探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路培訓(xùn)課件

1、探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路目錄01抗血管生成是腫瘤治療的核心02阿帕替尼的臨床應(yīng)用與成果阿帕替尼血管靶向治療的探索032探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路目錄01抗血管生成是腫瘤治療的核心02阿帕替尼的臨床應(yīng)用與成目錄01抗血管生成是腫瘤治療的核心02阿帕替尼的臨床應(yīng)用與成果阿帕替尼血管靶向治療的探索033探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路目錄01抗血管生成是腫瘤治療的核心02阿帕替尼的臨床應(yīng)用與成血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制Hanahan D, et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成

2、侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長抑制4探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制Hanahan D, et al血管生成理論的進(jìn)展歷程180019711983 & 19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的發(fā)表: Judah Folkman 提出腫瘤生長是血管生成依賴的2一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化, 從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990sFerrara.N與他的同事確立了VEGF的重

3、要地位4Terman分離提純VEGFR251.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 16775探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路血管生成理論的進(jìn)展歷程1800

4、19711983 & 1989持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)ClinOncol,2001;19:1207-1225.腫瘤前期惡性腫瘤腫瘤生長血管侵犯靜息微轉(zhuǎn)移明顯轉(zhuǎn)移灶血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段無血管期血管形成開關(guān)開啟腫瘤血管化腫瘤細(xì)胞侵犯血管遠(yuǎn)端器官種植繼發(fā)血管形成6探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)ClinOncol,抗血管生成是腫瘤治療的重要方法細(xì)胞癌變小腫瘤分泌生長因子誘發(fā)新生血管血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)血管血管癌細(xì)胞通過血管擴(kuò)散誘發(fā)新生血管 腫瘤生長 腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖阻斷血管生成Folkman J. N Engl J Med

5、.1971;285:1182-6.7探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路抗血管生成是腫瘤治療的重要方法細(xì)胞癌變小腫瘤分泌生長因子誘發(fā)VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。8探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路VEG

6、F/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR2 在血管VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號(hào)通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. 9探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGF與VEGFR2的胞胃癌中VEGFR2呈廣泛高表達(dá)Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.腫瘤的脈管系統(tǒng)中，VE

7、GFR-2的表達(dá)是正常情況的5倍2陽性率70%10探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路胃癌中VEGFR2呈廣泛高表達(dá)Ferrara N. et aVEGFR2高表達(dá)的患者預(yù)后不良Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.VEGFR-2的表達(dá)水平可以作為影響預(yù)后的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，與患者的生存密切相關(guān)。11探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路VEGFR2高表達(dá)的患者預(yù)后不良Ferrara N. et 抗血管生成的靶向治療策略抗VEGF/VEGFR的靶向治療策略：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號(hào)系統(tǒng) 抗VEGF/VEGFR的主

8、要藥物類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs12探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路抗血管生成的靶向治療策略抗VEGF/VEGFR的靶向治療策略抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.配體抑制VEGFR(2)的抗體內(nèi)皮細(xì)胞可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs(e.g. Apatinib)抑制 VEGF的抗體VEGF13探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型Ferrara N, K抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽制

9、劑類型作用主要靶點(diǎn)代表制劑抗VEGF 抗體結(jié)合和中和游離的 VEGFVEGFBevacizumab（貝伐珠單抗）抗VEGFR 抗體通過與受體結(jié)合阻斷 VEGFVEGFR-2IMC-1121B （Ramucirumab)可溶性VEGFR結(jié)合和中和游離的 VEGFVEGF, PIGFVEGF-BVEGF Trap （AVE0005 Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號(hào)傳遞VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit, Flt-3BAY 43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿

10、帕替尼）14探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽制劑類型作用主要靶點(diǎn)代表目錄01抗血管生成是腫瘤治療的核心02阿帕替尼的臨床應(yīng)用與成果阿帕替尼血管靶向治療的探索0315探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路目錄01抗血管生成是腫瘤治療的核心02阿帕替尼的臨床應(yīng)用與成VEGF/VEGFR2 是血管生成的關(guān)鍵通路Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.血管生成淋巴管生成VEGF-AVEGF-R2VEGF家族及其受體16探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路VEGF/VEGFR2 是血管生成的關(guān)鍵通路Grothe

