糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理培訓(xùn)課件

1、糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病合并癥的發(fā)病情況: 1997,中國(guó)Type 1Type 2 _ 白蛋白尿正常 73% 61%微量- 25% 34%大量- 2% 4% 眼接受光致凝固術(shù) 8% 3.3%白內(nèi)障 18.1% 48.6%視網(wǎng)膜病變 34.2% 30.7%進(jìn)一步眼疾 10.7% 9.3% 失明 4.5% 3.5% _DCDCP, China 1997(Data was collected in major first grade hospitals.)2糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病合并癥的發(fā)病情況: 1997,中國(guó)Type 1糖尿病合并癥發(fā)病情況: 1997, 中

2、國(guó)Type 1Type 2 _ 心前區(qū)疼痛 7.9% 16.3% 腦中風(fēng) 1.1% 7.8% 體位性高血壓 14.6% 13.1% 腎功能衰竭 0.6% 0.4% 周?chē)窠?jīng)病變 42.7% 45.0% 截肢 0% 0.2% _DCDCP, China 1997(Data was collected in major first grade hospitals.)3糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病合并癥發(fā)病情況: 1997, 中國(guó)Type 1中國(guó)糖尿病防治指南2008中國(guó)糖尿病慢性并發(fā)癥患病率中國(guó)糖尿病防治指南2008指出，微血管并發(fā)癥眼部病變、腎臟病變、神經(jīng)病變患病率都很高，特別是神經(jīng)病變，高達(dá)

3、60.3%。4糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理中國(guó)糖尿病防治指南2008中國(guó)糖尿病慢性并發(fā)癥患病率中國(guó)糖尿UKPDS：2型糖尿病微血管病變發(fā)病率Davidson JA. Treatment of the patient with diabetes: importance of maintaining target HbA1c. Current Medical Research and Opinion. 2004;20(12):1919-1927.5糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理UKPDS：2型糖尿病微血管病變發(fā)病率Davidson JA糖尿病慢性并發(fā)癥患病率高血壓 2倍脂質(zhì)異常 3倍冠心病 4倍腎功能衰竭

4、17倍失明 25倍下肢病變 26倍截肢 15倍6糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病慢性并發(fā)癥患病率高血壓 2倍Diabetic foot 15%Amputation 60%(non traumatic)7糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理Diabetic foot 15%7糖尿病慢性并發(fā)張斌, 向紅丁, 等. 北京、上海、天津、重慶四城市住院2型糖尿病患者糖尿病慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管疾病的流行病學(xué)分析. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào). 2002;24(5):452-456.8糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理張斌, 向紅丁, 等. 北京、上海、天津、重慶四城市住院2型糖尿病患者的終身費(fèi)用情況并發(fā)癥 70-80%控制和監(jiān)測(cè)20-

5、30% 其他部分藥物 2-15%Source: Summary based on the litterature 9糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病患者的終身費(fèi)用情況并發(fā)癥 70-8 個(gè)體易感性的 遺傳決定因素細(xì)胞代謝發(fā)生反復(fù)的劇烈的改變?cè)诜€(wěn)定的大分子上長(zhǎng)期變化的累積 某些獨(dú)立的加速 因素(如高血壓、高血脂)高血糖糖尿病組織損傷糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生機(jī)理10糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理 個(gè)體易感性的細(xì)胞代謝發(fā)生反復(fù)的在穩(wěn)定的大分子糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理長(zhǎng)期、慢性高血糖-微血管病變發(fā)病的中心環(huán)節(jié) 微血管 d100um的小動(dòng)脈、靜脈及毛細(xì)血管網(wǎng)1、高血糖 蛋白質(zhì)非酶糖化 形成非酶糖基化終產(chǎn)物（AGEs）

6、 血漿及組織蛋白糖化 喪失正常生理功能 如GHb攜氧、釋氧能力下降 組織缺氧11糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理長(zhǎng)期、慢性高血糖-微血管病變終末期糖化終產(chǎn)物(AGE)與糖尿病血管并發(fā)癥AGE-蛋白受體巨嗜細(xì)胞肥大細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜平滑肌細(xì)胞AGE-蛋白組織因子血栓形成 腫瘤壞死因子 (TNF-)白介素-1(IL-1)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)血管平滑肌及基質(zhì)增殖內(nèi)皮素-1血管收縮NO下降12糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理終末期糖化終產(chǎn)物(AGE)與糖尿病血管并發(fā)癥AGE-蛋白巨終末期糖化終產(chǎn)物所引起的病理變化細(xì)胞外蛋白質(zhì)的交聯(lián)與細(xì)胞受體的交互反應(yīng)促使蛋白質(zhì)不可逆性的溢出基底膜

7、自裝配功能紊亂酶參與的基底膜更新功能下降硫酸甘素蛋白多糖(調(diào)控生長(zhǎng))結(jié)合親和力下降釋放促進(jìn)生長(zhǎng)的細(xì)胞因子刺激基質(zhì)的合成細(xì)胞肥大、增生內(nèi)皮細(xì)胞表明促凝血機(jī)制的改變13糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理終末期糖化終產(chǎn)物所引起的病理變化細(xì)胞外蛋白質(zhì)的交聯(lián)與細(xì)胞受體糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理2、高血糖導(dǎo)致醛糖還原酶活性增加醛糖還原酶 山梨醇代謝旁路增強(qiáng) 山梨醇 果糖不易透過(guò)細(xì)胞膜 在細(xì)胞內(nèi)堆積 細(xì)胞高滲 抑制細(xì)胞對(duì)肌醇攝取 肌醇耗竭 水腫、破壞細(xì)胞功能障礙 Na/KATP酶活性14糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理2、高血糖導(dǎo)致醛糖還原酶活性增加14多元醇途徑活性增高的后果組織如晶體中滲透壓改變改變

8、吡啶核酸氧化還原狀態(tài)，升高NADH/NAD+比值消耗細(xì)胞內(nèi)肌醇，導(dǎo)致內(nèi)肌醇濃度下降15糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理多元醇途徑活性增高的后果組織如晶體中滲透壓改變15糖尿病慢性糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理3、高血糖 血液動(dòng)力學(xué)改變葡萄糖毒性 組織缺氧 動(dòng)脈血管阻力血流 毛細(xì)血管床流體靜力壓 大分子物質(zhì)易滲入血管壁及系膜內(nèi) 刺激系膜基質(zhì)合成加速 毛細(xì)血管通透性16糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理3、高血糖 血液動(dòng)力血液動(dòng)力學(xué)異常及血液流變學(xué)異常引起糖尿病微血管病變的機(jī)制微血管壓力及血流量升高血液凝滯性升高血小板敏感性提高血液粘滯度升高微血管血流阻組織損傷微血管硬化最大灌注量受限自身調(diào)節(jié)能力

