新生兒高膽紅素血癥診療和治療的專家共識培訓課件

1、主要內(nèi)容新生兒高膽紅素血癥的相關概念一高膽紅素血癥的監(jiān)測方法二高膽紅素血癥的干預三新生兒重度高膽紅素血癥的預防四主要內(nèi)容新生兒高膽紅素血癥的相關概念一高膽紅素血癥的監(jiān)測方黃疸是由于血清中膽紅素升高致使皮膚、黏膜和鞏膜發(fā)黃的表現(xiàn)。成人血清總膽紅素含量 2mg/dl時，臨床上出現(xiàn)黃疸。黃疸是由于血清中膽紅素升高致使皮膚、黏膜和鞏膜發(fā)黃的表現(xiàn)。成新生兒血中膽紅素57mg/dl可出現(xiàn)肉眼可見的黃疸；50%60%的足月兒和80%的早產(chǎn)兒出現(xiàn)生理性黃疸；部分高未結合膽紅素血癥可引起膽紅素腦病。新生兒正常膽紅素代謝特點膽紅素的來源；膽紅素在血循環(huán)中的運輸；肝細胞對膽紅素的攝取、結合和排泄；膽紅素的腸肝循環(huán)。

2、膽紅素正常代謝示意圖白蛋白白蛋白正常膽紅素代謝特點膽紅素的來源；白蛋白白蛋白膽紅素的來源（成人vs 新生兒）成人每日生成膽紅素3.8mg/kg 新生兒每日生成膽紅素8.8mg/kg原因胎兒血氧分壓紅細胞數(shù)量;出生后血氧分壓過多紅細胞破壞紅細胞壽命血紅蛋白分解速度旁路膽紅素生成膽綠素還原酶膽紅素 衰老紅細胞 血紅蛋白（80%） 骨髓中紅細胞前體肝臟和其他組織中的含 血紅素蛋白血紅素血紅素加氧酶膽綠素網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞 肝、脾、骨髓膽紅素的來源（成人vs 新生兒）成人每日生成膽紅素3.8mg聯(lián)結的膽紅素（UCB-白蛋白）不溶于水，不能透過細胞膜及血腦屏障，不能從腎小球濾過 新生兒聯(lián)結的膽紅素量少 原因早

3、產(chǎn)兒胎齡越小白蛋白含量越低聯(lián)結膽紅素的量越少 剛出生新生兒常有酸中毒，可減少膽紅素與白蛋白聯(lián)結 膽紅素的運輸（成人vs 新生兒）膽紅素-白蛋白復合物（UCB-白蛋白）或稱聯(lián)結膽紅素血循環(huán)中+白蛋白游離膽紅素或稱 未結合膽紅素（UCB）肝血竇聯(lián)結的膽紅素（UCB-白蛋白）不溶于水，不能透過細胞膜及血腦新生兒肝細胞處理膽紅素能力差原因出生時肝細胞內(nèi)Y蛋白含量極微UDPGT含量,活性出生時肝細胞將CB排泄到腸道的能力暫時 ，早產(chǎn)兒更明顯 膽紅素的攝取、結合和排泄（成人vs 新生兒）CB水溶性、不能透過半透膜，可通過腎小球濾過膽紅素-白蛋白復合物（UCB）Disse間隙-白蛋白肝血竇 肝細胞攝取膽紅素

4、-載體蛋白Y/Z肝細胞+ Y、Z蛋白光面內(nèi)質網(wǎng)UDPGT膽汁腸道膽紅素葡萄糖醛酸酯結合膽紅素（CB）新生兒肝細胞處理膽紅素能力差膽紅素的攝取、結合和排泄（成人v腸道內(nèi)CB被還原成尿膽原80%90%糞便排出10%20%結腸吸收腸肝循環(huán) 腎臟排泄新生兒腸肝循環(huán)特點出生時腸腔內(nèi)具有-葡萄糖醛酸苷酶，將CB轉變成UCB腸道內(nèi)缺乏細菌 UCB產(chǎn)生和吸收如胎糞排泄延遲，膽紅素吸收膽紅素的腸肝循環(huán)（成人vs 新生兒）門靜脈腸肝循環(huán)CB肝細菌還原膽汁腎尿膽原糞便排出腸道腸道內(nèi)CB被還原成尿膽原新生兒腸肝循環(huán)特點膽紅素的腸肝循環(huán)（膽紅素生成過多; 聯(lián)結的膽紅素量少;肝細胞處理膽紅素能力差; 新生兒腸肝循環(huán)特點導

