腫瘤分子靶向藥物培訓(xùn)課件

1、腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物 隨著腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)的提高和從細(xì)胞受體和增殖調(diào)控的分子水平對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，開(kāi)展了針對(duì)細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療(阻斷其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路某一個(gè)分子靶點(diǎn))抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)稱為腫瘤分子靶向治療。2腫瘤分子靶向藥物2腫瘤分子靶向藥物 腫瘤分子靶向治療的其特點(diǎn) (1) 屬于病理生理治療，封閉腫瘤發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵受體和糾正其病理過(guò)程； (2) 這類藥物具有非細(xì)胞毒性和靶向性的特點(diǎn)，主要對(duì)腫瘤細(xì)胞起調(diào)節(jié)作用和穩(wěn)定作用； (3) 臨床藥理學(xué)：1期臨床試驗(yàn)研究無(wú)法達(dá)到劑量限制性毒性和最大耐受劑量； (4) 應(yīng)用分子靶向藥物具有特定的患者，腫瘤的分子標(biāo)

2、記(Marker)尤為關(guān)鍵，也體現(xiàn)“異病同治”。 3腫瘤分子靶向藥物 腫瘤分子靶向治療的其特點(diǎn)3腫瘤分子靶向藥物 目前臨床分子靶向藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為單克隆抗體和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制劑)兩大類4腫瘤分子靶向藥物4腫瘤分子靶向藥物按作用的靶點(diǎn)可分為1) 以EGFR為靶點(diǎn)藥物有：Erbitux、Gefitinib、Erlotinib；2) VEGF抑制劑：Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、Bevicizumab；3)蛋白酶抑制劑Bortezomib；4) Src抑制劑：Dasatinib；5) PDGF抑制劑：Imatinib；6) mTor抑制劑：RAD00

3、1；7）抗HER-2單抗；8）抗CD-20;5腫瘤分子靶向藥物按作用的靶點(diǎn)可分為5腫瘤分子靶向藥物 單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑的特點(diǎn)比較 單克隆抗體 酪氨酸激酶抑制劑高選擇性、特異性強(qiáng) 低選擇性(一般可拮抗多種抗 (與受體結(jié)合) 體） 靜脈注射 口服 半衰期長(zhǎng) 半衰期短(每天應(yīng)用) 腫瘤穿透力差 腫瘤穿透力強(qiáng)下調(diào)受體水平 不下調(diào)受體水平介導(dǎo)免疫反應(yīng) 不介導(dǎo)免疫反應(yīng)副反應(yīng)：過(guò)敏 副反應(yīng)：腹瀉/皮疹 6腫瘤分子靶向藥物 單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑的特點(diǎn)比較6腫瘤分子靶向藥物 表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)表達(dá)于正常細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞發(fā)育及生長(zhǎng)起著關(guān)鍵的作用。研究表明多種實(shí)體瘤EGFR高表達(dá)或功能失調(diào)，

4、導(dǎo)致腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。 EGFR是c-(erbB)-1原癌基因編碼的170-kd跨膜糖蛋白。它是人類表皮因子家族(HER)之一。7腫瘤分子靶向藥物7腫瘤分子靶向藥物 HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB-2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他們的結(jié)構(gòu)和功能有一定的相似性。EGFR結(jié)構(gòu)包含三部分：細(xì)胞外配體結(jié)合部分(與配體結(jié)合)；跨膜部分(使受體鑲嵌在細(xì)胞膜)；細(xì)胞基質(zhì)酪氨酸激酶部分(引起磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng))。目前已知的EGFR配體包括EGF、TGF-、Amphiregulin、Heparin-binding EGF(HB-

5、EGF)、Betacellulin、NRG2-，而腫瘤EGFR的配體主要是EGF和TGF-。8腫瘤分子靶向藥物8腫瘤分子靶向藥物當(dāng)配體與EGFR相結(jié)合時(shí)，配體受體復(fù)合物發(fā)生二聚化(dimerization)，同種受體之間聚合，稱為同二聚體化(homodimerization)，不同種受體之間聚合稱為異二聚體化(heterodimerization)。受體與配體聚合后，EGFR酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，并啟動(dòng)一系列細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))，最后激活特定基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化及轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)效應(yīng)。9腫瘤分子靶向藥物9腫瘤分子靶向藥物腫瘤細(xì)胞EGFR異常激活或失調(diào)方式包括受體過(guò)度

