腫瘤分子靶向治療的思考培訓課件

1、腫瘤分子靶向治療的思考腫瘤分子靶向治療的思考未來的方向加強癌癥基因分型及藥物基因?qū)W研究，尋找各種靶向治療藥物的適用或預測指標。Treating tumors according to their molecular defects and their upgraded or downgraded signal transduction pathways.腫瘤分子靶向治療的思考2未來的方向加強癌癥基因分型及藥物基因?qū)W研究，尋找各種靶向治療Clinical Predictors of Gefitinib or Erlotinib Efficacy in NSCLCNever smoker Fema

2、le gender AdenocarcinomaBronchoalveolar adenocarcinoma Asian origin腫瘤分子靶向治療的思考3Clinical Predictors of Gefitin腫瘤分子靶向治療的思考中山大學腫瘤防治所管忠震腫瘤分子靶向治療的思考4腫瘤分子靶向治療的思考中山大學腫瘤防治所腫瘤分子靶向治療的思分子靶向治療研究的興起上世紀70-80年代，癌癥生物學研究迅速發(fā)展，從分子水平了解腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機制。Scientific research has increasingly identified key genetic events critica

3、l to specefic cancer development.腫瘤分子靶向治療的思考5分子靶向治療研究的興起上世紀70-80年代，癌癥生物學研究迅Targeting TherapyA new generation of small molecules or MABs that rationaly designde to inhibit specific signal transduction or transcription pathways that are critical for cancer cell growth and survival.腫瘤分子靶向治療的思考6Targetin

4、g TherapyA new generatEGFR Blockade as Cancer therapyThe EGFR autocrine pathways plays an important role in the development and progression of human epithelial cancer.EGFR activation triggers a cascade of signals leading to cell proliferation,production of antiogenic factors and promotion of invasio

5、n and metastasis.High expression of EGFR is common in a wide variety of human cancers and is generally associated with advanced disease and poor prognosis,and with resistance to hormone therapy,chemotherapy,or radiotherapy. 腫瘤分子靶向治療的思考7EGFR Blockade as Cancer therap腫瘤分子靶向治療的思考培訓課件靶向治療研究已獲得明顯成果Gleeve

6、cNorvatis CML,GISTGefitinibAstraZenicaNSCLCErlotinibGenetech,RocheNSCLCErbituxImClone,MerchCRC,H/NHerceptinGenetech,RocheBreastBevacezumab RocheCRC,lungSorafenibBayer RCCSunitinibPfeizerRCC,GIST腫瘤分子靶向治療的思考9靶向治療研究已獲得明顯成果GleevecNorvatis C許多新的分子靶向藥物仍在開發(fā)研究中ZD6474(Vandetanib)AZlung GW786034(Pazopanib)GSK

7、RCCCA163048(lxabepilone)BMSBreastEGF10453(Lapatinib)GSKBreastEnzastaurinEil-lillyGBM,NHLDasatinib耐藥CMLPF3512676Pfeizer lung腫瘤分子靶向治療的思考10許多新的分子靶向藥物仍在開發(fā)研究中ZD6474(Vandet靶向治療藥物取得的成功若干化療無效（失?。┑牟±〉妹黠@療效Iressa,Tarceva NSCLC Pt based chemo FailureSorafenib,Sunibinib RCC,Refractory GISTGleevec CML,GISTHercep

8、tin Her2(+) Breast CaErbitux Chemo-resistant CRCErlotinib Pancreas Ca腫瘤分子靶向治療的思考11靶向治療藥物取得的成功若干化療無效（失?。┑牟±〉妹黠@療效靶向治療藥物取得的成功并用化療（放療），提高療效Erbitux Irinotecan,FOLFOX,5FU/LV(CRC)Avastin IFL(CRC) ,Carbo/Taxol(NSCLC)Herceptin Taxanes,NVB,Xeloda(Breast)Rituxinab CHOP/R-CHOP(NHL)腫瘤分子靶向治療的思考12靶向治療藥物取得的成功并用化療（