9、下降毛細(xì)血管壓升高17糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理血液動(dòng)力學(xué)異常及血液流變學(xué)異常引起糖尿病微血管病變的機(jī)制微糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理4、高血糖 蛋白激酶C（PK-C）激活1纖維連接蛋白、層粘蛋白、型膠原合成 內(nèi)皮細(xì)胞通透性 、基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)堆積2抑制NO合酶 NO 血管舒張功能障礙3PAI-I活性 濃度 高凝狀態(tài) 刺激血管平滑肌增生 動(dòng)脈硬化4血栓烷A2、內(nèi)皮素-I、AT-2 血管收縮18糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理4、高血糖 蛋白激酶CHYPERGLYCEMIAAGEsDiacylglycerol (DAG) generationOxidative StressPKC

10、- activationMICROVASCULAR DAMAGEAGEs：終末糖基化產(chǎn)物；DAG：二酯酰甘油；Oxidative Stress：氧化應(yīng)激19糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理HYPERGLYCEMIAAGEsDiacylglycero血糖波動(dòng)較穩(wěn)定性高血糖更能增強(qiáng)PKC活性0100200300400500600正常葡萄糖持續(xù)性高葡萄糖波動(dòng)性高葡萄糖PKC活性相對(duì)百分率%時(shí)間（天）0714* P 0.01 與持續(xù)性高葡萄糖比較 (天)Quagliaro L, et al. Intermittent high glucose enhances apoptosis related to oxi

11、dative stress in human umbilical vein endothelial cells: The role of protein kinase C and NAD(P)H oxidase activation. Diabetes 2003: 52:2795-2804.20糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理血糖波動(dòng)較穩(wěn)定性高血糖更能增強(qiáng)PKC活性0100200300 急性可逆性改變 累積性不可逆改變多元醇途徑活性增高NADH/NAD+ 比率升高細(xì)胞內(nèi)肌醇缺乏二乙酰甘油再次合成增加蛋白激酶C 活性升高早期糖化產(chǎn)物形成增加早期糖化產(chǎn)物產(chǎn)生的自由基增多細(xì)胞外基質(zhì)中終末期糖化終產(chǎn)物(AGE

12、) 增加基質(zhì)結(jié)合蛋白異?；啄そY(jié)構(gòu)異常基底膜通透性升高核酸及核蛋白上AGE 形成增加突變率(原核細(xì)胞中) 升高高血糖引起的急性及慢性生化改變21糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理多元醇途徑活性增高細(xì)胞外基質(zhì)中終末期糖化終產(chǎn)物(AGE) 增糖尿病引起的微循環(huán)功能及結(jié)構(gòu)變化微血管結(jié)構(gòu)異常 內(nèi)皮細(xì)胞損傷 基底膜電荷屏障特性改變血管收縮能力異常 血管對(duì)縮血管物質(zhì)如去甲腎上腺素反應(yīng)過(guò)度 血管對(duì)舒血管物質(zhì)如乙酰膽堿反應(yīng)降低血管活性介質(zhì)產(chǎn)生異常 一氧化氮合成下降和/或一氧化氮滅活增強(qiáng) 具有收縮血管功能的前列腺素生成增加22糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病引起的微循環(huán)功能及結(jié)構(gòu)變化微血管結(jié)構(gòu)異常22糖尿病慢性糖尿病微血管

13、病變發(fā)病機(jī)理遺傳因素 DN和DR呈家族聚集現(xiàn)象DN可能易感基因 Na-Li、Na-H轉(zhuǎn)運(yùn)基因 RAS系統(tǒng)基因 Na/KATP酶基因 醛糖還原酶基因DR可能易感基因 RAS系統(tǒng)基因23糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理遺傳因素23糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理高血壓高血壓 視網(wǎng)膜、腎臟高灌注 血流動(dòng)力學(xué)異常 系膜基質(zhì)形成增加 基底膜增厚 24糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理高血壓24糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)抑素水平異常細(xì)胞因子作用 組織缺血缺氧 血管生長(zhǎng)因子釋放 如 血小板衍化生長(zhǎng)因子、IGF及IGF-BP 成纖

14、維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 基質(zhì)沉著 系膜增厚25糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)抑素水平異常25糖尿病糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理腎素-腎素原（renin-prorenin）： prorenin specific receptor MAPKHexosamine pathyway （己糖氨旁路） uridine diphosphate-N-acetyl glucosamine(UDP-GlcAc) gene expression PAI-126糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理腎素-腎素原（renin-prore微血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制糖

15、代謝異常：多元醇通路激活 糖基化終末產(chǎn)物形成 蛋白激酶系統(tǒng)異常 氧化應(yīng)激狀態(tài)血液動(dòng)力學(xué)異常及血液流變學(xué)異常凝血及纖溶途徑的異常高血壓遺傳生長(zhǎng)因子27糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理微血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制糖代謝異常：多元醇通路激活27糖尿病慢 個(gè)體易感性的 遺傳決定因素細(xì)胞代謝發(fā)生反復(fù)的劇烈的改變?cè)诜€(wěn)定的大分子上長(zhǎng)期變化的累積 某些獨(dú)立的加速 因素(如高血壓、高血脂)高血糖糖尿病組織損傷糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生機(jī)理28糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理 個(gè)體易感性的細(xì)胞代謝發(fā)生反復(fù)的在穩(wěn)定的大分子糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理長(zhǎng)期、慢性高血糖-微血管病變發(fā)病的中心環(huán)節(jié) 微血管 d100um的小動(dòng)脈、靜脈及毛細(xì)血管網(wǎng)1、高血

16、糖 蛋白質(zhì)非酶糖化 形成非酶糖基化終產(chǎn)物（AGEs） 血漿及組織蛋白糖化 喪失正常生理功能 如GHb攜氧、釋氧能力下降 組織缺氧29糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理長(zhǎng)期、慢性高血糖-微血管病變終末期糖化終產(chǎn)物(AGE)與糖尿病血管并發(fā)癥AGE-蛋白受體巨嗜細(xì)胞肥大細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜平滑肌細(xì)胞AGE-蛋白組織因子血栓形成 腫瘤壞死因子 (TNF-)白介素-1(IL-1)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)血管平滑肌及基質(zhì)增殖內(nèi)皮素-1血管收縮NO下降30糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理終末期糖化終產(chǎn)物(AGE)與糖尿病血管并發(fā)癥AGE-蛋白巨終末期糖化終產(chǎn)物所引起的病理變化細(xì)胞外蛋白質(zhì)的交

17、聯(lián)與細(xì)胞受體的交互反應(yīng)促使蛋白質(zhì)不可逆性的溢出基底膜自裝配功能紊亂酶參與的基底膜更新功能下降硫酸甘素蛋白多糖(調(diào)控生長(zhǎng))結(jié)合親和力下降釋放促進(jìn)生長(zhǎng)的細(xì)胞因子刺激基質(zhì)的合成細(xì)胞肥大、增生內(nèi)皮細(xì)胞表明促凝血機(jī)制的改變31糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理終末期糖化終產(chǎn)物所引起的病理變化細(xì)胞外蛋白質(zhì)的交聯(lián)與細(xì)胞受體糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理2、高血糖導(dǎo)致醛糖還原酶活性增加醛糖還原酶 山梨醇代謝旁路增強(qiáng) 山梨醇 果糖不易透過(guò)細(xì)胞膜 在細(xì)胞內(nèi)堆積 細(xì)胞高滲 抑制細(xì)胞對(duì)肌醇攝取 肌醇耗竭 水腫、破壞細(xì)胞功能障礙 Na/KATP酶活性32糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理2、高血糖導(dǎo)致醛糖還原酶活性增加3