5、致未結合膽紅素的產(chǎn)生和吸收增加; 饑餓、缺氧、脫水、酸中毒、頭顱血腫或顱內(nèi)出血時，更易出現(xiàn)黃疸或使原有黃疸加重; 新生兒膽紅素代謝特點膽紅素生成過多; 新生兒膽紅素代謝特點新生兒黃疸分類特點生理性黃疸病理性黃疸黃疸足月兒 早產(chǎn)兒足月兒 早產(chǎn)兒出現(xiàn)時間23天 35天生后24小時內(nèi)（早）高峰時間45天 57天消退時間57天 79天黃疸退而復現(xiàn)持續(xù)時間2周 4周2周 4周（長）血清膽紅素mol/L221 257 221 257（高） mg/dl12.9 1512.9 15每日膽紅素升高85mol/L（5mg/dl）85mol/L（5mg/dl）血清結合膽紅素34mol/L（2mg/dl）一般情況良好

6、相應表現(xiàn)原因新生兒膽紅素代謝特點病因復雜（快）新生兒黃疸分類特點生理性黃疸病理性黃疸黃疸足月兒 早產(chǎn)兒足一、新生兒高膽紅素血癥的相關概念中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組在2001年曾經(jīng)起草制定“新生兒黃疸干預推薦方案”，2009年又在此基礎上進行修訂，提出了“新生兒黃疽診療原則的專家共識”。針對近年來新生兒在產(chǎn)科住院時間的普遍縮短及常規(guī)膽紅素隨訪監(jiān)測普及不夠，新生兒膽紅素腦病及核黃疸仍時有發(fā)生等情況，有必要對2009年“專家共識”進行補充和修訂。此次修訂，既參考美國兒科學會(AAP)2004年發(fā)表的“胎齡35周新生兒高膽紅素血癥處理指南”，又更適合我國實際情況。 一、新生兒高膽紅素血癥的相關概念

7、中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學1新生兒高膽紅素血癥新生兒出生后的膽紅素水平是一個動態(tài)變化的過程，因此在診斷高膽紅素血癥時需考慮其胎齡日齡和是否存在高危因素。對于胎齡35周的新生兒，目前多采用美國Bhutani等所制作的新生兒小時膽紅素列線圖或AAP推薦的光療參考曲線作為診斷或干預標準參考（圖1）。當膽紅素水平超過95百分位時定義為高膽紅素血癥，應予以干預。根據(jù)不同的膽紅素水平升高程度，胎齡35周的新生兒高膽紅素血癥還可以分為：重度高膽紅素血癥：TSB峰值超過342mol/L(20mg/dl)；極重度高膽紅素血癥：TSB峰值超過427mol/L( 25mg/dl)；危險性高膽紅素血癥：TSB峰值超

8、過510mol/L(30 mg/dl)。 1新生兒高膽紅素血癥新生兒出生后的膽紅素水平是一個動態(tài)變化新生兒小時膽紅素列線圖新生兒小時膽紅素列線圖2.急性膽紅素腦病急性膽紅素腦病是基于臨床的診斷，主要見于TSB 342mol/L(20 mg/dl)和（或）上升速度8.5mol/L (0.5 mg/dl)、35周的新生兒。膽紅素神經(jīng)毒性所致的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，早期表現(xiàn)為肌張力減低、嗜睡、尖聲哭、吸吮差，而后出現(xiàn)肌張力增高，角弓反張，激惹，發(fā)熱，驚厥，嚴重者可致死亡。低出生體重兒發(fā)生膽紅素腦病時通常缺乏典型癥狀，而表現(xiàn)為呼吸暫停、循環(huán)呼吸功能急劇惡化等，不易診斷。通常足月兒發(fā)生膽紅素腦病的TSB

9、峰值在427mol/L(25mg/dl)以上，但合并高危因素的新生兒在較低膽紅素水平也可能發(fā)生，低出生體重兒甚至在171 - 239mol/L( 10 - 14 mg/dl)即可發(fā)生。2.急性膽紅素腦病急性膽紅素腦病是基于臨床的診斷，主要見于T發(fā)生膽紅素腦病的高危因素除了高膽紅素血癥以外還包括合并同族免疫性溶血、葡萄糖一6一磷酸脫氫酶( G6PD)缺乏、窒息、敗血癥、代謝性酸中毒和低白蛋白血癥等。膽紅素腦病的診斷主要依據(jù)患兒高膽紅素血癥及典型的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)；頭顱磁共振成像( MRI)和腦干聽覺誘發(fā)電位可以輔助診斷，頭顱MRI表現(xiàn)為急性期基底神經(jīng)節(jié)蒼白球T1WI高信號，數(shù)周后可轉變?yōu)門2 W