6、表達(dá)、生長(zhǎng)因子過(guò)度產(chǎn)生、配體非依賴性激活。臨床前實(shí)驗(yàn)研究顯示，腫瘤EGFR過(guò)度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，EGFR過(guò)度表達(dá)可見(jiàn)于多種腫瘤細(xì)胞，一般每個(gè)腫瘤細(xì)胞表達(dá)EGFR受體超過(guò)40,000100,000個(gè)。不同腫瘤表達(dá)EGFR的比例也不同，如鱗狀細(xì)胞的頭頸部腫瘤(SCCHN)大多數(shù)過(guò)表達(dá)；非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌及星形細(xì)胞瘤，常由于基因突變或mRNA選擇性剪切使EGFR發(fā)生變異(EGFRv-III)，變異的EGFR可不經(jīng)過(guò)與配體結(jié)合發(fā)生二聚化，激活酪氨酸激酶(配體非依賴性激活)，使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動(dòng)并加強(qiáng)。10腫瘤分子靶向藥物腫瘤細(xì)胞EGFR異常激活或失調(diào)方式包括受體過(guò)度表達(dá)、生長(zhǎng)因子腫瘤EG

7、FR過(guò)度表達(dá)或功能失調(diào) HER1/EGFR HER1/EGFR 表達(dá)率 突變率乳腺癌14%91% 78% 大腸癌25%77% NA 食管癌35%88% NA 膠質(zhì)瘤40%60% 57% 頭頸部鱗癌95% NA 非小細(xì)胞肺癌40%80% 16% 卵巢癌35%70% 73% 胰腺癌30%50% NA 前列腺癌41%100% NA 11腫瘤分子靶向藥物腫瘤EGFR過(guò)度表達(dá)或功能失調(diào) Herceptin (Trastuzumab)Transtuzumab是一種重組DNA衍生的人源化抗HER2細(xì)胞外部分的單克隆抗體1998-09-25 FDA批準(zhǔn)用于曾經(jīng)化療的HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者2000-

8、02-09 FDA批準(zhǔn)聯(lián)合紫杉醇治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者首次負(fù)荷劑量4mg/kg，90分鐘靜脈滴注，后每周維持劑量2mg/kg，30分鐘靜脈滴注12腫瘤分子靶向藥物Herceptin (Trastuzumab)TranstuHerceptin (trastuzumab)HER2過(guò)表達(dá)的檢測(cè)熒光原位雜交法（FISH）：檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增免疫組化法（IHC）：檢測(cè)HER2蛋白表達(dá) Herceptin的使用歐盟藥品管理局 ：IHC（+/+）FDA：IHC（+）13腫瘤分子靶向藥物Herceptin (trastuzumab)HER2過(guò)表達(dá)Herceptin單藥治療乳腺癌222名化療后復(fù)發(fā)

9、的HER2過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者入組總有效率（ORR）：14%，其中CR 8例，PR 26例中位緩解時(shí)間：9.1個(gè)月中位生存期：13個(gè)月IHC（+）者有效率：18%；IHC（+）者有效率：6%（P=0.06）患者生活質(zhì)量（QOL）及社會(huì)功能明顯改善14腫瘤分子靶向藥物Herceptin單藥治療乳腺癌222名化療后復(fù)發(fā)的HER2Herceptin 聯(lián)合化療15腫瘤分子靶向藥物Herceptin 聯(lián)合化療15腫瘤分子靶向藥物Iressa 單藥治療NSCLCIDEAL 1* 250mg 500mg IDEAL 2* 250mg 500mg 病人數(shù)104106102114三線化療44%43%100%

