激素的規(guī)范使用課件

1、糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用南方醫(yī)科大學附屬中山市博愛醫(yī)院 劉玉玲2022/10/71糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用南方醫(yī)科大學附屬中山市博愛醫(yī)院 劉玉腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)分泌的所有激素總稱按其生理活性分為： 鹽皮質(zhì)激素 潴鈉排鉀 醋酸去氧皮質(zhì)酮 糖皮質(zhì)激素 糖代謝 皮質(zhì)醇 氮皮質(zhì)激素 雄激素 2022/10/72腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)分泌的所有激素總稱2022/10/3糖皮質(zhì)激素的定義49年發(fā)現(xiàn)，50年應(yīng)用于臨床；最早用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎（里程碑）糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱，其特征是具有21個碳原子的典型的固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。正常人體每天皮質(zhì)醇的分泌量約20mg，由下

2、丘腦-垂體軸（HPA）通過促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制，具有生物24小時節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點左右達高峰2022/10/73糖皮質(zhì)激素的定義49年發(fā)現(xiàn)，50年應(yīng)用于臨床；最早用于治療類糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用 總論糖皮質(zhì)激素的作用機制糖皮質(zhì)激素的生理作用糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的種類及臨床選擇糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項小結(jié)2022/10/74糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用 總論糖皮質(zhì)激素的作用機制202糖皮質(zhì)激素的作用機制四個方面，不同劑量和用法時，作用機制和途徑不完全相同。小劑量時，通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達，起效慢；大劑量時，通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)

3、合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。2022/10/75糖皮質(zhì)激素的作用機制四個方面，不同劑量和用法時，作用機制和途糖皮質(zhì)激素的作用機制1、經(jīng)典途徑（基因調(diào)控途徑）直接途徑：GC-cGR復合物可直接調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。該過程是高動力的，起效慢，需6-12小時間接途徑：通過其他核轉(zhuǎn)錄因子等相互作用而發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用。低劑量不能激活此途徑2022/10/76糖皮質(zhì)激素的作用機制1、經(jīng)典途徑（基因調(diào)控途徑）2022/1糖皮質(zhì)激素的作用機制2、GC-GR復合物介導的非基因作用，大劑量時發(fā)揮作用，起效快，數(shù)秒致數(shù)分，是糖皮質(zhì)激素沖擊治療的可能機制3、細胞膜受體

4、介導的生化效應(yīng)，大劑量激素沖擊的部分機制4、大劑量與低親和力受體結(jié)合，病理情況下發(fā)揮作用2022/10/77糖皮質(zhì)激素的作用機制2、GC-GR復合物介導的非基因作用，大糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用 總論糖皮質(zhì)激素的作用機制糖皮質(zhì)激素的生理作用糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的種類及臨床選擇糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項小結(jié)2022/10/78糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用 總論糖皮質(zhì)激素的作用機制202糖皮質(zhì)激素的作用廣泛、復雜，隨劑量不同而異生理情況下，主要影響物質(zhì)代謝過程超生理劑量，尚有抗炎、免疫抑制等藥理機制糖皮質(zhì)激素的功能是利用合成和分解代謝的作用始終保持有足夠的葡萄糖維持腦的生理活動2022/10/79糖皮質(zhì)

5、激素的作用廣泛、復雜，隨劑量不同而異2022/10/3糖皮質(zhì)激素的作用對糖代謝的影響：抑制組織對葡萄糖的攝取和利用、促進糖原異生。使血糖升高、糖耐量下降。蛋白質(zhì)代謝：使組織蛋白分解增加，抑制蛋白合成，導致負氮平衡。皮膚變薄、傷口不易愈合、肌萎縮、骨質(zhì)疏松骨骼發(fā)育停滯。脂肪代謝：促分解，使游離脂肪酸升高，有直接作用和“允許作用”，大劑量抑制合成。脂肪再分布而導致“滿月臉、向心性肥胖”水和電解質(zhì)代謝：生理濃度促進鈉再吸收和鉀、鈣、磷排泌，有較弱的腎上腺鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用2022/10/710糖皮質(zhì)激素的作用對糖代謝的影響：抑制組織對葡萄糖的攝取和利用糖皮質(zhì)激素的作用糖皮質(zhì)激素分解代謝的一系列