18、2多元醇途徑活性增高的后果組織如晶體中滲透壓改變改變吡啶核酸氧化還原狀態(tài)，升高NADH/NAD+比值消耗細(xì)胞內(nèi)肌醇，導(dǎo)致內(nèi)肌醇濃度下降33糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理多元醇途徑活性增高的后果組織如晶體中滲透壓改變33糖尿病慢性糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理3、高血糖 血液動(dòng)力學(xué)改變葡萄糖毒性 組織缺氧 動(dòng)脈血管阻力血流 毛細(xì)血管床流體靜力壓 大分子物質(zhì)易滲入血管壁及系膜內(nèi) 刺激系膜基質(zhì)合成加速 毛細(xì)血管通透性34糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理3、高血糖 血液動(dòng)力血液動(dòng)力學(xué)異常及血液流變學(xué)異常引起糖尿病微血管病變的機(jī)制微血管壓力及血流量升高血液凝滯性升高血小板敏感性提高血液粘滯度升高微血

19、管血流阻組織損傷微血管硬化最大灌注量受限自身調(diào)節(jié)能力下降毛細(xì)血管壓升高35糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理血液動(dòng)力學(xué)異常及血液流變學(xué)異常引起糖尿病微血管病變的機(jī)制微糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理4、高血糖 蛋白激酶C（PK-C）激活1纖維連接蛋白、層粘蛋白、型膠原合成 內(nèi)皮細(xì)胞通透性 、基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)堆積2抑制NO合酶 NO 血管舒張功能障礙3PAI-I活性 濃度 高凝狀態(tài) 刺激血管平滑肌增生 動(dòng)脈硬化4血栓烷A2、內(nèi)皮素-I、AT-2 血管收縮36糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理4、高血糖 蛋白激酶CHYPERGLYCEMIAAGEsDiacylglycerol (DAG) gen

20、erationOxidative StressPKC- activationMICROVASCULAR DAMAGEAGEs：終末糖基化產(chǎn)物；DAG：二酯酰甘油；Oxidative Stress：氧化應(yīng)激37糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理HYPERGLYCEMIAAGEsDiacylglycero血糖波動(dòng)較穩(wěn)定性高血糖更能增強(qiáng)PKC活性0100200300400500600正常葡萄糖持續(xù)性高葡萄糖波動(dòng)性高葡萄糖PKC活性相對(duì)百分率%時(shí)間（天）0714* P 102 102 平均動(dòng)脈壓(mm Hg) 3.7 9.2 HbA1c (%)n=301血壓和糖化血紅蛋白HbA1c的降低對(duì)糖尿

21、病腎病腎小球?yàn)V過(guò)率GFR影響 61糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理02468GFR的下降 (ml/分/年) 102 糖尿病腎病治療飲食 限制蛋白攝入 蛋白尿 0.8g/Kg/d 腎功能 0.6g/Kg/d 優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食 避免使用有腎毒性的藥物從腎臟排泄的藥物注意減量62糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病腎病治療飲食 62糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病腎病治療控制血糖 藥物選擇 磺脲類(lèi) 糖適平 糖苷酶抑制劑 諾和龍 文迪雅 尿蛋白+ 胰島素63糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病腎病治療控制血糖63糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病腎病有效的長(zhǎng)期抗高血壓治療 減少尿白蛋白降低腎功能的下降速率延緩到達(dá)終末期腎病改善生

22、存64糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病腎病有效的長(zhǎng)期抗高血壓治療 64糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)糖尿病腎病的降壓治療 目標(biāo) BP 120 /80ACE抑制劑或AII受體阻滯劑利尿劑B阻滯劑鈣拮抗劑其他65糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病腎病的降壓治療 目標(biāo) BP 120 /8065糖尿糖尿病腎病降壓治療ACEI首選 ACE Zn2+ 金屬肽酶 作用是水解多肽鍵上的二肽，底物廣泛 DN患者 血清ACE活性，血漿ACE水平，腎臟組織ACE水平和活性均增高 ACE主要作用底物 AT-和緩激肽 正常情況 AT-/緩激肽 維持平衡 66糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病腎病降壓治療ACEI首選66糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)

23、病機(jī)理RAS系統(tǒng)全貌肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受體ACE腎素血管緊張素原血管緊張素 IAng IIAT1 R血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2 R AT3 RAT4 R激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BK B2 受體 血管舒張一氧化氮前列腺素I2、E2EDHFtPA 無(wú)活性肽花生四烯酸激肽酶II67糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理RAS系統(tǒng)全貌肽鏈內(nèi)切酶血管舒張無(wú)活性肽Ang-(1-7)AAng-(1-7)的生理作用降血壓作用血管保護(hù)作用血管擴(kuò)張抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)水、鈉平衡作用68糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理Ang-(

24、1-7)的生理作用降血壓作用68糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)緩激肽Ang-(1-7)血管舒張抗增殖纖溶增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激Ang II血管收縮增殖纖溶減弱氧化應(yīng)激升高Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) 和緩激肽：協(xié)同拮抗Ang II 的不良作用69糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理緩激肽Ang-(1-7)血管舒張Ang II血管收縮升高PeACEI同時(shí)作用于RAS和KKS系統(tǒng)肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受體ACEACE血管緊張素原腎素血管緊張素 IAng IIAT1 受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌

25、血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體ARBACEI四肽激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BK B2 受體 血管舒張一氧化氮前列腺素I2、E2EDHFtPA 無(wú)活性肽花生四烯酸激肽酶II激肽酶II無(wú)活性肽70糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理ACEI同時(shí)作用于RAS和KKS系統(tǒng)肽鏈內(nèi)切酶血管舒張無(wú)活性糖尿病腎病降壓治療-ACEIACEI對(duì)DN的作用1、減少蛋白尿2、防止系膜細(xì)胞增生，阻止系膜基質(zhì)膨脹，減小腎臟體積3、延緩有高血壓和DN的糖尿病患者腎功能的惡化4、在腎功能正常時(shí)，不論血壓高低和DN的哪一期，可使腎小球系膜區(qū)基質(zhì)減少71糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病腎病降壓治療-