10、100%有效率%18.419.011.88.8中位生存（月）7.68.06.55.9一年生存率 35%30%29%24% 癥狀改善 40% 37% 43% 35%16腫瘤分子靶向藥物Iressa 單藥治療NSCLCIDEAL 1* Iressa 療效分析人種 (IDEAL 1 only)日本人 ORR 27% (CI 19-37%)白種人 ORR性別(IDEAL 1+2)女性O(shè)RR 25% (CI 19-33%)男性O(shè)RR 8% (CI 5-12%)11% (CI 6-19%)吸煙史 (IDEAL 1+2)非吸煙者 ORR 31% (CI 23-40%)吸煙者 ORR 8% (CI 5-12%

11、)病理組織學(xué) (IDEAL 1 & 2)腺癌 n=275 ORR 19% 鱗癌n=75 ORR 7% 未分化n=35 ORR 3%混合型n=26 ORR 4%大細(xì)胞n=11 ORR 9%沒(méi)有紀(jì)錄n=3 ORR 0%17腫瘤分子靶向藥物Iressa 療效分析人種 (IDEAL 1 only)17Iressa 與 EGFR 突變突變似乎是一種活化性突變，使TK對(duì)Iressa更為敏感突變的頻率與Iressa相對(duì)敏感的人群相一致: 女性男性腺癌其他非吸煙者吸煙者日本人白種人突變同客觀緩解相關(guān)幫助選擇病人進(jìn)行早期肺癌的Iressa應(yīng)用研究突變狀態(tài)對(duì)其他腫瘤的影響完全不清楚18腫瘤分子靶向藥物Iressa

12、 與 EGFR 突變突變似乎是一種活化性突變，使 對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的患者，吉非替尼治療的有效率為71.2%， 對(duì)EGFR野生型的患者，吉非替尼治療的有效率為1.1% 對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的患者，化療的有效率為47.3%， 對(duì)EGFR野生型的患者，化療的有效率為23.5% 中國(guó)研究表明：EGFR-TKI治療未經(jīng)選擇的患者有效率30%左右，若選擇優(yōu)勢(shì)人群有效率約為50%。 EGFR突變?yōu)?9、20、21外顯子突變，突變多采取直接測(cè)序法，其敏感度及特異性較高。EGFR外顯子19、21突變與療效相關(guān)，且突變占所有突變率90% 。 如果根據(jù)EGFR敏感基因突變選擇患者，有效率可達(dá)70-80%，再此基礎(chǔ)上

13、再加上耐藥基因突變（如KRAS，T790M）選擇患者，有效率可達(dá)80-95% 19腫瘤分子靶向藥物 對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的患者，吉非替尼治療的有效率為71.2%西方研究數(shù)據(jù)表明，KRAS突變的NSCLC患者生存預(yù)后差，NP輔助化療無(wú)獲益，對(duì)吉非替尼或厄洛替尼治療不敏感。一項(xiàng)薈萃分析表明：EGFR-TKI對(duì)KRAS突變型患者的有效率為3%，對(duì)野生型患者可達(dá)26% 20腫瘤分子靶向藥物西方研究數(shù)據(jù)表明，KRAS突變的NSCLC患者生存預(yù)后差，NTarceva (erlotinib)erlotinib是一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑2004-11-18 FDA批準(zhǔn)用于局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺

14、癌的二線治療推薦劑量150mg，每日1次，于餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)口服2005-11-02 FDA批準(zhǔn)聯(lián)合健擇用于局部進(jìn)展期不可切除的或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療推薦劑量100mg，每日1次，于餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)口服，聯(lián)合健擇21腫瘤分子靶向藥物Tarceva (erlotinib)erlotinib是一Tarceva 單藥治療非小細(xì)胞肺癌731名既往曾行化療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者入組22腫瘤分子靶向藥物Tarceva 單藥治療非小細(xì)胞肺癌731名既往曾行化療的局Tarceva 單藥治療非小細(xì)胞肺癌23腫瘤分子靶向藥物Tarceva 單藥治療非小細(xì)胞肺癌23腫瘤分子靶向藥物009年