6、典型效應(yīng)鈣和氮負平衡以及腸中鈣吸收減少；尿鈣丟失增加；繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進；各種基質(zhì)破壞；抑制成骨細胞活性致骨生成減少；生長激素產(chǎn)生減少。2022/10/711糖皮質(zhì)激素的作用糖皮質(zhì)激素分解代謝的一系列典型效應(yīng)2022/糖皮質(zhì)激素的作用抗炎和免疫機制作用：對炎癥各階段幾乎均有作用包括：抑制IL-2合成，阻斷T細胞活化；阻止毛細血管通透性而阻斷炎癥反應(yīng)、促進水腫消退及減輕活性物質(zhì)釋放；減少巨噬細胞和粒細胞與受損毛細血管內(nèi)皮的粘附干擾巨噬細胞吞噬抗原及其在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化2022/10/712糖皮質(zhì)激素的作用抗炎和免疫機制作用：對炎癥各階段幾乎均有作用對一些器官

7、組織的作用淋巴組織及血細胞：使血細胞、血紅蛋白及血小板上升，提高纖維蛋白原，降低嗜酸細胞、淋巴細胞、減輕病理性纖維組織增生中樞：減少腦中r-氨基丁酸，提高中樞興奮性迅速退熱作用，增強應(yīng)急功能作用，增加胃酸及胃蛋白酶的分泌2022/10/713對一些器官組織的作用2022/10/313糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用 總論糖皮質(zhì)激素的作用機制糖皮質(zhì)激素的生理作用糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的種類及臨床選擇糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項小結(jié)2022/10/714糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用 總論糖皮質(zhì)激素的作用機制202激素的藥理作用抗炎免疫抑制影響代謝抗休克其它：促進胃酸及蛋白酶分泌 提高中樞興奮性 增加血細胞濃度，縮

8、短凝血時間廣泛應(yīng)用于各種嚴重休克，特別是感染性休克的治療2022/10/715激素的藥理作用抗炎廣泛應(yīng)用于各種嚴重休克，特別是感染性休克的糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用 總論糖皮質(zhì)激素的作用機制糖皮質(zhì)激素的生理作用糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的種類及臨床選擇糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項小結(jié)2022/10/716糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用 總論糖皮質(zhì)激素的作用機制20糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇根據(jù)半衰期分成短效、中效和長效三種短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氫化可的松中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、甲潑尼松長效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松2022/10/717糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇

9、根據(jù)半衰期分成短效、中效和長效三種2糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇分子結(jié)構(gòu)微小改變會對其產(chǎn)生很大C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)，糖皮質(zhì)激素作用強，鹽皮質(zhì)作用下降，氫化可的松無此作用C6甲基化（如甲潑尼龍），使親脂性增加，組織滲透性提高，起效迅速，抗炎活性增加C9位氟化（地塞米松），抗炎活性強，但對HPA抑制增加C11位羥基化（潑尼松龍、甲潑尼松龍、氫化可的松）則為活性形式，無需肝臟轉(zhuǎn)化；潑尼松C11位尚未羥基化2022/10/718糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇分子結(jié)構(gòu)微小改變會對其產(chǎn)生很大202甲強龍的分子結(jié)構(gòu)特點及優(yōu)勢C1=C2雙鍵增加抗炎活性 鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟

10、化 HPA軸抑制弱 肌肉毒性少C11羥基化 使其無需肝臟 轉(zhuǎn)化，減輕肝臟負擔 HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F2022/10/719甲強龍的分子結(jié)構(gòu)特點及優(yōu)勢C1=C2雙鍵增加抗炎活性 糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇甲潑尼松藥理學特點C6位甲基化使其親脂性增強，能快速到達作用部位為一種活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化與血漿蛋白結(jié)合較少，血漿游離成分較多，后者才有藥理活性與受體的親和力最高，而通常情況下糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用主要通過受體介導的2022/10/720糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇甲潑尼松藥理學特點2022/10/3糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇甲潑尼松藥

11、理學特點血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系，其游離部分始終與劑量成正比，而潑尼松龍與蛋白的結(jié)合為非線性關(guān)系，隨藥物劑量降低與蛋白結(jié)合逐漸增多，游離活性藥物將少甲潑尼松的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間延長而增加，而潑尼松龍的血漿清除率隨用藥的時間延長而明顯增加，因此，長用潑尼松有效血濃度下降鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用小2022/10/721糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇甲潑尼松藥理學特點2022/10/3蛋白結(jié)合鹽皮質(zhì)激素性質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化速度糖皮質(zhì)激素性質(zhì)致糖尿病效應(yīng)需肝臟轉(zhuǎn)化作用部位效應(yīng)生物學強度排泄速度跨膜能力 糖皮質(zhì)激素都一樣嗎？HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH

