膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識培訓課件

1、膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識我們需要膽固醇的四大理由膜的組分控制膜的流動性膽汁酸/鹽的前體固醇類激素的前體維生素D的前體2膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識我們需要膽固醇的四大理由膜的組分控制膜的流動性2膽固醇代膽固醇的結構膽固醇酯化的位點3膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識膽固醇的結構膽固醇酯化的位點3膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識膽固醇的生物合成合成前體乙酰需要NADPH和ATP受到高度調控發(fā)生在細胞質，由四個階段的反應組成內質網細胞液4膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識膽固醇的生物合成合成前體乙酰4膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識5膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識5膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識膽固醇合成的四個階段反應6膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識

2、膽固醇合成的四個階段反應6膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識HMG-CoA 還原酶內質網膜整合蛋白催化的是不可逆反應 膽固醇合成的限速酶7膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識HMG-CoA 還原酶內質網膜整合蛋白7膽固醇代謝基礎醫(yī)學知第一個階段：3個乙酰-CoA甲羥戊酸共有3步反應，其中前2步反應與發(fā)生在肝細胞線粒體內合成酮體的前2步反應相同，只是反應的場所不一樣。而最后一步反應由HMG-CoA還原酶催化，反應發(fā)生在細胞液，NADPH為電子供體，主要產物為甲羥戊酸。8膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識第一個階段：3個乙酰-CoA甲羥戊酸共有3步反應，其中前2膽固醇合成的第一個階段的反應9膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識膽固醇合成的第一個階段

3、的反應9膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識第二階段：甲羥戊酸活化的異戊二烯此階段由4步反應組成，前兩步分別由甲羥戊酸激酶和磷酸甲羥戊酸激酶催化，各消耗1分子ATP，甲羥戊酸經磷酸甲羥戊酸轉變?yōu)?-焦磷酸甲羥戊酸。緊接著是一步依賴于ATP的脫羧反應，由焦磷酸甲羥戊酸脫羧酶催化，當焦磷酸甲羥戊酸失去羧基以后，活化的異戊二烯單位異戊二烯焦磷酸隨之產生。10膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識第二階段：甲羥戊酸活化的異戊二烯此階段由4步反應組成，前兩膽固醇合成的第二個階段的反應11膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識膽固醇合成的第二個階段的反應11膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識第三階段：6個異戊二烯單位鯊烯此階段主要包括三步反應，首先在二甲烯丙基轉

4、移酶的催化下，一個二甲烯丙基與一個異戊二烯焦磷酸頭尾縮合成牻牛兒焦磷酸；隨后在牻牛兒轉移酶催化下，牻牛兒焦磷酸與另一個異戊二烯焦磷酸頭尾縮合成法尼焦磷酸；最后，在法尼轉移酶或鯊烯合酶催化下，兩個法尼焦磷酸頭頭縮合并被NADPH還原為含有30個碳的碳氫化合物鯊烯。12膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識第三階段：6個異戊二烯單位鯊烯此階段主要包括三步反應，首先膽固醇合成的第三個階段的反應13膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識膽固醇合成的第三個階段的反應13膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識其它異戊二烯類化合物的形成14膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識其它異戊二烯類化合物的形成14膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識第四階段：鯊烯膽固醇當鯊烯合成以后，由于它

5、不溶于水，需要細胞液中的固醇載體蛋白將其運輸?shù)絻荣|網膜上開始最后一個階段的反應。共有22步反應組成： 鯊烯2,3-環(huán)氧鯊烯羊毛固醇7-脫氫膽固醇膽固醇。15膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識第四階段：鯊烯膽固醇當鯊烯合成以后，由于它不溶于水，需要細膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識培訓課件膽固醇的運輸機體內存在三條運輸膽固醇的路線分別負責將食物中獲取的膽固醇運輸?shù)礁渭毎⒏渭毎械哪懝檀歼\輸?shù)礁瓮饧毎蛯⒏瓮饧毎嘤嗟哪懝檀歼\回肝細胞，其中最后一條路線被稱為膽固醇的逆向運輸。然而，膽固醇與其它脂一樣，其溶解性質不允許它直接在水溶性環(huán)境中進行運輸，只能和其它脂一起與脫輔基脂蛋白組裝成脂蛋白以后才能進行轉運。17膽固醇

