甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學課件

1、 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學1 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學 甲狀腺功能紊亂為內分泌疾病中最常見者，并且至今仍易被漏診。據美國對11個城市4.6萬人的普查中發(fā)現，有約11的人存在未被診斷出的各種甲狀腺功能紊亂。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學2 甲狀腺功能紊亂為內分泌疾病中最常見者，并且至今仍易被甲狀腺的外觀A.甲狀腺概述甲狀腺位于頸部甲狀軟骨前下方，是人體最大的內分泌腺體。主要分泌T3、T4等甲狀腺激素。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學3甲狀腺的外觀A.甲狀腺概述甲狀腺位于頸部甲狀軟骨前下方，是人 甲狀腺激素甲狀腺激素主要指甲狀腺腺泡細胞

2、分泌的甲狀腺素(Thyroxine，T4)及三碘甲狀腺原氨酸(Triiodothyroxine，T3)，兩者的化學名稱分別是3，5，3，5-四碘甲腺原氨酸和3，5，3-三碘甲狀腺原氨酸?；瘜W本質:酪氨酸衍生物生理作用:甲狀腺激素對細胞中許多生理和生化活動都有影響,包括生長的調節(jié)和對各種食物代謝的調節(jié),他們主要調節(jié)代謝率,尤其在肝、心、腎中活性特別高.他們通過對代謝的興奮作用來加強呼吸,是恒溫脊椎動物強制性加溫的主要調節(jié)者.甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學4 甲狀腺激素甲狀腺激素主要指甲狀腺a.甲狀腺腺泡聚碘 主動運輸,Na-K-ATP酶 b.碘的活化 甲狀腺過氧化物酶（TPO）c.酪氨酸碘化與甲狀

3、腺激素的合成 甲狀腺球蛋白（TG）d.甲狀腺激素的貯存、釋放與運輸 貯存:以膠質形式貯存于濾泡腔;貯存量大,可供機體利用50120天之久。 釋放:吞噬細胞逆相的攝粒作用釋放入血 運輸:在血液中兩種存在形式 1)與血漿蛋白結合 2)呈游離狀態(tài).甲狀腺激素的代謝甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學5甲狀腺激素的代謝甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學5a.下丘腦-腺垂體對甲狀腺的調節(jié)b.甲狀腺激素的反饋調節(jié)c.甲狀腺的自身調節(jié) d.甲狀腺功能紊亂 B.甲狀腺功能的調節(jié)甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學6a.下丘腦-腺垂體對甲狀腺的調節(jié)B.甲狀腺功能的調節(jié)甲狀腺功a.下丘腦-腺垂體對甲狀腺的調節(jié)b.甲狀腺激素的反饋調節(jié)c

4、.甲狀腺激素的自身調節(jié)甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學7a.下丘腦-腺垂體對甲狀腺的調節(jié)b.甲狀腺激素的反饋調節(jié)可能原因:1)特定生理階段的甲狀腺生理適應反應,如兒童、老年、孕期。2)非甲狀腺疾病引起的適應性功能改變，如下丘腦垂體軸功能紊亂，潛在的系統(tǒng)性疾病。3)原發(fā)性甲狀腺紊亂如甲狀腺功能正常的甲狀腺腫、Graves病、自律性甲狀腺結節(jié)、甲狀腺功能減退、自身免疫性甲狀腺炎。d.甲狀腺功能紊亂甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學8可能原因:d.甲狀腺功能紊亂甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學8一、甲狀腺激素的生理、生物化學及分泌調節(jié)甲狀腺激素的化學及生物合成甲狀腺激素的運輸、代謝及分泌調節(jié)甲狀腺激素的生理生物化

5、學功能甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學9一、甲狀腺激素的生理、生物化學及分泌調節(jié)甲狀腺激素的化學及(一)甲狀腺激素的化學及生物合成 甲狀腺激素為甲狀腺素(thyroxine，T4)和三碘甲腺原氨酸(3，5，3-triiodothyronine，T3)的統(tǒng)稱，二者均為酪氨酸含碘衍生物。其生物合成包括碘的攝取和活化：甲狀腺濾泡上皮細胞通過胞膜上的“碘泵”，主動攝取、濃集血漿中的I。進入細胞中的I離子在過氧化酶催化下，氧化為形式尚不清的活性碘。酪氨酸的碘化及縮合：活性碘使核糖體上的甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基碘化，生成一碘酪氨酸(MIT)或二碘酪氨酸(DIT)。過氧化酶催化下，1分子MIT與1分子DIT縮合成