12、32022/10/722蛋白結(jié)合鹽皮質(zhì)激素性質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化速度糖皮質(zhì)激素性質(zhì)致糖尿病效應(yīng)甲基強的松龍甲強龍與氫化可的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松提高抗炎活性減弱水鈉潴留2022/10/723甲基強的松龍甲強龍與氫化可的松CH3HO1120O36191甲強龍與氫化可的松甲強龍的抗炎活性是氫化可的松的5倍甲強龍無需肝臟轉(zhuǎn)化直接起效甲強龍鹽皮質(zhì)激素樣作用弱(較少引起鈉及水潴留及鉀的丟失等）2022/10/724甲強龍與氫化可的松甲強龍的抗炎活性是氫化可的松的5倍2022強的松 O

13、1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲強龍與強的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3無需肝臟轉(zhuǎn)化直接發(fā)揮抗炎作用強的松必須在肝臟轉(zhuǎn)化為強的松龍后才有抗炎作用甲基強的松龍2022/10/725強的松 O1120O36191617OHC=OCH2OH2Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925 甲強龍為線性蛋白結(jié)合，其游離部分是與劑量成正比的。 強的松為非線性蛋白結(jié)合，其游離部分與蛋白結(jié)合力有關(guān)并受其影響， 尤其在劑量低于10mg. 甲強龍藥代動力學更能被預測，與血漿蛋白濃度不同

14、帶來的個體差異無關(guān)甲強龍與強的松2022/10/726Shashank R,et al J Clin PharmaShashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925 甲強龍與強的松 甲強龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加 對強的松而言，血漿清除率隨著時間的延長而明顯增加 甲強龍長期療效始終保持穩(wěn)定2022/10/727Shashank R,et al J Clin Pharma糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇不同種類激素作用特點比較 抗炎 等效 GS NS 半衰期 對HPA 強度 劑量 作用 作用 min 軸抑制氫化可的松 1 20 1 1 90 1

15、潑尼松 4 5 4 0.8 60 4潑尼松龍 4 5 4 0.8 200 4甲潑尼龍 5 4 5 0.5 180 5 氟羥潑尼松龍 5 4 5倍他米松 25 0.75 20-30 0 100-300 50地塞米松 25 0.75 20-30 0 100-300 502022/10/728糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇不同種類激素作用特點比較2022/1糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇臨床適用癥內(nèi)分泌性疾病：急慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退等嚴重感染性疾病并發(fā)的毒血癥、中樞炎癥免疫性疾病包括自身免疫性和免疫相關(guān)性疾病，涉及到腎臟、呼吸、血液系等，如JRA、腎病、SLE、ITP、溶血、哮喘、COPD肺部疾患及中樞脫髓鞘

16、病變等等器官移植2022/10/729糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇臨床適用癥2022/10/329糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇臨床適用癥過敏性疾病血液性疾病：白血病及其他腫瘤各種原因引起的休克：感染、中毒、過敏等其它：眼病、皮膚疾病、嬰肝利膽、促早產(chǎn)兒肺發(fā)育、哮喘氣道高反應(yīng)等2022/10/730糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇臨床適用癥2022/10/330糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇使用方法口服：脂溶性高、首過效應(yīng)低、生物利用好肌注靜脈注射或點滴：懸浮液禁用局部用藥：霧化吸入、外用、滴眼、關(guān)節(jié)腔及鞘內(nèi)注射等2022/10/731糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇使用方法2022/10/331糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇大劑

17、量沖擊、一般劑量長期療法、小劑量替代 大劑量沖擊：15-30mg/kg.d(甲強龍) 一般劑量：1-2mg/kg.d 小劑量：1mg/kg.d療程：短療程、中療程、長療程2022/10/732糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇大劑量沖擊、一般劑量長期療法、小劑量糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇副作用：取決于用藥劑量和用藥時間腎上腺：萎縮，庫欣綜合征心血管：高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、血栓形成中樞神經(jīng)：行為、認知、記憶和精神改變胃腸道：出血、胰腺炎、消化性潰瘍免疫：低下、易患感染尤其重癥感染皮膚：萎縮、傷口愈合延遲、紅斑、多毛、口周皮炎、皮質(zhì)激素誘發(fā)的座瘡、紫紋和毛細血管擴張2022/10/733糖皮質(zhì)激素種