10、I高信號；腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)可見各波潛伏期延長，甚至聽力喪失；BAEP早期改變常呈可逆性。 發(fā)生膽紅素腦病的高危因素除了高膽紅素血癥以外還包括合并同族免臨床分期多于生后47天出現(xiàn)癥狀 分期表 現(xiàn)持續(xù)時間警告期嗜睡、反應低下、吮吸無力、擁抱反射減弱、肌張力減低1224小時痙攣期抽搐、角弓反張和發(fā)熱輕者雙眼凝視；重者肌張力增高、呼吸暫停、雙手緊握、雙臂伸直內(nèi)旋1248小時 恢復期吃奶及反應好轉，抽搐次數(shù)減少，角弓反張逐漸消失，肌張力逐漸恢復2周后遺癥期手足徐動、眼球運動障礙、聽覺障礙和牙釉質發(fā)育不良等四聯(lián)癥臨床分期多于生后47天出現(xiàn)癥狀 分期表 現(xiàn)持續(xù)時間警告3核黃疸指出生數(shù)周以后出現(xiàn)的

11、膽紅素神經(jīng)毒性作用所引起的慢性、永久性損害及后遺癥，包括錐體外系運動障礙、感覺神經(jīng)性聽力喪失、眼球運動障礙和牙釉質發(fā)育異常。3核黃疸指出生數(shù)周以后出現(xiàn)的膽紅素神經(jīng)毒性作用所引起的慢性二、高膽紅素血癥的監(jiān)測方法Add Your TitleAdd Your Title1TSB的測定：目前在新生兒黃疸的風險評估及處理中均按照TSB作為計算值。TSB是診斷高膽紅素血癥的金標準。 2經(jīng)皮膽紅素水平(TcB)的測定：系無創(chuàng)性檢查，可動態(tài)觀察膽紅素水平的變化，以減少有創(chuàng)穿刺的次數(shù)。理論上，TcB與TSB值應該一致，但是受新生兒接受光療及皮膚色素等影響時，其結果不一定與TSB水平完全一致。另外值得注意的是在膽

12、紅素水平較高時測得的TcB值可能低于實際TSB水平，因此在TcB值超過小時膽紅素列線圖的第75百分位時建議測定TSB。在臨床使用中應定期對儀器進行質控。二、高膽紅素血癥的監(jiān)測方法Add Your TitleAdd3呼出氣一氧化碳(ETCOc)含量的測定：血紅素在形成膽紅素的過程中會釋放出CO。測定呼出氣中CO的含量可以反映膽紅素生成的速度，因此在溶血癥患兒中可用以預測發(fā)生重度高膽紅素血癥的可能。若沒有條件測定ETCOc，檢測血液中碳氧血紅蛋白(COHb)水平也可作為膽紅素生成情況的參考。3呼出氣一氧化碳(ETCOc)含量的測定：血紅素在形成膽紅三、高膽紅素血癥的干預目的是降低血清膽紅素水平，預

13、防重度高膽紅素血癥和膽紅素腦病的發(fā)生。光療是最常用的有效又安全的方法。換血療法可以換出血液中的膽紅素、抗體及致敏紅細胞，一般用于光療失敗、溶血癥或已出現(xiàn)早期膽紅腦病臨床表現(xiàn)者。另外還有一些藥物可以起到輔助治療作用。鑒于血清游離膽紅素在膽紅素的神經(jīng)毒性中起決定作用，且國內(nèi)尚無條件普及血清游離膽紅素的定量檢測，因此當新生兒存在游離膽紅素增高的因素，如低血清白蛋白、應用與膽紅素競爭白蛋白結合位點的藥物、感染時，建議適當放寬干預指征。TSB與白蛋白(Alb)比值(B/A)可作為高膽紅素血癥干預決策的參考。三、高膽紅素血癥的干預目的是降低血清膽紅素水平，預防重度高（一）光療1光療指征：光療標準很難用單一

14、的數(shù)值來界定，不同胎齡、不同日齡的新生兒都應該有不同的光療指征，另外還需考慮是否存在膽紅素腦病的高危因素。出生胎齡35周以上的晚期早產(chǎn)兒和足月兒可參照2004年美國兒科學會推薦的光療參考標準（圖2），或將TSB超過Bhutani曲線（圖1）95百分位數(shù)作為光療干預標準。在尚未具備密切監(jiān)測膽紅素水平的醫(yī)療機構可適當放寬光療標準。出生體重2 500 g的早產(chǎn)兒光療標準亦應放寬，可以參考表19。在極低出生體重兒或皮膚擠壓后存在淤斑、血腫的新生兒，可以給予預防性光療，但對于35周新生兒，一般當TSB35周新生兒，一般當TSB222 （二）換血療法 1換血指征：(l)出生胎齡35周以上的晚期早產(chǎn)兒和足月