15、ASCO公布SLCG研究：厄洛替尼治療217例EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC一線治療，獲得12.2%CR，中位PFS為14m，中位OS達(dá)27m，有三分之一患者生存期長(zhǎng)達(dá)三年以上。24腫瘤分子靶向藥物009年ASCO公布SLCG研究：厄洛替尼治療217例EGF吉非替尼和厄洛替尼一線治療晚期EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC的RR相近，但吉非替尼治療患者的PFS僅為910m，而厄洛替尼治療的PFS為1314m。但尚無(wú)頭對(duì)頭試驗(yàn)。 25腫瘤分子靶向藥物吉非替尼和厄洛替尼一線治療晚期EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC的Tarceva 聯(lián)合健擇治療胰腺癌569名局部進(jìn)展無(wú)法手術(shù)的或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者入組26腫瘤分子靶向

16、藥物Tarceva 聯(lián)合健擇治療胰腺癌569名局部進(jìn)展無(wú)法手術(shù)的Erbitux (cetuximab)cetuximab 是一種人源化嵌合的抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的單克隆抗體，可以高效結(jié)合于EGFR的細(xì)胞外段2004-02-12 FDA批準(zhǔn)可聯(lián)合伊立替康用于EGFR陽(yáng)性的既往含伊立替康方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，或單藥用于EGFR陽(yáng)性的無(wú)法耐受含伊立替康方案化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者2006-03-01 FDA批準(zhǔn)聯(lián)合放療治療局限的進(jìn)展期頭頸部鱗癌，或單藥治療含鉑方案治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌27腫瘤分子靶向藥物Erbitux (cetuximab)cetuximab 是Erbi

17、tux (cetuximab)首次負(fù)荷劑量400mg/m2，120分鐘靜脈滴注，后每周維持劑量250mg/m2，60分鐘靜脈滴注聯(lián)合放療時(shí)，首次給藥在放療開(kāi)始前1周，后每周在放療前1小時(shí)給藥如發(fā)生輸液反應(yīng)，可使用抗組胺藥（如50mg苯海拉明）療效與KRAS突變相關(guān)，無(wú)KRAS突變者有效率高（68.4% vs 0%，p=0.0003），總生存期長(zhǎng)（16.3m vs 6.9m，p=0.016）對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的療效與EGFR復(fù)制數(shù)量（FISH法）相關(guān)28腫瘤分子靶向藥物Erbitux (cetuximab)首次負(fù)荷劑量400mgErbitux治療結(jié)直腸癌329名EGFR陽(yáng)性的，曾使用含伊立替康方

18、案化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者入組29腫瘤分子靶向藥物Erbitux治療結(jié)直腸癌329名EGFR陽(yáng)性的，曾使用含伊Erbitux治療頭頸部鱗癌424名未經(jīng)治療的III/IV期的頭頸部鱗形細(xì)胞癌患者入組30腫瘤分子靶向藥物Erbitux治療頭頸部鱗癌424名未經(jīng)治療的III/IV期Gleevec (imatinib)imatinib是一種人工合成的酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-kit、PDGF、SCF等受體酪氨酸激酶 2002-02-01 FDA批準(zhǔn)用于CD117陽(yáng)性的、不可切除的或轉(zhuǎn)移性惡性胃腸道間質(zhì)瘤推薦劑量為400-600mg/每日，口服31腫瘤分子靶向藥物Gleev

19、ec (imatinib)imatinib是一種人Gleevec治療惡性胃腸道間質(zhì)瘤147名無(wú)法手術(shù)的或轉(zhuǎn)移性惡性胃腸道間質(zhì)瘤患者入組結(jié)果：CR：1人（0.7%），PR：98人（66.7%）32腫瘤分子靶向藥物Gleevec治療惡性胃腸道間質(zhì)瘤147名無(wú)法手術(shù)的或轉(zhuǎn)移性伊馬替尼耐藥伊馬替尼治療GIST失敗的原因主要包括耐藥及不能耐受。原發(fā)性耐藥占1014%，出現(xiàn)在開(kāi)始治療的36m，主要原因是KIT外顯子突變和PDGFRa突變。KIT外顯子11突變患者PFS及OS顯著高于外顯子9突變及野生型患者。繼發(fā)性耐藥基本上在治療2年后出現(xiàn)，且大概以每年10%的比例增加，耐藥率約為4050%，伊馬替尼的繼發(fā)