6、1分子T3，而2分子DIT縮合成1分子T4。含T3、T4的甲狀腺球蛋白隨分泌泡進入濾泡腔貯存。甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學10(一)甲狀腺激素的化學及生物合成 甲狀腺激素(二)甲狀腺激素的運輸、代謝及分泌調節(jié) 血漿中99以上的T3、T4都和血漿蛋白可逆結合，主要與甲狀腺素結合球蛋白(thyroxinebindingelobulin，TBG)結合，亦有部分和清蛋白、前清蛋白結合。僅有占血漿中總量0.1-0.3的T3和0.020.05的T4為游離的，只有游離T3、T4才能進入靶細胞發(fā)揮作用。游離T3比例高，是T3較T4作用迅速強大的原因之一。甲狀腺激素的代謝主要為脫碘反應。在肝、腎及其他組織中存在

7、的脫碘酶催化下，T4分別在5或5位脫碘，生成T3和幾無活性的3，3，5-三碘甲腺原氨酸，即反T3(reversetriiodothyro-nine，rT3）。血液中的T3近80來自T4外周脫碘。T3及rT3還可進一步脫碘為二碘甲腺原氨酸。此外，T3和T4還可通過脫氨基、羧基，以及和葡萄糖醛酸、硫酸根結合等方式代謝，從腎及膽道排泄。甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學11(二)甲狀腺激素的運輸、代謝及分泌調節(jié) 血漿 甲狀腺激素的合成和分泌受下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸調節(jié)。血液中游離T3、T4水平的變化，負反饋調節(jié)下丘腦促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH

8、)及垂體促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)釋放。TRH為下丘腦產生的一種三肽激素，其作用為促進腺垂體合成和釋放TSH，亦有弱的促垂體合成釋放生長激素和催乳素作用。TSH為和兩亞基組成的糖蛋白，其亞基可特異性地和甲狀腺細胞膜上的TSH受體結合，通過C蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶cAMP蛋白激酶信號傳導途徑，促進甲狀腺血管生成和濾泡細胞增殖、甲狀腺激素的合成釋放。上述調節(jié)過程中，游離T3、T4水平對腺垂體釋放TSH的負反饋調節(jié)最重要。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學12 甲狀腺激素的合成和分泌受下丘腦-腺垂體-甲狀此外，皮質醇亦可抑制TRH釋放，并和生長激素均能降

9、低腺垂體對TRH的反應性，抑制TSH分泌；而雌激素則提高腺垂體對TRH的反應性，促進TSH釋放。應激狀態(tài)時TSH及甲狀腺激素分泌增加。hCG有TSH樣活性。而多種滋養(yǎng)層源組織腫瘤如絨毛膜上皮癌、睪丸胚胎瘤等可產生大量異源性TSH和hCG。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學13此外，皮質醇亦可抑制TRH釋放，并和生長激素均能降低腺垂體對(三)甲狀腺激素的生理生物化學功能 多數組織細胞核的某些轉錄啟動區(qū)上存在特異性甲狀腺激素受體。該受體有激素結合區(qū)和DNA結合區(qū)，其對T3的親和力是T4的10倍，這是T3較T4活性強的原因。甲狀腺激素和受體結合后，可上調包括Na，K-ATP酶在內的一些酶和蛋白質的表達，

10、產生下列作用。甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學14(三)甲狀腺激素的生理生物化學功能 多數組織1營養(yǎng)物質代謝 總的來說為促進能量代謝，增加氧耗和產熱，提高基礎代謝率。該作用與誘導Na，K-ATP酶表達，促進ATP分解有關。甲狀腺激素對糖、脂、蛋白質代謝的具體影響較復雜。對糖代謝既促進糖的吸收和肝糖原分解，又促進組織細胞糖的有氧代謝。甲狀腺激素對膽固醇代謝有重要的調節(jié)作用，可促進肝內合成膽固醇，而促進膽固醇代謝為膽汁酸的作用更強。生理濃度的甲狀腺激素通過上述誘導酶等蛋白生成而呈正氮平衡；但過高的甲狀腺激素反促進蛋白質尤其是肌蛋白分解，出現負氮平衡。2骨骼、神經系統(tǒng)發(fā)育及正常功能維持 甲狀腺激素通過增