15、兒可參照2004年美國兒科學會推薦的換血參考標準（圖4），出生體重76mol/L(4.5 mg/dl)，血紅蛋白0.51ml胎兒已 娩出胎兒Rh血型同上胎少量胎兒血0.050.1ml胎兒紅細胞溶血Rh陰性母血產(chǎn)生IgM抗體產(chǎn)生少量IgG抗體母血循環(huán)產(chǎn)生大量IgG抗體初發(fā)免疫反應次發(fā)免疫反應第一胎不溶血第二胎溶血胎盤Rh溶血病一般不發(fā)生在第一胎 首次妊娠末期或胎盤剝離經(jīng)過8Rh溶血病發(fā)生在第一胎的情況Rh陰性母親既往輸過Rh陽性血。Rh陰性母親既往有流產(chǎn)或人工流產(chǎn)史。極少數(shù)可能是由于Rh陰性孕婦的母親為Rh陽性，其母懷孕時已使孕婦致敏，故第一胎發(fā)?。ㄍ庾婺笇W說）。RhD血型不合者約1/20發(fā)病母

16、親對胎兒紅細胞Rh抗原的敏感性不同。Rh溶血病發(fā)生在第一胎的情況實驗室檢查 試驗名稱目的方法結果判定意義改良直接抗人球蛋白試驗(改良Coombs試驗)測定患兒紅細胞上結合的血型抗體“最適稀釋度”的抗人球蛋白血清與充分洗滌后的受檢紅細胞鹽水懸液混合紅細胞凝聚為陽性紅細胞已致敏，為確診實驗Rh溶血病陽性率高而ABO溶血病低抗體釋放試驗測定患兒紅細胞上結合的血型抗體加熱使患兒致敏紅細胞結合的母體血型抗體釋放于釋放液中，該釋放液與同型成人紅細胞混合，再加入抗人球蛋白血清紅細胞凝聚為陽性檢測致敏紅細胞的敏感試驗，為確診實驗Rh和ABO溶血病一般均為陽性游離抗體試驗測定患兒血清中來自母體的血型抗體在患兒血

17、清中加入與其相同血型的成人紅細胞，再加入抗人球蛋白血清紅細胞凝聚為陽性估計是否繼續(xù)溶血和換血效果，不是確診試驗實驗室檢查 試驗名稱目的方法結果判定意義抗體釋放試驗測定患兒2換血方法：(1)血源的選擇：Rh溶血病換血選擇Rh血型同母親，ABO血型同患兒，緊急情況下也可選擇0型血。ABO溶血病如母親0型血，子為A型或B型，首選0型紅細胞和AB型血漿的混合血。緊急情況下也可選擇0型血或同型血。建議紅細胞與血漿比例為2 -3:1。(2)換血量：為新生兒血容量的2倍（150-160ml/kg）。(3)換血途徑：可選用臍靜脈或其他較粗的外周靜脈，也可選用臍動脈或外周動脈、外周靜脈同步換血。2換血方法：(1

18、)血源的選擇：Rh溶血病換血選擇Rh血型同3換血中應注意的問題：(1)換血過程中應注意監(jiān)測生命體征（體溫、心率、血壓和氧飽和度），并做好記錄。注意嚴格無菌操作。(2)注意監(jiān)測血氣、血糖、電解質、血鈣、血常規(guī)。(3)換血時需等容量勻速地抽出和輸入血液。一般控制全程在90-120 min內(nèi)。(4)換血后可發(fā)生TSB反彈，應繼續(xù)光療，并每4小時監(jiān)測TSB。如果監(jiān)測TSB超過換血前水平應再次換血。3換血中應注意的問題：(1)換血過程中應注意監(jiān)測生命體征（三）藥物治療 1靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)：確診新生兒溶血病者可采用VIG0.5-1.0g/kg于2-4 h靜脈持續(xù)輸注。必要時可12 h后重復使用l劑。 2白蛋白：當血清膽紅素水平接近換血值，且白蛋白水平25 g/L的新生兒，可補充白蛋白1g/kg，以增加膽紅素和白蛋白的聯(lián)結，減少血液中的游離膽紅素。若白蛋白水平正常，則沒有