26、ACEIACEI對(duì)DN的作用71糖尿病慢糖尿病腎病降壓治療-ACEIACEI治療DN的可能機(jī)制1、競(jìng)爭(zhēng)性抑制ACE，阻滯AT- 形成，降低周?chē)茏枇Γ〝U(kuò)張程度出球小動(dòng)脈入球小動(dòng)脈）2、抑制緩激肽的分解 血漿緩激肽水平 引起依賴(lài)NO的血管擴(kuò)張3、通過(guò)抑制醛固酮的水平，抑制腎小管對(duì)Na的重吸收 利尿、降壓72糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病腎病降壓治療-ACEIACEI治療DN的可能機(jī)制72糖糖尿病腎病降壓治療-ACEIACEI治療DN的可能機(jī)制4、抑制腎上腺素、去甲腎上腺素的釋放，降低交感神經(jīng)興奮性，減弱神經(jīng)介導(dǎo)的縮血管作用5、改善胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，緩解高胰島素血癥 糾正代謝紊亂6

27、、降低腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑，減少血漿大分子的濾出7、抑制血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞的增生73糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病腎病降壓治療-ACEIACEI治療DN的可能機(jī)制73糖糖尿病腎病降壓治療-ACEIACEI治療DN的可能機(jī)制8、使腎小球基底膜硫酸肝素蛋白多糖恢復(fù)正常，改善腎小球?yàn)V過(guò)膜的電荷屏障，防止腎小球基底膜增厚9、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制其釋放內(nèi)皮素和其他細(xì)胞因子，抑制生長(zhǎng)作用10、增加抗氧化作用，減少纖維組織形成74糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病腎病降壓治療-ACEIACEI治療DN的可能機(jī)制74糖糖尿病腎病降壓治療-ACEI開(kāi)始治療時(shí)間 有條件者 從糖尿病診斷之日即使用

28、一般 從期DN開(kāi)始 腎功能受損者 慎用 必要時(shí)可考慮用雙通道排泄的藥物ACEI療效 與ACE基因I/D多態(tài)性有關(guān)75糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病腎病降壓治療-ACEI開(kāi)始治療時(shí)間75糖尿病慢性并發(fā)癥較多出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和足部潰瘍心血管病死亡率增加所有原因的死亡率尤其是心血管病死亡率增加預(yù)示著將發(fā)展為糖尿病腎病的微量白蛋白尿76糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理較多出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和足部潰瘍微量白蛋白尿76糖尿病 減少向腎病的進(jìn)展62 % 使尿白蛋白正常率增加3倍 2年時(shí)尿白蛋白排泄率減少50 保存腎小球?yàn)V過(guò)率有微量白蛋白尿的1型糖尿病病人應(yīng)該用ACE抑制劑嗎？一項(xiàng)薈萃回顧性分析（n69

29、8）Chaturvedi, Ann Intern Med, 200177糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理 減少向腎病的進(jìn)展62 %有微量白蛋白尿的1型糖尿病病人應(yīng)該 進(jìn)展到死亡、透析或移植(%)卡托普利安慰劑隨診(年)01234010203040p=0.006ACE抑制對(duì)1型糖尿病患者糖尿病腎病的作用78糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理 進(jìn)展到死亡、卡托普利安慰劑隨診(年)01234010203ACEI在血漿和組織中的親和力排序 血漿 喹那普利、洛汀新雷米普利培哚普利賴(lài)諾普利依那普利福辛普利卡托普利 組織洛汀新 、喹那普利雷米普利培哚普利賴(lài)諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低Dzau VJ, et al. Am

30、 J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L79糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理ACEI在血漿和組織中的親和力排序 80Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.貝那普利使主要終點(diǎn)顯著減少43%減少43%P = 0.005糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理80Hou FF, Zhang X, Zhang GH, e81貝那普利使蛋白尿下降52%與安慰劑相比有顯著差異 （P 5)靜脈成為念珠樣、增多或者形成靜脈袢增殖前期新生血管視盤(pán)區(qū)(NVD)任何地方纖維增殖視盤(pán)區(qū)(FPD)任何地方(FPE)出血視網(wǎng)膜前區(qū)玻璃

31、體增殖性視網(wǎng)膜剝脫視網(wǎng)膜撕裂虹膜新生血管形成新生血管性青光眼終末期糖尿病眼病黃斑水腫局灶性彌漫性缺血性黃斑病變黃斑病變108糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理背景性增殖前期增殖性終末期糖尿病眼病黃斑病變108糖尿病慢性1型糖尿病的視網(wǎng)膜病變背景期視網(wǎng)膜病變存在于90的病程15年以上的患者黃斑病變 存在于 25 %的病程 25 年以上患者增殖性視網(wǎng)膜病變存在于 50 % 的病程 25年以上患者109糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理1型糖尿病的視網(wǎng)膜病變背景期視網(wǎng)膜病變109糖尿病慢性并發(fā)癥110糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理110糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理111糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理111糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理112

32、糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理112糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理113糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理113糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理114糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理114糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病視網(wǎng)膜病變熒光圖115糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病視網(wǎng)膜病變熒光圖115糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病患者眼科檢查指南什么時(shí)間進(jìn)行眼科檢查？作哪些檢查？糖尿病確診時(shí)確診后每年進(jìn)行一次眼科檢查如果患者有背景性視網(wǎng)膜病變，則需要每半年進(jìn)行一次眼科檢查如果患者有輕度的增殖前期性視網(wǎng)膜病變，則需要每四個(gè)月進(jìn)行一次眼科檢查如果患者突然出現(xiàn)視力改變或者出現(xiàn)視覺(jué)相關(guān)癥狀，需要對(duì)患者立即進(jìn)行眼科檢查視力 遠(yuǎn)距離視力 近距離視力檢查

33、瞳孔對(duì)光反射，了解是否存在有相對(duì)的轉(zhuǎn)入障礙擴(kuò)瞳后進(jìn)行眼底檢查(青光眼患者禁忌擴(kuò)瞳)眼科專(zhuān)家的檢查：對(duì)虹膜區(qū)、前房、前房角及視網(wǎng)膜進(jìn)行裂隙燈檢查間接眼底鏡(單目鏡)測(cè)定眼壓116糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病患者眼科檢查指南什么時(shí)間進(jìn)行眼科檢查？作哪些檢查？糖尿糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\斷眼底鏡檢查眼底血管熒光造影尿白蛋白視網(wǎng)膜血管彩色多譜勒 視網(wǎng)膜動(dòng)脈系統(tǒng)灌注 靜脈淤滯117糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\斷眼底鏡檢查117糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理需要專(zhuān)業(yè)眼科醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行特殊的檢查危及視力的視網(wǎng)膜病變 增殖性視網(wǎng)膜病變 視盤(pán)區(qū)出現(xiàn)新生血管 視網(wǎng)膜任何地方出現(xiàn)新生血管 視網(wǎng)膜前區(qū)出血 纖維組

