膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)課件

1、膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)我們需要膽固醇的四大理由膜的組分控制膜的流動(dòng)性膽汁酸/鹽的前體固醇類激素的前體維生素D的前體2膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)我們需要膽固醇的四大理由膜的組分控制膜的流動(dòng)性2膽固醇代膽固醇的結(jié)構(gòu)膽固醇酯化的位點(diǎn)3膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)膽固醇的結(jié)構(gòu)膽固醇酯化的位點(diǎn)3膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)膽固醇的生物合成合成前體乙酰需要NADPH和ATP受到高度調(diào)控發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)，由四個(gè)階段的反應(yīng)組成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞液4膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)膽固醇的生物合成合成前體乙酰4膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)5膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)5膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)膽固醇合成的四個(gè)階段反應(yīng)6膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)

2、膽固醇合成的四個(gè)階段反應(yīng)6膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)HMG-CoA 還原酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜整合蛋白催化的是不可逆反應(yīng) 膽固醇合成的限速酶7膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)HMG-CoA 還原酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜整合蛋白7膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知第一個(gè)階段：3個(gè)乙酰-CoA甲羥戊酸共有3步反應(yīng)，其中前2步反應(yīng)與發(fā)生在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)合成酮體的前2步反應(yīng)相同，只是反應(yīng)的場所不一樣。而最后一步反應(yīng)由HMG-CoA還原酶催化，反應(yīng)發(fā)生在細(xì)胞液，NADPH為電子供體，主要產(chǎn)物為甲羥戊酸。8膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)第一個(gè)階段：3個(gè)乙酰-CoA甲羥戊酸共有3步反應(yīng)，其中前2膽固醇合成的第一個(gè)階段的反應(yīng)9膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)膽固醇合成的第一個(gè)階段

3、的反應(yīng)9膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)第二階段：甲羥戊酸活化的異戊二烯此階段由4步反應(yīng)組成，前兩步分別由甲羥戊酸激酶和磷酸甲羥戊酸激酶催化，各消耗1分子ATP，甲羥戊酸經(jīng)磷酸甲羥戊酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-焦磷酸甲羥戊酸。緊接著是一步依賴于ATP的脫羧反應(yīng)，由焦磷酸甲羥戊酸脫羧酶催化，當(dāng)焦磷酸甲羥戊酸失去羧基以后，活化的異戊二烯單位異戊二烯焦磷酸隨之產(chǎn)生。10膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)第二階段：甲羥戊酸活化的異戊二烯此階段由4步反應(yīng)組成，前兩膽固醇合成的第二個(gè)階段的反應(yīng)11膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)膽固醇合成的第二個(gè)階段的反應(yīng)11膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)第三階段：6個(gè)異戊二烯單位鯊烯此階段主要包括三步反應(yīng)，首先在二甲烯丙基轉(zhuǎn)

4、移酶的催化下，一個(gè)二甲烯丙基與一個(gè)異戊二烯焦磷酸頭尾縮合成牻牛兒焦磷酸；隨后在牻牛兒轉(zhuǎn)移酶催化下，牻牛兒焦磷酸與另一個(gè)異戊二烯焦磷酸頭尾縮合成法尼焦磷酸；最后，在法尼轉(zhuǎn)移酶或鯊烯合酶催化下，兩個(gè)法尼焦磷酸頭頭縮合并被NADPH還原為含有30個(gè)碳的碳?xì)浠衔秕徬?2膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)第三階段：6個(gè)異戊二烯單位鯊烯此階段主要包括三步反應(yīng)，首先膽固醇合成的第三個(gè)階段的反應(yīng)13膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)膽固醇合成的第三個(gè)階段的反應(yīng)13膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)其它異戊二烯類化合物的形成14膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)其它異戊二烯類化合物的形成14膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)第四階段：鯊烯膽固醇當(dāng)鯊烯合成以后，由于它

5、不溶于水，需要細(xì)胞液中的固醇載體蛋白將其運(yùn)輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上開始最后一個(gè)階段的反應(yīng)。共有22步反應(yīng)組成： 鯊烯2,3-環(huán)氧鯊烯羊毛固醇7-脫氫膽固醇膽固醇。15膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)第四階段：鯊烯膽固醇當(dāng)鯊烯合成以后，由于它不溶于水，需要細(xì)膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)課件膽固醇的運(yùn)輸機(jī)體內(nèi)存在三條運(yùn)輸膽固醇的路線分別負(fù)責(zé)將食物中獲取的膽固醇運(yùn)輸?shù)礁渭?xì)胞、將肝細(xì)胞中的膽固醇運(yùn)輸?shù)礁瓮饧?xì)胞和將肝外細(xì)胞多余的膽固醇運(yùn)回肝細(xì)胞，其中最后一條路線被稱為膽固醇的逆向運(yùn)輸。然而，膽固醇與其它脂一樣，其溶解性質(zhì)不允許它直接在水溶性環(huán)境中進(jìn)行運(yùn)輸，只能和其它脂一起與脫輔基脂蛋白組裝成脂蛋白以后才能進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。17膽固醇