6、代謝基礎醫(yī)學知識膽固醇的運輸機體內存在三條運輸膽固醇的路線分別負責將食物中獲血漿脂蛋白=脂 + 脫輔基脂蛋白乳糜微粒-CM (小腸)極低密度脂蛋白-VLDL (肝)中間密度脂蛋白-IDL 低密度脂蛋白-LDL高密度脂蛋白-HDL VLDL IDL LDL18膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識血漿脂蛋白=脂 + 脫輔基脂蛋白乳糜微粒-CM (小腸)五種血漿脂蛋白的結構與功能種類密度(kg/L)直徑(nm)來源主要成分主要載脂蛋白主要功能CM0.95751200小腸脂肪A,B-48, C-I,II,III, E運輸食物中的脂肪和膽固醇VLDL0.951.0063080肝脂肪B-100, C-I,II,III,

7、 E運輸內源的脂肪IDL1.0061.0192535VLDL部分降解脂肪，膽固醇B-100, E一部分被肝吸收，一部分轉變?yōu)長DLLDL1.0191.0631825IDL部分降解膽固醇B-100將膽固醇轉運到外周組織HDL1.0631.210512肝蛋白質A, C-I,II,III, D, E膽固醇的逆向運輸，向CM和VLDL提供脂蛋白19膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識五種血漿脂蛋白的結構與功能密度直徑來源主要主要載主要功能CM四種血漿脂蛋白的顯微結構20膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識四種血漿脂蛋白的顯微結構20膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識脫輔基脂蛋白“apo” =無脂的蛋白質形式特殊的脂/膽固醇載體蛋白與特定的受

8、體作用和/或調節(jié)特定的酶活性人類至少已發(fā)現(xiàn)9 種不同的脫輔基脂蛋白21膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識脫輔基脂蛋白“apo” =無脂的蛋白質形式21膽固醇代謝基礎膽固醇的轉運22膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識膽固醇的轉運22膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識脫輔基脂蛋白的功能23膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識脫輔基脂蛋白的功能23膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識LDL衍生于VLDL（失去脂肪以后）富于膽固醇和膽固醇酯（壞膽固醇）將膽固醇和膽固醇酯運輸?shù)礁瓮饨M織apoB-100受體介導吸收 相關聯(lián)的脫輔基脂蛋白主要是apoB-100: (24膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識LDL衍生于VLDL（失去脂肪以后）: (24膽固醇代謝基礎LDL的結構模型25

9、膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識LDL的結構模型25膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識受體介導的LDL內吞26膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識受體介導的LDL內吞26膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識HDL合成與肝細胞和小腸含有卵磷脂-膽固醇脂酰基轉移酶（LCAT） 的激活劑參與膽固醇的逆向運輸 （好膽固醇）通過受體介導的內吞被肝細胞吸收: )27膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識HDL合成與肝細胞和小腸: )27膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識膽固醇代謝的調節(jié)膽固醇合成的限速酶是HMG-CoA還原酶調節(jié)的方式包括 （1）“蛋白質的可逆磷酸化” （2）酶的降解 （3）酶基因的表達調控 28膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識膽固醇代謝的調節(jié)膽固醇合成的限速酶是HMG-CoA還原酶28“蛋白質的可逆磷酸化”調節(jié)HMG-CoA還原酶的活性29膽固醇代謝基礎醫(yī)學知識“蛋白質的可逆磷酸化”調節(jié)HMG-CoA還原酶的活性29膽固HMG