34、織增殖 終末期糖尿病眼病 玻璃體出血 纖維組織增殖 新近發(fā)生的視網(wǎng)膜剝脫 虹膜發(fā)紅或虹膜區(qū)新生血管形成118糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理需要專(zhuān)業(yè)眼科醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行特殊的檢查危及視力的視網(wǎng)膜病變11糖尿病視網(wǎng)膜病變的預(yù)防和治療1級(jí)預(yù)防血糖血壓2級(jí)預(yù)防血糖血壓3級(jí)預(yù)防激光玻璃體切割119糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病視網(wǎng)膜病變的預(yù)防和治療1級(jí)預(yù)防血糖血壓2級(jí)預(yù)防血糖血壓DCCTHbA1c下降10視網(wǎng)膜病變進(jìn)展減少40120糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理DCCT120糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理UKPDS激光治療視網(wǎng)膜病變 1% HbA1c 37% 10/5 mm Hg 35% 121糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理UK

35、PDS激光治療視網(wǎng)膜病變121糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)防飲食及藥物將血糖控制在理想范圍定期監(jiān)測(cè)視力及眼底ACEI 降低視網(wǎng)膜細(xì)胞葡萄糖的攝入量，減輕高血糖所致的視網(wǎng)膜細(xì)胞水腫，延緩或終止細(xì)胞死亡改善血液粘滯度，減少毛細(xì)血管通透性，改善微循環(huán)，緩解視網(wǎng)膜缺癢降脂治療 有助于改善視網(wǎng)膜狀態(tài)122糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)防飲食及藥物將血糖控制在理想范圍122糖尿EUCLID視網(wǎng)膜病變（354例1型糖尿?。┍葦?shù)比（95%CI ）單純性視網(wǎng)膜病變進(jìn)展0.5（0.280.89）（ACEI與安慰劑比較）增殖型視網(wǎng)膜病變進(jìn)展0.18（0.04-0.82）（ACEI與安慰劑比較

36、）Chaturvedi et al. Lancet,1998; 351:28-31123糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理EUCLID視網(wǎng)膜病變（354例1型糖尿?。┍葦?shù)比（95%C治 療治療目標(biāo)：最大限度地降低糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致的失明和視力損傷制定隨診計(jì)劃：按視網(wǎng)膜病變程度制定隨診計(jì)劃 124糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理治 療治療目標(biāo)：最大限度地降低糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致的失明和糖尿病視網(wǎng)膜病變治療預(yù)防措施上皮細(xì)胞增殖抑制劑醛糖還原酶抑制劑自由基清除劑局部治療 激光光凝 冷凝治療 玻璃體切割125糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病視網(wǎng)膜病變治療預(yù)防措施125糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病眼病的治療糖尿病增殖性

37、視網(wǎng)膜病變出現(xiàn)時(shí)，全視網(wǎng)膜激光治療的適應(yīng)癥為中度到嚴(yán)重的視盤(pán)區(qū)新生血管形成任何程度的視盤(pán)區(qū)新生血管形成，并且伴有視 網(wǎng)膜前區(qū)或者玻璃體出血任意地方的出現(xiàn)新生血管，并且伴有視網(wǎng)膜前區(qū)或者玻璃體出血126糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病眼病的治療糖尿病增殖性視網(wǎng)膜病變出現(xiàn)時(shí)，全視網(wǎng)膜激光治糖尿病眼病的治療在發(fā)生黃斑病變時(shí)，也可以用激光進(jìn)行治療，此治療的適應(yīng)癥為：黃斑區(qū)或者黃斑區(qū)中央起500范圍內(nèi)視網(wǎng)膜增厚黃斑區(qū)或者黃斑區(qū)中央起500范圍內(nèi)有硬性滲出，并且伴隨有鄰近視網(wǎng)膜的增厚黃斑區(qū)中央起一個(gè)視盤(pán)直徑的區(qū)域內(nèi)視網(wǎng)膜增厚的范圍大于1個(gè)視盤(pán)面積以上127糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病眼病的治療在發(fā)生黃斑病

38、變時(shí)，也可以用激光進(jìn)行治療，此治治 療糖尿病視網(wǎng)膜病變的玻璃體手術(shù)治療適應(yīng)癥不吸收的玻璃體積血牽引性視網(wǎng)膜脫離影響黃斑牽引孔源混合性視網(wǎng)膜脫離進(jìn)行性纖維血管增殖 眼前段玻璃體纖維血管增殖 紅血球誘導(dǎo)的青光眼黃斑前致密的出血等128糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理治 療糖尿病視網(wǎng)膜病變的玻璃體手術(shù)治療適應(yīng)癥128糖尿病慢糖尿病的眼部并發(fā)癥糖尿病性白內(nèi)障虹膜睫狀體炎青光眼視神經(jīng)病變眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹129糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病的眼部并發(fā)癥糖尿病性白內(nèi)障129糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)糖尿病神經(jīng)病變130糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病神經(jīng)病變130糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理發(fā)病概況糖尿病診斷后的十年內(nèi)常有明

39、顯的臨床糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生，其發(fā)生率與病程和檢查手段相關(guān)近60%90%的病人通過(guò)神經(jīng)功能詳細(xì)檢查，均有不同程度的神經(jīng)病變30%40%的人無(wú)癥狀吸煙、年齡40歲及血糖控制差的糖尿病人中神經(jīng)病變的發(fā)病率更高高血糖導(dǎo)致神經(jīng)病變的機(jī)制復(fù)雜良好的血糖控制可以延緩本病的發(fā)生與進(jìn)展131糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理發(fā)病概況糖尿病診斷后的十年內(nèi)常有明顯的臨床糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)糖尿病神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥可累及神經(jīng)系統(tǒng)任何部分糖尿病周?chē)窠?jīng)和自主神經(jīng)病變常見(jiàn)腦神經(jīng)的動(dòng)眼神經(jīng)，展神經(jīng)等次之 錐體束功能損傷糖尿病腦病 大腦白質(zhì)脫髓鞘132糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥可累及神經(jīng)系統(tǒng)任何部分1

40、32糖糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)患病率高: 可達(dá)47%-90；新診斷DM2有12.4%-30%*； 新診斷DM11-2%。病程的延長(zhǎng)以及血糖控 制不良，患病率呈逐漸上升的趨勢(shì)。致殘率高：造成5070的非創(chuàng)傷截肢，美國(guó)每 年截肢65000例，平均每10分鐘1例；死亡率高：達(dá)2550 ；復(fù)雜的護(hù)理，反復(fù)住院治療，巨大的經(jīng)濟(jì)損耗。 *Lancet.1998;43,中國(guó)糖尿病 2001 （5） 133糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)患病率高: 可達(dá)47%-90；新診斷糖尿病神經(jīng)病變的病理改變軸突消失，特別是神經(jīng)末梢處，并且伴隨有軸突背側(cè)死亡。外周神經(jīng)纖維丟失，主要為大的有髓鞘的神經(jīng)，以及一部