11、強未成年者長骨骨骺的增殖造骨及蛋白質同化作用，在生長發(fā)育上和生長激素呈協(xié)同作用。甲狀腺激素可促進中樞神經元樹突、軸突發(fā)育，神經膠質增殖和髓鞘的形成。甲狀腺激素對神經系統(tǒng)和長骨生長發(fā)育的影響，在胎兒期和新生兒期尤為重要。對成人尚有維持神經系統(tǒng)正常興奮性的作用。3其他作用 可產生類似腎上腺素受體激動樣效應，加快心率、提高心肌收縮力、增加心肌氧耗和擴張外周血管等。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學151營養(yǎng)物質代謝 總的來說為促進能量代謝，增加氧耗和產熱，二、甲狀腺功能紊亂甲狀腺功能亢進癥甲狀腺功能減退癥甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學16二、甲狀腺功能紊亂甲狀腺功能亢進癥甲狀腺功能紊亂的臨床生物化(一)甲

12、狀腺功能亢進癥甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism)簡稱甲亢。指各種原因所致甲狀腺激素功能異常升高。以毒性彌漫性甲狀腺腫伴甲亢即Graves病最常見，約占75，現已肯定為一種自身免疫性疾??；其次為腺瘤樣甲狀腺腫伴甲亢(近15)、亞急性或慢性淋巴細胞性甲狀腺炎早期(近10)，垂體腫瘤、甲狀腺癌性甲亢、異源性TSH綜合征均少見。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學17(一)甲狀腺功能亢進癥甲狀腺功能亢進癥(hyperthyr 甲亢的臨床癥狀多為前述甲狀腺激素功能異常增強所致，包括高代謝癥候群：由于三大營養(yǎng)物質及能量代謝亢進，出現多食但消瘦，怕熱多汗，基礎代謝率升高，血漿膽固醇降低。嚴重者可因

13、肌蛋白大量分解，發(fā)生肌萎縮、血尿及尿素、肌酐升高等。神經系統(tǒng)興奮性升高，煩躁易激動，肌顫。心血管系統(tǒng)癥狀：心率加快，心輸出量增多，收縮壓升高和脈壓差加大，嚴重時出現心律失常。突眼癥、甲狀腺腫大。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學18 甲亢的臨床癥狀多為前述甲狀腺激素功能異常增強所致，包(二)甲狀腺功能減退癥 甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism)簡稱甲減。為各種原因所致甲狀腺激素功能異常低下。其中以慢性或亞急性甲狀腺炎中后期甲狀腺切除、抗甲亢藥或放射性碘治療過量、缺碘或高碘等原因，直接影響甲狀腺合成和分泌T4、T3所致的原發(fā)性甲減最常見。其次為腫瘤、手術、放療等損傷下丘腦或垂體，TRH和

14、(或)TSH釋放不足所致的繼發(fā)性甲減。抗甲狀腺激素抗體及遺傳性甲狀腺激素受體缺陷所致的甲減罕見。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學19(二)甲狀腺功能減退癥 甲狀腺功能減退癥(h 由于甲狀腺激素對骨骼和神經系統(tǒng)生長發(fā)育的影響，故甲減因起病年齡不同而有特殊的臨床癥狀，并因此分作始于胎兒及新生兒的呆小病,始于發(fā)育完成前的幼年型甲減，始于成年期的成年型甲減三類。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學20 由于甲狀腺激素對骨骼和神經系統(tǒng)生長發(fā)育的影響，故甲減成年型甲減主要表現為甲狀腺激素對三大營養(yǎng)物質和能量代謝調節(jié)、維持神經系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)動能等作用減弱的各種癥狀。包括精神遲鈍、畏寒少汗、低基礎代謝率、乏力、心臟

15、功能低下以及性腺和腎上腺皮質內分泌功能減退等。特殊表現為粘液性水腫。一般實驗室檢查改變包括：約50病人出現輕中度貧血和血清谷丙轉氨酶升高；腦脊液蛋白常升高；近80甲減者血清肌酸激酶(CK)主要是CK-MB同工酶顯著升高，平均達正常上限的5倍，原因不明；因甲狀腺激素促膽固醇分解作用減弱，血漿膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白多升高。甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學21成年型甲減主要表現為甲狀腺激素對三大營養(yǎng)物質和能量代謝調節(jié)、呆小病除可見上述成人型表現外，由于T3、T4對神經系統(tǒng)和骨骼生長發(fā)育的影響，智力和體格均出現發(fā)育障礙的特征性癥狀，故稱呆小病或克汀病(cretinism)。幼年型甲減則視發(fā)病年齡而