9、放療），提高療效腫瘤分子靶向靶向治療藥物取得的成功選擇性作用于腫瘤細胞？ 相對較低毒性，特別是血液毒性 不易達到MTD，治療劑量不需接近MTD “即使無效，也不至于造成明顯傷害”？Iressa 治療指數(shù)提高（Thomas G Roberts,MGH）腫瘤分子靶向治療的思考13靶向治療藥物取得的成功選擇性作用于腫瘤細胞？腫瘤分子靶向治療靶向治療藥物存在的問題（1）整體效率不高 IRESSA IDEAL1 RR 18.4%(n=209) IDEAL2 RR 11.8%(n=216) TARCEVA phase RR 15.8%(n=57) TARCEVA BR21 RR 9%(n=488) IRE

10、SSA ISEL RR 6.5%(非亞)(n=1305) RR 12.0%(亞)(n=342) 全組：無Survival Benefit只有10%左右病人取得客觀反應腫瘤分子靶向治療的思考14靶向治療藥物存在的問題（1）整體效率不高腫瘤分子靶向治療的思靶向治療藥物存在的問題(2)有效期不長 需持續(xù)不斷用藥，停藥復發(fā)進展 Gleevec for CML通常有效期較長，停藥復發(fā) for GIST，一般10-14個月后失效 腫瘤細胞基因突變 信號傳導旁路 不再受抑制 所有靶向藥物 緩解時間有限 腫瘤分子靶向治療的思考15靶向治療藥物存在的問題(2)有效期不長腫瘤分子靶向治療的思考靶向治療藥物存在的問

11、題（3）價格昂貴 臨床前及臨床開發(fā)研究成本高昂 IRESSA TARCEVA HERCEPTIN ERBITUX AVASTIN 每月2-10萬腫瘤分子靶向治療的思考16靶向治療藥物存在的問題（3）價格昂貴腫瘤分子靶向治療的思考1靶向治療藥物存在的問題（4）毒性.靶向藥物不可能完全選擇性作用于腫瘤細胞.生長因子受體、蛋白激酶，信號傳遞通道具有正常功能 皮疹，甲溝炎，腹瀉，心力衰竭，神經(jīng)癥狀，腎衰，ILD出血，胃腸穿孔，高血壓，血栓栓塞，蛋白尿等.需要時間積累資料，確定其安全性腫瘤分子靶向治療的思考17靶向治療藥物存在的問題（4）毒性腫瘤分子靶向治療的思考17解決靶向治療藥物抗藥性的可能辦法多種

12、靶向治療藥物共用Bundling，以便阻斷多種信號傳遞通道問題:（1）COST （2）Toxicity腫瘤分子靶向治療的思考18解決靶向治療藥物抗藥性的可能辦法多種靶向治療藥物共用Bund問題的癥結Oncologist的習慣性思維:Disease(Anatomy) Orientede.g Breast Ca:Anthracyclines,Taxes Lung Ca:Pt based doublets Lymphomas:CHOPlikes regimes Colorectal:5Fu based,Campto,Oxaliplatin etc腫瘤分子靶向治療的思考19問題的癥結Oncologis

13、t的習慣性思維:Disease( Dis Oriented Therapy的缺陷每一種腫瘤常為Molecularly Heterogeneous不可能選用一種靶向藥物治療某一腫瘤的全部Breast Ca,Estrogen Receptor(+),可用內(nèi)分泌治療Her2 Over expression Ampilcation 者可能Herceptin治療大部分腫瘤的分子學分型仍不健全或空白分子靶向治療超前于分子分型診斷腫瘤分子靶向治療的思考20 Dis Oriented Therapy的缺陷每一種腫瘤常In the future，tumor will be thought of and grou

14、ped together based on their common genetic defects rather than anatomic tumor site.腫瘤分子靶向治療的思考21In the future，tumor will be thEGFR Gene Mutations in NSCLCSomatic EGFR gene mutations are present in a small (10%)but defined subset of NSCLC patients.EGFR gene mutations are approximately three-fold more

15、 frequent in the Asian population.EGFR gene mutations are generally clustered in the tyrosine kinase domain(within exons 18-24).EGFR gene mutations are associated with increased sensitivity to small molecule EGFR-TK inhibitors,such as gefitinib and erlotinib.However,EGFR gene mutations are not functionally and clinically equal to cach other.EGFR gene mutations which confer resistance to EGFR-TK inhibitors have been identified.EGFR gene mutations are generally more frequent i