41、分無(wú)髓鞘的小神經(jīng)纖維。并且存在有局灶性的脫髓鞘。神經(jīng)再生，形成一連串小的軸突。134糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病神經(jīng)病變的病理改變軸突消失，特別是神經(jīng)末梢處，并且伴隨糖尿病神經(jīng)病變的自然發(fā)展病程緩慢進(jìn)展型神經(jīng)病變與病程正相關(guān)，但與癥狀嚴(yán)重程度不相關(guān)，隨著高血糖控制，代謝紊亂的糾正，神經(jīng)病變可自行部分或完全緩解與恢復(fù)，多見(jiàn)于2型糖尿病急劇進(jìn)展型多見(jiàn)于1型糖尿病，常在診斷后23年內(nèi)神經(jīng)功能迅速惡化，常與高血糖、嚴(yán)重的代謝紊亂有關(guān)135糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病神經(jīng)病變的自然發(fā)展病程緩慢進(jìn)展型135糖尿病慢性并發(fā)癥神經(jīng)病變分類(lèi)按臨床表現(xiàn)可分二類(lèi)亞臨床型神經(jīng)病變：僅由神經(jīng)電生理檢查或感覺(jué)神經(jīng)功能

42、定量測(cè)定診斷，而臨床上病人常無(wú)感覺(jué)臨床型神經(jīng)病變：病人已有各種感覺(jué)與功能異常按所累及的神經(jīng)纖維種類(lèi)不同又可分為臨床彌散性神經(jīng)病變（常同時(shí)有對(duì)稱(chēng)性的感覺(jué)神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)以及自主神經(jīng)病變）局灶性神經(jīng)病變136糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理神經(jīng)病變分類(lèi)按臨床表現(xiàn)可分二類(lèi)136糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病神經(jīng)病變的分類(lèi)進(jìn)行性不可逆性神經(jīng)損傷 - 彌散性對(duì)稱(chēng)性糖尿病多神經(jīng)病變(感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變) - 選擇性小神經(jīng)纖維病變 - 自主神經(jīng)病變急性可逆性神經(jīng)病變 - 股神經(jīng)病變(糖尿病肌肉萎縮) - 顱神經(jīng)癱瘓(第III及VI 對(duì)顱神經(jīng)) - 軀體及胸部神經(jīng)病變壓力性癱瘓 - 正中神經(jīng)病變(碗管綜合征) - 尺神經(jīng)

43、病變 - 背側(cè)腘神經(jīng)病變(少見(jiàn))治療相關(guān)的神經(jīng)病變 - 胰島素性神經(jīng)病變137糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病神經(jīng)病變的分類(lèi)進(jìn)行性不可逆性神經(jīng)損傷137糖尿病慢性并局部神經(jīng)病變好發(fā)于老年糖尿病人，起病突然，伴疼痛，主要與營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的血管梗塞有關(guān)常受累的神經(jīng)有正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、股神經(jīng)、大腿外側(cè)皮神經(jīng)、腓神經(jīng)、足跖正中與外側(cè)神經(jīng)，使這些受累的神經(jīng)所支配的皮膚疼痛、感覺(jué)麻木、減退甚至感覺(jué)消失138糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理局部神經(jīng)病變138糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理尺、橈神經(jīng)受累還可發(fā)生腕管綜合征單神經(jīng)病變還常累及單支顱神經(jīng)，如動(dòng)眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)等：出現(xiàn)眼瞼下垂，復(fù)視、斜視也可累及單支迷走神

44、經(jīng)、坐骨神經(jīng)，導(dǎo)致腰疼、腿疼，胃痙攣、胃疼痛與胃蠕動(dòng)等功能障礙139糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理尺、橈神經(jīng)受累還可發(fā)生腕管綜合征139糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹140糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理動(dòng)眼神經(jīng)麻痹140糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理面神經(jīng)麻痹141糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理面神經(jīng)麻痹141糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理手肌萎縮142糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理手肌萎縮142糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理彌漫性多神經(jīng)病變近端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變緩慢或突然起病主要發(fā)生在老年糖尿病人，以大腿或髖骨、骨盆疼痛為主訴近端肌無(wú)力，不能從坐姿站起，必須用手支撐才能站立，嚴(yán)重的肌萎縮者可呈惡液質(zhì)隨著病變的發(fā)展，由單側(cè)逐漸發(fā)展到雙側(cè)

45、查體可見(jiàn)明顯的髂腰肌、閉孔肌、大腿內(nèi)收肌群無(wú)力，但臀大肌、臀小肌及國(guó)繩肌腱相對(duì)完好，可見(jiàn)自發(fā)性肌束收縮，也可用叩診誘發(fā)肌束收縮 143糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理彌漫性多神經(jīng)病變143糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性多神經(jīng)病變此型是糖尿病神經(jīng)病變中最常見(jiàn)的，即可累及神經(jīng)小纖維也可累及大纖維，但以小纖維功能異常出現(xiàn)較早，除電生理檢查可發(fā)現(xiàn)異常外，無(wú)陽(yáng)性體征，但患者主觀(guān)疼痛劇烈144糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性多神經(jīng)病變144糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理 小纖維神經(jīng)病變急性痛性神經(jīng)病變病程多小于6月常發(fā)生在下肢及足部以劇烈的表淺皮膚疼痛為主要表現(xiàn)（呈刀割、火燒樣劇疼）伴痛覺(jué)過(guò)敏，任何輕微的觸摸或接

46、觸（如衣被，床單）都可誘發(fā)劇疼，夜晚加重對(duì)溫度、針刺的感覺(jué)減退或麻木感，但肌腱反射與肌肉運(yùn)動(dòng)正常常同時(shí)合并自主神經(jīng)病變：如出汗減少、皮膚干燥、血管舒縮障礙145糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理 小纖維神經(jīng)病變145糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理慢性痛性神經(jīng)病變常發(fā)生于糖尿病病程數(shù)年后疼痛可持續(xù)半年以上對(duì)所有的治療及麻醉鎮(zhèn)痛劑均抵抗甚至耐藥成癮，臨床處理最為困難神經(jīng)小纖維病變引起疼痛的機(jī)理不清，高血糖是降低痛閾的可能原因之一146糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理慢性痛性神經(jīng)病變146糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理大纖維神經(jīng)病變本體感覺(jué)、位置感覺(jué)、振動(dòng)感覺(jué)、溫度覺(jué)異常腱反射減弱或消失疼痛為深部鈍痛、骨疼、痙攣樣疼感覺(jué)共濟(jì)失調(diào)

47、、走路不穩(wěn)，如“北京鴨”步，或有踩棉花樣感覺(jué)四肢遠(yuǎn)端有蟻行感、或手套、襪套樣感覺(jué)遠(yuǎn)端手、足間小肌群萎縮無(wú)力跟腱縮短呈馬蹄樣足由于血管舒縮功能不受影響，故患足皮膚溫暖（暖足）147糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理大纖維神經(jīng)病變147糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理末梢對(duì)稱(chēng)性神經(jīng)病變的臨床特點(diǎn) 0期：無(wú)神經(jīng)病變。無(wú)臨床癥狀，正式神經(jīng)檢 查(包括自主神經(jīng)功能檢查)中發(fā)現(xiàn)有兩 個(gè)以下異常1期：無(wú)癥狀性神經(jīng)病變。無(wú)臨床癥狀，兩個(gè) 或以上神經(jīng)功能檢查異常2期：癥狀性神經(jīng)病變。臨床癥狀較輕，兩個(gè) 或以上神經(jīng)功能檢查異常3期：致傷殘性神經(jīng)病變，臨床癥狀嚴(yán)重，兩 個(gè)或以上神經(jīng)功能檢查異常148糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理末梢對(duì)稱(chēng)性