16、表現上述兩型不同程度的混合癥狀。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學22呆小病除可見上述成人型表現外，由于T3、T4對神經系統(tǒng)和骨骼三、甲狀腺功能紊亂的生物化學診斷血清促甲狀腺激素測定血清甲狀腺激素測定血清甲狀腺結合球蛋白測定甲狀腺功能動態(tài)試驗自身抗體檢測甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學23三、甲狀腺功能紊亂的生物化學診斷血清促甲狀腺激素測定甲狀腺功 (一)血清促甲狀腺激素測定 促甲狀腺激素(TSH)為腺垂體合成和分泌的糖蛋白，分子量約30 kD，由和兩亞基組成，亞基為其功能亞基。作為下丘腦-垂體-甲狀腺調節(jié)系統(tǒng)的主要調節(jié)激素，血中甲狀腺激素水平的變化，可負反饋地導致血清TSH水平出現指數方次級的顯著改

17、變。因此，在反映甲狀腺功能紊亂上，血清TSH是比甲狀腺激素更敏感的指標。TSH不和血漿蛋白結合，其他干擾因素也比甲狀腺激素測定少，更可靠。并且全套甲狀腺激素測定包括TT4、TT3、FT4和FT，而TSH測定僅為單項。由于上述原因，現在國內外均推薦以血清TSH測定作為甲狀腺功能紊亂的首選篩查項目。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學24 (一)血清促甲狀腺激素測定 甲狀腺功能紊亂的臨床生物TSH升高最常見于原發(fā)性甲減，若能同時檢測到甲狀腺激素水平低下，則可確診；其他少見的原因包括垂體腫瘤性甲亢及異源性TSH綜合征(同時伴有甲狀腺激素水平升高)；TSH及甲狀腺激素水平均升高而患者卻表現為甲減的臨床癥狀，

18、應考慮存在抗甲狀腺激素自身抗體或甲狀腺激素受體缺陷。TSH水平降低最常見于各種原因所致的甲狀腺性甲亢，此時應伴有甲狀腺激素水平升高。少見的原因為繼發(fā)性甲減(同時出現甲狀腺激素水平低下)。甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學25TSH升高最常見于原發(fā)性甲減，若能同時檢測到甲狀腺激素水平低一些非甲狀腺功能紊亂情況可影響TSH分泌。由于TSH和促腎上腺皮質激素(adrenocorti-cotropichormone；ACTH)的反饋調節(jié)上存在一定程度交叉，故原發(fā)性腎上腺皮質功能亢進及使用大劑量糖皮質激素藥時，TSH釋放減少；而原發(fā)性腎上腺皮功能低下時TSH水平可升高。此外，抑郁癥及一些嚴重疾患可致TSH分泌

19、減少。使用胺碘酮、鋰鹽、大劑量碘鹽，可使TSH水平升高。甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學26一些非甲狀腺功能紊亂情況可影響TSH分泌。由于TSH和促腎上 (二)血清甲狀腺激素測定 作為甲狀腺內分泌功能直接執(zhí)行者的甲狀腺激素血清濃度測定，一直是甲狀腺功怠旨紊亂的主要檢測項目。由于前述甲狀腺激素高血漿蛋白結合特點，血清甲狀腺激素測定包括總T3（totalT3，TT3)、總T4(totalT4，TT4)、游離T3(freeT3，FT3）和游離T4(freeT4，FT4)。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學27 (二)血清甲狀腺激素測定 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化 (三)血清甲狀腺素結合球蛋白測定 血清甲狀腺

20、素結合球蛋白(TBG)為肝細胞合成的一種a-球蛋白，由395個氨基酸殘基和4茶天冬酰胺聯(lián)接的寡糖鏈構成，分子量約54kD。其基因定位于X染色體長臂，含5個外顯子。TBG為血液中甲狀腺激素的主要結合蛋白，約70的T4和T3與其結合。TBG濃度改變對TT4、TT3的影響十分顯著，所以用免疫法測定其濃度，對TT4、TT3檢測結果，尤其是與臨床表現不相符合時的解釋有重要意義。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學28 (三)血清甲狀腺素結合球蛋白測定甲狀腺功能紊亂的臨床生物化 血清TBG升高見于孕婦、遺傳性高TBG癥、病毒性肝炎、急性間歇性卟啉病、使用雌激素或含雌激素的避孕藥、奮乃靜等藥物者。而使用雄激素等同