18、類及臨床選擇副作用：取決于用藥劑量和用藥時間20糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇副作用：骨骼肌肉：骨壞死、肌萎縮、骨質(zhì)疏松癥、長骨生長延緩眼：白內(nèi)障、青光眼腎：水鈉儲留、低鉀血癥內(nèi)分泌：軸的抑制導致腎上腺萎縮、腎上腺皮質(zhì)功能低下、類固醇糖尿病生殖：青春期延遲、胎兒發(fā)育遲緩，性腺機能減退改變停藥反應(yīng)2022/10/734糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇副作用：2022/10/334GCs副作用的受累器官 腎上腺萎縮 代謝糖尿病， Cushings綜合征，脂代謝異常 心血管系統(tǒng)高血壓 、血栓形成、血管炎 消化系統(tǒng)消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎 中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為、認知、情緒改變 免疫系統(tǒng)廣泛抑制，潛在病毒激活 骨骼

19、肌肉系統(tǒng)骨質(zhì)疏松和骨壞死，肌肉萎縮， 生長停滯 腎臟排鉀、保鈉 皮膚痤瘡、青斑，毛細血管擴張，多毛，傷口 愈合延遲 眼青光眼，白內(nèi)障2022/10/735GCs副作用的受累器官 腎上腺萎縮2022/10/335GCs副作用嚴重程度的分類輕度器官受損危及生命皮膚骨質(zhì)疏松、壞死免疫抑制導致感染Cushings綜合征高血壓消化道出血精神癥狀糖尿病青光眼2022/10/736GCs副作用嚴重程度的分類輕度器官受損危及生命皮膚骨質(zhì)疏松、抑制成骨細胞的骨鈣蛋白轉(zhuǎn)錄誘導成骨細胞凋亡增加破骨細胞活性骨質(zhì)疏松、壞死GCs主要副作用的發(fā)生機理(1)骨骼改變2022/10/737抑制成骨細胞的骨鈣蛋白轉(zhuǎn)錄誘導成骨細

20、胞凋亡增加破骨細胞活性骨GCs主要副作用的發(fā)生機理(2)心血管系統(tǒng)鈉潴留，血容量增加血管壁對血管緊張素和兒茶酚胺反應(yīng)增加高血壓2022/10/738GCs主要副作用的發(fā)生機理(2)心血管系統(tǒng)鈉潴留，血容量增GCs主要副作用的發(fā)生機理(3) 糖尿病促進肝糖異生蛋白質(zhì)與脂肪分解血糖、血脂升高2022/10/739GCs主要副作用的發(fā)生機理(3) 糖尿病促進肝糖異生蛋白質(zhì)GCs主要副作用的發(fā)生機理(4) 免疫抑制淋巴細胞具有GCs高親和力受體GR, GC與GR結(jié)合后激活核酸內(nèi)切酶， DNA斷裂，淋巴細胞溶解廣泛抑制細胞因子和抗體合成嗜酸細胞凋亡2022/10/740GCs主要副作用的發(fā)生機理(4)

21、免疫抑制淋巴細胞具有GCGCs主要副作用的發(fā)生機理(5)消化道出血 GCs 抑制細胞因子和膠原合成，原有潰瘍不愈、加重; GCs 促進胃酸和蛋白酶分泌形成新的潰瘍，可造成大出血2022/10/741GCs主要副作用的發(fā)生機理(5)消化道出血 GCs 抑制細糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用 總論糖皮質(zhì)激素的作用機制糖皮質(zhì)激素的生理作用糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的種類及臨床選擇糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項小結(jié)2022/10/742糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用 總論糖皮質(zhì)激素的作用機制20糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項有以下情況一般不使用激素：活動性消化性潰瘍、肝硬化、門脈高壓引起的消化道大出血，過敏性疾病除外（紫癜、食物過

22、敏）新近接受胃腸吻合術(shù)2022/10/743糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項有以下情況一般不使用激素：2022/糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項有以下情況應(yīng)嚴格用藥指征：嚴重感染（包括細菌、病毒、真菌及活動性結(jié)核）嚴重骨質(zhì)疏松嚴重糖尿病嚴重高血壓精神病、青光眼、病毒性肝炎等2022/10/744糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項有以下情況應(yīng)嚴格用藥指征：2022/糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項長期使用前：清除活動性感染排除結(jié)核、乙肝及HP感染（胸片、乙肝二對半及HP檢測）測骨密度、血壓、血糖及電解質(zhì)骨髓細胞學檢查簽署知情同意書2022/10/745糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項長期使用前：2022/10/345糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項使用時：服藥方法：長期者建議清晨一次頓服，逐步減量時改隔日清晨頓服。減少對HPA軸影響沖擊注意事項：以5%GS、NS等稀釋；靜脈60分鐘以上；監(jiān)測血壓、心率，使用胃粘膜保護劑停藥與減量： 短程治療：最長10天以內(nèi)的治療，可以突然停藥