48、神經(jīng)病變的臨床特點(diǎn) 0期：無(wú)神經(jīng)病變。無(wú)臨床癥狀，糖尿病性自主神經(jīng)病變心血管系統(tǒng)消化系統(tǒng)泌尿生殖系統(tǒng)血管舒縮功能瞳孔、汗腺等臨床表現(xiàn)多種多樣149糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病性自主神經(jīng)病變149糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理自主神經(jīng)病變交感，副交感神經(jīng)的傳入和傳出纖維均可受累體位性低血壓： 當(dāng)改變體位為站立位時(shí)，收縮壓下降大于 30mmHg。臨床癥狀有，站立后，患者出現(xiàn)頭暈、一過(guò)性視力喪失，有時(shí)甚至有意識(shí)喪失出現(xiàn)。150糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理自主神經(jīng)病變交感，副交感神經(jīng)的傳入和傳出纖維均可受累150糖心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)病變安靜時(shí)心率增快（90次/分），而運(yùn)動(dòng)時(shí)心率不能加快臥位高血壓、夜晚高血壓、

49、或體位性低血壓無(wú)痛性心肌梗死、猝死、難治性心力衰竭消化系統(tǒng)胃麻痹腸麻痹，便秘、麻痹性腸梗阻腸激惹：腹瀉甚至大便失禁腹瀉與便秘交替出現(xiàn)151糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)病變151糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理泌尿生殖系統(tǒng)膀胱功能紊亂：尿潴留、尿失禁男性骶神經(jīng)自主神經(jīng)病變還可引起陽(yáng)萎與早泄汗腺與周?chē)艹龊巩惓＃夯颊呦轮ㄍ?、足部）皮膚干、涼、無(wú)汗，干裂，而上半身大量出汗,進(jìn)餐時(shí)出汗是一種典型的糖尿病自主神經(jīng)病變血管的舒張與收縮幅度減少，血管運(yùn)動(dòng)緊張性減弱動(dòng)、靜脈分流開(kāi)放，周?chē)つw血流量增加、靜脈及毛細(xì)血管床擴(kuò)張、壓力升高，周?chē)つw水腫152糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理泌尿生殖系統(tǒng)152糖尿病

50、慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理瞳孔瞳孔縮小對(duì)光反應(yīng)遲鈍或消失，對(duì)代謝的影響對(duì)低血糖感知減退或無(wú)反應(yīng)自行從低血糖中恢復(fù)的過(guò)程延長(zhǎng)153糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理瞳孔153糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理自主神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)性便秘，腹瀉糖尿病胃輕癱神經(jīng)膀胱勃起功能異常(陽(yáng)痿)呼吸暫停154糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理自主神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)性便秘，腹瀉154糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病糖尿病神經(jīng)病變?cè)\斷糖尿病神經(jīng)病變?cè)\斷依據(jù)：1.糖尿病證據(jù)或至少有糖耐量異常；2.出現(xiàn)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)或自主神經(jīng)病變的臨床 表現(xiàn)并除外其他原因引起神經(jīng)肌肉病變3.神經(jīng)電生理檢查的異常改變。155糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病神經(jīng)病變?cè)\斷糖尿病神經(jīng)病變?cè)\斷依據(jù)

51、：1.糖尿病證據(jù)或至糖尿病神經(jīng)病變的診斷感覺(jué)神經(jīng)功能檢查體格檢查用128 HZ的音叉敲打后置放于患者踝關(guān)節(jié)處，檢查患者對(duì)音叉振動(dòng)的感覺(jué)用棉花捻成細(xì)長(zhǎng)形狀輕輕劃過(guò)患者皮膚（特別是足底）檢查患者的輕觸覺(jué)，或用單尼龍絲進(jìn)行觸覺(jué)半定量檢查讓患者平臥閉目回答自己哪一個(gè)足趾被拔動(dòng)或是否感到足趾被拔動(dòng)，以檢查患者的本體感覺(jué)156糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病神經(jīng)病變的診斷感覺(jué)神經(jīng)功能檢查156糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)用冷或溫?zé)岬奈矬w比如金屬塊或溫?zé)岬拿?，放在皮膚上檢查患者對(duì)冷、熱的感覺(jué)用大頭針鈍端接觸皮膚檢查患者對(duì)針刺感覺(jué)肌電圖電生理檢查157糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理用冷或溫?zé)岬奈矬w比如金屬塊或溫?zé)岬拿?，放?/p>

52、皮膚上檢查患者對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能檢查體格檢查檢查患者四肢活動(dòng)的靈活性、協(xié)調(diào)性、步態(tài)查看有無(wú)肌肉萎縮檢查膝腱跟鍵反射是否存在電生理檢查行肌電圖檢查不同肌肉中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度與潛伏期 158糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能檢查158糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理自主神經(jīng)功能檢查靜息時(shí)心率測(cè)定：90次/分深呼吸時(shí)心率變化：平均每分鐘做深呼吸6次，同時(shí)描記心電圖，計(jì)算深呼吸時(shí)最大與最小心率之差，正常應(yīng)15次/分，心臟自主神經(jīng)病變時(shí)10次/分瓦氏試驗(yàn)：深吸氣后盡量屏氣然后以15秒內(nèi)吹氣達(dá)40mmHg壓力的速度吹氣同時(shí)描記心電圖，正常人最大與最小心率之比應(yīng)1.21，心臟自主神經(jīng)病變者1.1159糖尿病慢性并發(fā)癥

53、發(fā)病機(jī)理自主神經(jīng)功能檢查159糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理握拳試驗(yàn)：持續(xù)用力握拳5分鐘后立即測(cè)血壓，正常人收縮壓升高16mmHg，如收縮壓升高10mmHg，可診斷有心血管自主神經(jīng)病變體位性低血壓：先測(cè)量安靜時(shí)臥位血壓，然后囑患者立即站立，于3分鐘內(nèi)快速測(cè)量血壓，如收縮壓下降30mmHg（正常人10mmHg）可以確診有體位性低血壓，下降11-29mmHg為早期病變24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)：有助于發(fā)現(xiàn)夜間高血壓160糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理握拳試驗(yàn)：持續(xù)用力握拳5分鐘后立即測(cè)血壓，正常人收縮壓升高B超測(cè)量膀胱內(nèi)殘余尿量，如排尿后殘余尿量100 ml可診斷有尿潴留經(jīng)皮血流量測(cè)定：皮膚加溫至45，再降低至35