21、化激素、糖皮質激素、苯妥因鈉等藥物，以及庫欣綜合征、腎病綜合征、嚴重營養(yǎng)不良、肝功能衰竭及應激等均可致TBG降低。因TBG基因某些位點缺失、錯位導致的遺傳性TBG缺乏癥者，血清TBG極度減少，甚至可完全缺乏。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學29 血清TBG升高見于孕婦、遺傳性高TBG癥、病毒性肝炎、急性(四)甲狀腺功能動態(tài)試驗 1TRH興奮試驗 TRH可迅速刺激腺垂體合成和釋放貯存的TSH，因此分別測定靜脈注射200400pg(兒童按47ugkg體重)TRH前及注射后05h(必要時可加測1h及15h)的血清TSH水平，可了解垂體TSH合成及貯備能力。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學30(四)甲狀腺

22、功能動態(tài)試驗甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學30 2. 131I攝取試驗及T3抑制試驗 利用甲狀腺主動攝取濃集碘的功能，給受試者一定劑量131I后，定時連續(xù)觀察甲狀腺區(qū)的放射性強度。以甲狀腺攝取碘的速度(峰時間)和量(攝取率)，間接反映其合成分泌甲狀腺激素的功能。但該法粗糙，影響因素多，特異性低，已少用。 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學31 2. 131I攝取試驗及T3抑制試驗 利用甲狀腺主動 (五)自身抗體檢測 1TSH受體抗體 為一組抗甲狀腺細胞膜上TSH受體的自身抗體，包括可產生TSH樣作用的長效甲狀腺刺激素、甲狀腺刺激免疫球蛋白(TSI)，亦包括拮抗TSH作用或破壞TSH受體的TRAb。其中

23、TSI既可保護LATS免遭血清中相應抗體中和，亦可與TSH受體結合發(fā)揮持久TSH樣作用，在95的Graves病人中可檢出，有助于Graves病診斷及預后評估。 2抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化酶抗體、抗甲狀腺微粒體抗體（TmAb)是甲狀腺細胞漿中微粒體的自身抗體。甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學32 (五)自身抗體檢測甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學32 甲狀腺疾病生化指標的檢測方法 測定T3,T4及TSH可采用各種免疫學方法，包括放射免疫分析、酶聯(lián)免疫吸附分析、化學發(fā)光免疫分析及熒光免疫分析等，其中以放射免疫分析和化學發(fā)光免疫分析較多用。不同的免疫化學方法測定的結果可能不完全相同。甲狀腺功能紊亂

24、的臨床生物化學33 甲狀腺疾病生化指標的檢測方法 游離甲狀腺激素分析的現狀及評價一、游離甲狀腺激素分析的現狀 理想游離甲狀腺激素分析方法的實驗設計、選擇試劑材料以及操作過程，都不應該會對游離的和結合的甲狀腺激素間的動態(tài)平衡產生干擾。但是當前的游離甲狀腺激素分析卻存在著各種各樣的影響因素，包括：檢測對象的生理、病理狀況、樣本中各種成分和藥物的干擾以及方法本身不足帶來的影響。這些因素降低了游離甲狀腺激素分析的有效性，在臨床上必須與其他指標聯(lián)合使用。甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學34 游離甲狀腺激素分析的現狀及評價一、游離甲狀腺激素分析的現狀 人體血液中的甲狀腺激素T3、T4絕大部分與血漿蛋白結合，僅

25、僅有大約0.3的T3、T4呈游離狀態(tài)存在于血液中。人們已經確認，只有游離激素才能在體內發(fā)揮甲狀腺激素特有的生理功能。所以測定FT3、FT4能更準確、靈敏的反映甲狀腺的功能狀態(tài)，并可避免TT3、TT4測定中因血里TBG等結合蛋白的濃度或結合活性變化而造成的干擾。甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學35 人體血液中的甲狀腺激素T3、T4絕大部分與血漿蛋 一個理想的FT4和FT3分析應當符合以下條件：直接測定游離激素； 不會因為激素結合蛋白濃度在人群中絕對或相對的變化而產生偏差；不會因為激素結合蛋白與激素的親和力變化而產生偏差； 不會因為血清或血漿含有影響激素與結合蛋白結合的藥物存在而產生偏差。甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學36甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學36二、 游離甲狀腺激素分析方法的偏差 目前FT4和FT3各種分析方法在應用中都存在偏差，偏差主要來源于游離和結合的甲狀腺激素之間的動態(tài)平衡被不同程度擾。1、 T3和T4在血漿中主要以與蛋白結合形式存在，占極少比例的游離激素與結合激素之間保持著動態(tài)平衡，只有將血清中已結合的甲狀腺激素的解離降到最小，FT4和FT3才真正準確。對于FT4和FT3分析，如果其取樣