11、y 作用靶點(diǎn)IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170-210VEGFR-22901030VEGFR-3-1747PDGFR-537-884c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Che

12、m. 2008, 51(15), 4632-4640.阿帕替尼對(duì)VEGFR2的高度選擇性*：抑制某生物過程，功能或其中組成物50%時(shí)所需的藥物或抑制劑濃度17探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路作用靶點(diǎn)IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑阿帕替尼已獲CFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字H20140103 （規(guī)格 0. 25g）國藥準(zhǔn)字H20140104 （規(guī)格 0.375g）國藥準(zhǔn)字H20140105 （規(guī)格 0.425g）/適用于三線或三線以上的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者18探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路阿帕替尼已獲CFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)文號(hào)http:/www.sfd28天為一個(gè)周期，持

13、續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)不可難受主要終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）阿帕替尼三線治療晚期胃癌(N=273)(n=92)A：安慰劑模擬片 PO QD主要入選標(biāo)準(zhǔn) 二線治療失敗晚期胃癌患者B：阿帕替尼 850mg PO QD(n=181)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析ASCO 2014.Abstract #400319探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路28天為一個(gè)周期，持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)不可難受阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者總生存期ASCO 2014.Abstra

14、ct #4003PPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組顯著延長2.6個(gè)月分組例數(shù)mOS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼組1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)對(duì)照組715.0(4.3-5.9)20探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者總生存期ASCO 2014.Ab阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展*客觀緩解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P 值中心研究者評(píng)價(jià)ORR*2.84%0.00%0.1695DCR*42.05%8.79%0.000

15、1獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)委員會(huì)評(píng)價(jià)ORR*1.70%0.00%0.5532DCR*31.82%10.99%0.0002ASCO 2014.Abstract #400321探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展*客觀緩解率（ORR）: 包括CR和藥物PFS（月）HR（95% CI，P值）瑞格非尼1.50.40 (0.28-0.59, P0.0001)雷莫盧單抗0.80.483 (0.376-0.620, P0.0001)阿帕替尼0.80.444 (0.331-0.595, P0.05P0.05組別第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850 mg10.058.6

16、8.648.6750 mg2.064.70.037.3P值P0.05P0.05P0.05P0.05兩組的ORR及DCR比較：治療晚期肝細(xì)胞癌的期有效性結(jié)果兩組的mTTP及mOS比較：2014 ASCO annual meeting. Abstract 4019.30探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路組別mTTP（月）mOS（月）850 mg4.29.7750不良事件組別合計(jì)不良事件n(%)度不良事件n(%)轉(zhuǎn)氨酶升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5125（49.0）7（13.7）膽紅素升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5124（47.1）8(15.7

17、)高血壓850mg7036(51.4)3(4.3)750mg5125(49.0)7(13.7)蛋白尿850mg7033（47.1）1（1.4）750mg5124（47.1）2（3.9）谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶升高850mg7030（42.9）13(18.6)750mg516（31.4）5(9.8)手足綜合征850mg7029（41.4）4（5.7）750mg5115（29.4）4（7.8）血小板計(jì)數(shù)降低850mg7027(38.6)6(8.6)750mg5123(45.1)7(13.7)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低850mg7021(30.0)3(4.3)750mg5117(33.3)2(3.9)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低8

18、50mg7018(25.7)4(5.7)750mg5116(31.4)3(5.9)腹痛850mg7018（25.7）4(5.7)750mg517（13.7）0（0.0）乏力850mg7017（24.3）3（4.3）750mg519（17.7）2（3.9）治療晚期肝細(xì)胞癌的期安全性結(jié)果2014 ASCO annual meeting. Abstract 4019.31探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路不良事件組別合計(jì)不良事件n(%)度不良事件n(%)轉(zhuǎn)氨二線治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者RBSC+阿帕替尼750mg qd（28天為1周期）BSC+安慰劑（28天為1周期）隨訪至疾病進(jìn)展80%中位