6、代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)膽固醇的運(yùn)輸機(jī)體內(nèi)存在三條運(yùn)輸膽固醇的路線分別負(fù)責(zé)將食物中獲血漿脂蛋白=脂 + 脫輔基脂蛋白乳糜微粒-CM (小腸)極低密度脂蛋白-VLDL (肝)中間密度脂蛋白-IDL 低密度脂蛋白-LDL高密度脂蛋白-HDL VLDL IDL LDL18膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)血漿脂蛋白=脂 + 脫輔基脂蛋白乳糜微粒-CM (小腸)五種血漿脂蛋白的結(jié)構(gòu)與功能種類密度(kg/L)直徑(nm)來源主要成分主要載脂蛋白主要功能CM0.95751200小腸脂肪A,B-48, C-I,II,III, E運(yùn)輸食物中的脂肪和膽固醇VLDL0.951.0063080肝脂肪B-100, C-I,II,III,

7、 E運(yùn)輸內(nèi)源的脂肪IDL1.0061.0192535VLDL部分降解脂肪，膽固醇B-100, E一部分被肝吸收，一部分轉(zhuǎn)變?yōu)長DLLDL1.0191.0631825IDL部分降解膽固醇B-100將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到外周組織HDL1.0631.210512肝蛋白質(zhì)A, C-I,II,III, D, E膽固醇的逆向運(yùn)輸，向CM和VLDL提供脂蛋白19膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)五種血漿脂蛋白的結(jié)構(gòu)與功能密度直徑來源主要主要載主要功能CM四種血漿脂蛋白的顯微結(jié)構(gòu)20膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)四種血漿脂蛋白的顯微結(jié)構(gòu)20膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)脫輔基脂蛋白“apo” =無脂的蛋白質(zhì)形式特殊的脂/膽固醇載體蛋白與特定的受

8、體作用和/或調(diào)節(jié)特定的酶活性人類至少已發(fā)現(xiàn)9 種不同的脫輔基脂蛋白21膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)脫輔基脂蛋白“apo” =無脂的蛋白質(zhì)形式21膽固醇代謝基礎(chǔ)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)22膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)22膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)脫輔基脂蛋白的功能23膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)脫輔基脂蛋白的功能23膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)LDL衍生于VLDL（失去脂肪以后）富于膽固醇和膽固醇酯（壞膽固醇）將膽固醇和膽固醇酯運(yùn)輸?shù)礁瓮饨M織apoB-100受體介導(dǎo)吸收 相關(guān)聯(lián)的脫輔基脂蛋白主要是apoB-100: (24膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)LDL衍生于VLDL（失去脂肪以后）: (24膽固醇代謝基礎(chǔ)LDL的結(jié)構(gòu)模型25

9、膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)LDL的結(jié)構(gòu)模型25膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)受體介導(dǎo)的LDL內(nèi)吞26膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)受體介導(dǎo)的LDL內(nèi)吞26膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)HDL合成與肝細(xì)胞和小腸含有卵磷脂-膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶（LCAT） 的激活劑參與膽固醇的逆向運(yùn)輸 （好膽固醇）通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞被肝細(xì)胞吸收: )27膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)HDL合成與肝細(xì)胞和小腸: )27膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)膽固醇代謝的調(diào)節(jié)膽固醇合成的限速酶是HMG-CoA還原酶調(diào)節(jié)的方式包括 （1）“蛋白質(zhì)的可逆磷酸化” （2）酶的降解 （3）酶基因的表達(dá)調(diào)控 28膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)膽固醇代謝的調(diào)節(jié)膽固醇合成的限速酶是HMG-CoA還原酶28“蛋白質(zhì)的可逆磷酸化”調(diào)節(jié)HMG-CoA還原酶的活性29膽固醇代謝基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)“蛋白質(zhì)的可逆磷酸化”調(diào)節(jié)HMG-CoA還原酶的活性29膽固HMG