54、或用力握拳時(shí)皮膚血流量變化很小經(jīng)皮氧分壓測(cè)定，皮膚自主神經(jīng)病變時(shí)氧分壓升高神經(jīng)活檢161糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理B超測(cè)量膀胱內(nèi)殘余尿量，如排尿后殘余尿量100 ml可診斷輔助檢查（一）電生理檢查： 神經(jīng)肌電圖，神經(jīng)傳導(dǎo)速度，微神經(jīng)圖，中樞神 經(jīng)傳導(dǎo)時(shí)間: 早期診斷周?chē)窠?jīng)病變的最敏感指標(biāo)，可作為評(píng)價(jià)治療效果.（二）自主神經(jīng)功能檢查:162糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理輔助檢查（一）電生理檢查：162糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理心血管自主神經(jīng)功能檢查 檢查項(xiàng)目 正常 異常深呼吸后心率變化(次/分鐘) 15 15 1.04 1.21 1.2收縮壓的體位性下降 站立后2分鐘(mmHg) 30163糖尿病慢性并

55、發(fā)癥發(fā)病機(jī)理心血管自主神經(jīng)功能檢查 檢查項(xiàng)目 糖尿病神經(jīng)病變的治療糖尿病神經(jīng)病變治療的目標(biāo)緩解癥狀預(yù)防神經(jīng)病變的進(jìn)展與惡化病因治療糾正高血糖及其他代謝紊亂已有嚴(yán)重神經(jīng)病變的糖尿病人，應(yīng)采用胰島素治療，這是因?yàn)橐葝u素除了能降低血糖糾正代謝紊亂外，其本身還是免疫調(diào)節(jié)劑及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)糖尿病神經(jīng)病變有良好治療作用改善神經(jīng)血液供應(yīng)164糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病神經(jīng)病變的治療糖尿病神經(jīng)病變治療的目標(biāo)164糖尿病慢性糖尿病神經(jīng)病變的治療已確定的治療血糖控制及相關(guān)危險(xiǎn)因素控制臨床研究中發(fā)現(xiàn)有用的治療醛糖還原酶抑制劑基礎(chǔ)脂肪酸血管擴(kuò)張藥物糖化抑制劑促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)藥物，如胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF) ,神經(jīng)

56、生長(zhǎng)因子(NGF) 抗氧化應(yīng)激藥物165糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病神經(jīng)病變的治療已確定的治療165糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)Bouhon AJ，Vinik AL，Arezzo JC，et a1Diabetic Neuropathies，A statement by the American Diabetes AssociationDiabetes Care，2005，28：956-62針對(duì)神經(jīng)病變治療藥物的臨床試驗(yàn)166糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理Bouhon AJ，Vinik AL，Arezzo JC，e藥物治療 1.嚴(yán)格控制血糖，良好地控制血糖是維持有效治療的基本原則 (1) Pivart隨訪(fǎng)

57、4000例DM共25年 初診時(shí) 神經(jīng)病變發(fā)病率12% 25年后 神經(jīng)病變發(fā)病率50%（2）DCCT結(jié)果：強(qiáng)化胰島素治療，降低 DN50%/5年內(nèi)。（3）UKPDS結(jié)果：血糖控制改善震動(dòng)覺(jué)。167糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理藥物治療 1.嚴(yán)格控制血糖，良好地控制血糖是維持有效治療的基2.醛糖還原酶抑制劑（ARI）單用或+抗氧化劑。中藥水飛薊和槐米中黃酮提取物水飛薊賓和槲皮素在體外對(duì)醛糖還原酶有抑制作用，依帕司他。3.-脂肪酸，是丙酮戊酸脫氫酶復(fù)合物輔因子，與脂?；Y(jié)合使其轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛐了?，不斷提供巰基和氧化調(diào)節(jié)劑。藥物治療 168糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理2.醛糖還原酶抑制劑（ARI）單用或+抗氧化劑。中

58、藥水飛薊和4.-亞麻酸，必需氨基酸,是重要的神經(jīng)元膜 磷脂的成分，也是PGE形成的底物，可保持 神經(jīng)血供。5.氨基胍：抑制AGE，STZ-DM大鼠中改善 NCV，人類(lèi)因毒性終止試驗(yàn)。6. 靜脈用人丙種球蛋白。藥物治療 169糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理4.-亞麻酸，必需氨基酸,是重要的神經(jīng)元膜 藥物治療 167. 神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）NGF3-5g/kg每 周三次，可預(yù)防神經(jīng)病變。8. 鈣拮抗劑9. 前列腺素E110.維生素B族，其中甲基維生素B12臨床觀(guān) 察顯示，該藥可改善DM患者神經(jīng)病變的 癥狀，并增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度。藥物治療 170糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理7. 神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）NGF3

59、-5g/kg每藥物治療神經(jīng)病變疼痛的藥物治療改善血糖控制除外或者治療其它影響因素飲酒過(guò)度維生素B12 缺乏尿毒癥給患者足夠的解釋、重視，使患者安心總的治療方法根據(jù)患者最明顯的癥狀，選擇治療用藥三環(huán)類(lèi)藥物丙咪嗪阿米替林 氟奮乃靜辣椒素?zé)茦犹弁纯贵@厥藥物卡馬西平苯妥英 或者丙戊酸三環(huán)類(lèi)藥物辣椒素刀割樣疼痛感覺(jué)過(guò)敏(異位疼痛)腿上貼塑料薄片下肢無(wú)力氯硝安定痛性痙攣硫酸奎寧其它癥狀171糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理神經(jīng)病變疼痛的藥物治療總的治療方法根據(jù)患者最明顯的癥狀，選擇糖尿病自主神經(jīng)病變的對(duì)癥處理胃輕癱改善血糖控制胃腸道動(dòng)力藥?kù)o脈或胃腸外給藥少食多餐，減少食物中脂肪含量口服胃復(fù)安、多潘立酮通過(guò)消化道

60、造瘺術(shù)，實(shí)施空腸喂飼 胃底部放置電極172糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理糖尿病自主神經(jīng)病變的對(duì)癥處理胃輕癱172糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病體位性低血壓預(yù)防為主下肢用彈力繃帶加壓包扎或穿彈力襪嚴(yán)重的體位性低血壓者可口服氟氫考的松禁止使用擴(kuò)張小動(dòng)脈的降壓藥降壓藥劑量以站位血壓為準(zhǔn)，而不能以臥位血壓為達(dá)標(biāo)血壓173糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理體位性低血壓173糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理異常出汗：目前沒(méi)有有效方法腹瀉對(duì)癥處理膀胱自主神經(jīng)病變可用甲基卡巴膽鹼，1受體阻滯劑治療有嚴(yán)重尿潴留的年青患者應(yīng)學(xué)會(huì)自行消毒外陰后導(dǎo)尿老年人可通過(guò)外科手術(shù)膀胱造瘺使用尿道插管或壓力裝置，協(xié)助排空膀胱。也可使用膽堿酯酶抑制劑。174糖尿病