19、PFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床研究阿帕替尼治療晚期肺癌臨床研究分層因素：對(duì)主要療效指標(biāo)OS按照轉(zhuǎn)移灶累及器官數(shù)（2個(gè)，2個(gè)）進(jìn)行亞組分析。主要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS）次要研究終點(diǎn)：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）2012 ASCO annual meeting. Abstract 7548. 32探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路二線治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者RBSC+阿帕替尼71.000.750.500.250.000 50 100 150 200 250 300阿帕替尼對(duì)照時(shí)間（天）無進(jìn)展生存患者比例研

20、究關(guān)鍵結(jié)論：明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個(gè)月 V.S 安慰劑1.9個(gè)月不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌期臨床研究分組例數(shù)mOS（月）P 值HR (95%CI)試驗(yàn)組904.700.00010.278(0.170-0.455)對(duì)照組451.902012 ASCO annual meeting. Abstract 7548. 33探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路1.000 50 阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌臨床研究隨機(jī)、開放、單中心的試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR）次要研究終點(diǎn)：疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存

21、期（PFS）、總生存期（OS）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）、安全性二線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者ECOG 評(píng)分0-1預(yù)計(jì)生存期3月R阿帕替尼 500mg qd（28天為1周期）（N=20）阿帕替尼 750mg qd（28天為1周期）（N=20）隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)Data on file.34探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌臨床研究隨機(jī)、開放、單中心的試驗(yàn)設(shè)計(jì)阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效比較研究類型阿帕替尼期阿帕替尼期Regorafenib 期 (CORRECT)評(píng)價(jià)指標(biāo)500 mg qd750 mg qd結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌不可評(píng)價(jià)341CR

22、0000PR0125SD10515202PD7107未評(píng)價(jià)即死亡001客觀反應(yīng)率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%總計(jì)202032505Data on file.35探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效比較與I期合并后的初步分析納入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例無死亡日期以PFS日期作為截尾日期，因此OS的估算很保守與I期合并后的初步分析結(jié)直腸癌三線治療：從目前有限資料看，有進(jìn)一步開發(fā)的潛力藥物阿帕替尼Regorafenib指標(biāo)500 mg組（N=24）750 mg組（N=3

23、5）（N=505 / 255)ORR（%）42.81 / 0.4DCR（%）585745 / 15PFS（月）32.21.9 / 1.7OS（月） / 5.0Data on file.36探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路與I期合并后的初步分析納入I期500/750mg患者19例一安全性分析不良事件阿帕替尼阿帕替尼750 mg (n=40)500 mg (n=40)總發(fā)生率 重度發(fā)生率*總發(fā)生率 重度發(fā)生率高血壓14 (70.0%）6 (30%)16 (80.0%)5 (25.0%)蛋白尿16 (80.0%)4 (20.0%)14 (70.0%）2 (10.0%)手足綜合癥8 (

24、40.0%)2 (10.0%)9 (45.0%)3 (15.0%)皮疹6 (30%)1 (5.0%)2 (10.0%)0ALT升高4 (20.0%)1 (5.0%)4 (20.0%)1 (5.0%)AST升高總膽紅素升高4 (20.0%)08 (40.0%)0貧血3 (15.0%)03 (15.0%)0PLT下降6 (30.0%)1 (5.0%)11 (55.0%)4 (20.0%)WBC下降7 (35.0%)012 (60.0%)1 (5.0%)中性粒細(xì)胞下降5 (25.0%)012 (60.0%)1 (5.0%)乏力4 (20.0%)2 (10.0%)10 (50%)1 (5.0%)食欲不

25、振5 (25.0%)1 (5.0%)6 (30%)2 (10.0%)腹瀉5 (25.0%)1 (5.0%)3 (3.3%)2 (10%)阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌主要不良事件Data on file.37探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路安全性分析不良事件阿帕替尼阿帕替尼750 mg (n=40)阿帕替尼治療晚期三陰乳腺癌IIa期研究單中心安全性、耐受性劑量探索性研究二線治療失敗晚期三陰性乳腺癌患者(N=25)阿帕替尼750mg qd（28天為1周期，最多2次劑量減少） p 33%的患者DLTs，IIb研究劑量調(diào)整到500mg qd隨訪至疾病進(jìn)展，毒性不可耐受或患者要求停藥藥代動(dòng)力學(xué)研究（n=9）：轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者單次口服給藥中，女性比男性有更高濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)和血漿濃度峰(Cmax