20、性耐藥主要與KIT外顯子13/14/17基因突變相關(guān)，這部分患者采用舒尼替尼治療能取得一定的療效 33腫瘤分子靶向藥物伊馬替尼耐藥伊馬替尼治療GIST失敗的原因主要包括耐藥及不能Avastin (bevacizumab)bevacizumab是一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單克隆抗體，可抑制VEGFR的生物學(xué)活性2004-02-26 FDA批準(zhǔn)聯(lián)合靜脈含5-Fu方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌推薦用法：聯(lián)合IFL方案時(shí)5mg/kg，聯(lián)合FOLFOX4方案時(shí)10mg/kg，靜脈滴注，每14日1次使用后引起消化道穿孔的機(jī)率為2.4%術(shù)后至少28日才可用藥，切口必須完全愈合34腫瘤分

21、子靶向藥物Avastin (bevacizumab)bevacizumAvastin聯(lián)合IFL方案813名既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者入組35腫瘤分子靶向藥物Avastin聯(lián)合IFL方案813名既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直Avastin 聯(lián)合FOLFOX4方案829名曾接受含伊立替康和氟尿嘧啶方案化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者入組入組患者分別接受Avastin單藥（10mg/kg）、FOLFOX4方案、或者Avastin聯(lián)合FOLFOX4方案治療三組的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為3.5個(gè)月、5.5個(gè)月、7.4個(gè)月，三組的中位生存期分別為10.2個(gè)月、10.7個(gè)月、12.5個(gè)月單獨(dú)應(yīng)用Avastin與單獨(dú)

22、應(yīng)用FOLFOX4方案并無(wú)顯著差異，而聯(lián)合用藥組在中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及中位生存期方面均較單獨(dú)用藥組有顯著優(yōu)勢(shì)36腫瘤分子靶向藥物Avastin 聯(lián)合FOLFOX4方案829名曾接受含伊立替Alimta (pemetrexed)pemetrexed是一種多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，可以抑制葉酸合成通路上的多種關(guān)鍵酶，其主要作用是抑制胸苷酸合成酶（thymidylate synthase, TS）、苷氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶（GAR transformylase, GARFT）及二氫葉酸還原酶（DHFR） 2004-02-04 FDA批準(zhǔn)用于治療不能手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤2004-08-19 FDA批準(zhǔn)用于局部進(jìn)

23、展期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療推薦劑量500mg/m2，靜脈滴注10分鐘以上，每3周1次37腫瘤分子靶向藥物Alimta (pemetrexed)pemetrexed是Alimta治療非小細(xì)胞肺癌448名既往曾行化療的III/IV期非小細(xì)胞肺癌患者入組治療同時(shí)給予葉酸及維生素B1238腫瘤分子靶向藥物Alimta治療非小細(xì)胞肺癌448名既往曾行化療的III/IAlimta治療非小細(xì)胞肺癌39腫瘤分子靶向藥物Alimta治療非小細(xì)胞肺癌39腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物培訓(xùn)課件Bexxar治療NHL試驗(yàn)1：40名至少接受過(guò)4次Rituxan治療后病情進(jìn)展的低分化或?yàn)V泡狀NHL患者入組試驗(yàn)2

24、：60名化療后復(fù)發(fā)的低分化或?yàn)V泡狀NHL患者入組41腫瘤分子靶向藥物Bexxar治療NHL試驗(yàn)1：40名至少接受過(guò)4次RituxNexavar (sorafenib)sorafenib是一種多激酶抑制劑，可靶向raf激酶及多種受體酪氨酸激酶包括VEGFR、PDGFR2005-12-20 FDA批準(zhǔn)用于進(jìn)展期腎細(xì)胞癌推薦劑量400mg，每日2次，于餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)口服，如無(wú)法耐受可降低劑量至400mg，每日1次或隔日1次42腫瘤分子靶向藥物Nexavar (sorafenib)sorafenib是一Nexxar 治療腎細(xì)胞癌769名既往曾接受系統(tǒng)治療的低危或中危的進(jìn)展期腎細(xì)胞癌患者入組中位

25、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間：167d vs 84d患者生存期顯著延長(zhǎng)，尚未到觀察終點(diǎn)43腫瘤分子靶向藥物Nexxar 治療腎細(xì)胞癌769名既往曾接受系統(tǒng)治療的低危或Sutent (sunitinib)sunitinib是一種多個(gè)受體酪氨酸激酶（80個(gè)）的抑制劑，可靶向VEGFR、PDGFR、KIT、CSF-1F2006-01-26 FDA批準(zhǔn)用于：1、伊馬替尼治療無(wú)效或無(wú)法耐受伊馬替尼的GIST；2、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌推薦劑量50mg，每日1次口服，服用4周后休息2周44腫瘤分子靶向藥物Sutent (sunitinib)sunitinib是一種Sutent治療GIST312名既往接受過(guò)imatinib治療后

26、進(jìn)展的或無(wú)法耐受imatinib治療的惡性胃腸道間質(zhì)瘤患者入組45腫瘤分子靶向藥物Sutent治療GIST312名既往接受過(guò)imatinib治Sutent治療GIST46腫瘤分子靶向藥物Sutent治療GIST46腫瘤分子靶向藥物Sutent治療腎細(xì)胞癌試驗(yàn)1：106名曾接受過(guò)干擾素和/或白細(xì)胞介素2后影像學(xué)檢查證實(shí)復(fù)發(fā)的患者入組試驗(yàn)2：63名曾接受過(guò)細(xì)胞因子治療后復(fù)發(fā)或無(wú)法耐受細(xì)胞因子治療的患者入組47腫瘤分子靶向藥物Sutent治療腎細(xì)胞癌試驗(yàn)1：106名曾接受過(guò)干擾素和/或研究顯示：INF-a治療腎癌的ORR為813%，中位PFS2.8-5.6m，中位OS約1年；舒尼替尼治療腎癌的ORR

27、為47%，中位PFS11m，中位OS約26.m；近年來(lái)，舒尼替尼、索拉菲尼、替西羅莫司、Anastin（聯(lián)合INF-a）、衣維莫司、帕唑帕尼相繼被FDA批準(zhǔn)用于晚期RCC一線治療。舒尼替尼適于各種病理類型RCC，其副作用多為心血管毒性、左室射血分?jǐn)?shù)下降、骨髓抑制等，出現(xiàn)上述情況，及時(shí)減量或停藥。48腫瘤分子靶向藥物研究顯示：INF-a治療腎癌的ORR為813%，中位PFS美國(guó)一項(xiàng)回顧性研究顯示：索拉菲尼序貫舒尼替尼治療教舒尼替尼序貫索拉菲尼延長(zhǎng)晚期腎癌患者的持續(xù)治療時(shí)間（20.5m VS 15.8m），TTP(18.0m VS 8.5m)。49腫瘤分子靶向藥物美國(guó)一項(xiàng)回顧性研究顯示：索拉菲尼序

28、貫舒尼替尼治療教舒尼替尼序Velcade (bortezomib)bortezomib是一種蛋白酶小體抑制劑，阻斷蛋白酶小體的降解作用，使細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)節(jié)蛋白持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)，破壞細(xì)胞周期，最終促使細(xì)胞凋亡2004 FDA批準(zhǔn)用于既往治療后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤推薦劑量1.3mg/m2，3-5秒靜脈注射，每周2次（1,4,8,11），21日重復(fù)50腫瘤分子靶向藥物Velcade (bortezomib)bortezomibThalomid (thalidomide)thalidomide是一種谷氨酸衍生物，抑制及干擾整合素受體的表達(dá)，也能抑制堿性纖維源生成因子和VEGF誘導(dǎo)的成血管效應(yīng)2006-05-26 FDA批準(zhǔn)聯(lián)合地塞米松用于多發(fā)性骨髓瘤推薦劑量200mg，每日1次，晚餐后至少1小時(shí)，睡前口服，28日重復(fù)51腫瘤分子靶向藥物Thalomid (thalidomide)thalidomRevlimid (lenalidomide)lenalidomide是一種thalidomide類似物，更有效，且神經(jīng)毒性和致畸性較thalidomide小2006-06-29 FDA批準(zhǔn)聯(lián)合地塞米松用于治療曾經(jīng)治療過(guò)