第2章治療充血性心力衰竭的藥物課件

1、Key points1. 了解心衰時的病理生理。2. 掌握強心苷藥物(地高辛)的強心作用、作用機制、臨床適應(yīng)癥及主要不良反應(yīng)和心臟毒性的防治。 掌握ACEI類和-受體阻斷藥治療心衰的機制, 以及其他血管擴張藥物和利尿藥治療心衰的機制及應(yīng)用注意。Key points1. 了解心衰時的病理生理。2. 充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）: 在適當?shù)撵o脈回流下，心排出量減少，不能滿足機體需要的一種病理狀態(tài)。實質(zhì)：超負荷心肌病充血性心力衰竭（congestive heart fail概 述慢性心衰癥狀肺淤血 呼吸困難（勞力性、端坐）肝淤血 上腹飽脹、黃疸、心源性

2、肝硬化消化道淤血 食欲、惡心、嘔吐腎臟淤血 蛋白尿、腎功能減退靜脈系統(tǒng)淤血動脈系統(tǒng)供血不足：PO2 倦怠、乏力概 述慢性心衰癥狀肺淤血 呼吸困難（勞力性、端坐CHF病理機制與藥物作用環(huán)節(jié)CHF心排出量交感N(+)兒茶酚胺外周阻力后負荷缺血、淤血癥狀RAAsAT心血管重構(gòu)心肌順應(yīng)性醛固酮AS外周阻力鈉水潴留血容量前負荷后負荷正性肌力藥強心苷利尿藥氫氯噻嗪ACEI舒血管藥受體阻斷藥CHF病理機制與藥物作用環(huán)節(jié)CHF心排出量交感N(+)兒茶CHF治療的歷史變革20世紀20年代洋地黃開始應(yīng)用（一）20世紀50年代以前：“心心模式”說（二）20世紀50年代：“心腎模式”說CHF治療的歷史變革（三）20世

3、紀70年代以后：“心循環(huán)模式”說或“心血流動力學(xué)模式”說（四） 20世紀80年代以后： “心神經(jīng)體液模式”說（五） 新世紀：基因工程與分子生物學(xué)（三）20世紀70年代以后：“心循環(huán)模式”說或“心血流動抗充血性心力衰竭藥物分類1.正性肌力藥：強心苷類藥 地高辛 和 非強心苷類。2.腎素血管緊張素抑制藥卡托普利、 氯沙坦等3.減輕心臟負荷藥（利尿藥 氫氯噻嗪 及擴血管藥）4.受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等抗充血性心力衰竭藥物分類1.正性肌力藥：強心苷類藥 地高辛 藥物治療CHF的目的1改善血流動力學(xué)狀況并盡快緩解癥狀。2防止心肌繼續(xù)損害并延緩自然病程。3降低病死率，延長存活期。 藥物治療CHF的

4、目的第一節(jié) 正性肌力藥 一、強心苷類具強心作用的苷類化合物 來源：1.植物：紫花洋地黃、毛花洋地黃、毒毛旋花、夾竹桃、萬年青、羊角拗、鈴蘭、羅布麻等2.動物：蟾酥第一節(jié) 正性肌力藥 一、強心苷類具強心作用的苷洋地黃洋地黃夾竹桃夾竹桃體內(nèi)過程 洋地黃毒苷 地高辛 毒毛花苷K 極 性 很低 低 高口服吸收率(%) 90100 6085% 2 5%給藥途徑 p.o. p.o. i.v血漿蛋白結(jié)合率（%）9097 25 2 5 t1/2（h） 140 36 19消除途徑 肝，少量腎 腎，少量肝 腎 肝腸循環(huán)(%) 25 7% -【體內(nèi)過程】1、洋地黃毒苷脂溶性高、吸收好，T1/2達57天，屬長效制劑，

5、大多經(jīng)肝代謝后經(jīng)腎排出，小部分具肝腸循環(huán)。2、中效制劑地高辛口服生物利用度個體差異大，臨床應(yīng)注意調(diào)整劑量，T1/23336小時，大部分經(jīng)腎排泄。3、短效制劑毒毛花苷K口服吸收少，需靜脈給藥。體內(nèi)過程 藥理作用（一）對心臟的作用 1. 正性肌力作用 特點:收縮期舒張期相對 衰竭心臟的總耗氧量 衰竭心臟的輸出量 藥理作用（一）對心臟的作用 縮短收縮期： 心肌纖維的收縮速度加快、收縮力明顯增強 心臟收縮期縮短、則舒張期相對延長回心血量增加 衰竭心臟的心輸出量增加； 舒張期相對延長的意義： 有利于心肌供血； 有利于靜脈回流； 有利于心臟休息，有利于各種能量的恢復(fù)。 縮短收縮期： 降低衰竭心臟的耗氧量：

6、 影響心肌耗氧量的因素有： 心肌收縮力，心率，心室容積（室壁張力）；對于衰竭而擴大的心臟：因心室容積增大，心室壁肌張力顯著提高，加上心率代償性加快造成心肌耗氧量提高。 降低衰竭心臟的耗氧量：衰竭心臟使用強心苷總耗氧量降低 心排空充分收縮末期殘血減少室壁張力下降使心室容積縮小 心率減慢 耗氧量 收縮力增加引起的耗氧量的增加；衰竭心臟使用強心苷總耗氧量降低增加心輸出量： 心臟功能：可用壓力容積環(huán)表示。 橫軸（X軸）為左心室容積，環(huán)在X軸的位置，表示心臟容積的大小； 縱軸（Y）為左心室壓力，面積表示每搏輸出量(CO)。增加心輸出量：心力衰竭時：環(huán)變小(面積- CO ），并向右移（心臟容積）； 用強心

7、苷后：環(huán)變大，向左下移位； 說明：用強心苷后，舒張期壓力和容積都下降(環(huán)在X軸的位置)，心輸出量增加(面積)。心力衰竭時：環(huán)變小(面積- CO ），并向右移（心臟容積 小結(jié)：正因為強心苷有如上特點，故能使心功能明顯改善； 病人經(jīng)治療后，心率 ，心輸出量 體重 ，它是水腫消退的結(jié)果。 小結(jié)：正因為強心苷有如上特點，故能使心功能明顯改善； 2.減慢心率（負性頻率作用）: 機制： 由于正性肌力作用心輸出量反射性迷走N興奮、交感N抑制心率 2.減慢心率（負性頻率作用）:第2章治療充血性心力衰竭的藥物課件3.負性傳導(dǎo)作用： 由于正性肌力作用心輸出量反射性迷走N興奮、交感N抑制傳導(dǎo)3.負性傳導(dǎo)作用：4.

8、對神經(jīng)系統(tǒng)的作用興奮迷走神經(jīng)治療量下，抑制交感神經(jīng)；中毒量下興奮交感神經(jīng)心律失常。中毒量下興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng) 4. 對神經(jīng)系統(tǒng)的作用5.抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS） 降低腎素活性 減少血管緊張素II及醛固酮含量6.利尿作用正性肌力作用CO腎血流量利尿抑制腎小管上皮細胞膜Na+、K+ATP酶而抑制腎小管對Na+的重吸收，排Na+利尿。5.抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）心肌收縮力心輸出量心臟排空靜脈淤血肺循環(huán)淤血咳嗽、咯血呼吸困難體循環(huán)淤血頸V怒張、肝脾腫大、腹水、下肢浮腫、胃腸淤血、惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等腎血流量水鈉潴留血容量靜脈壓醛固酮強心苷心肌收縮力心輸出量心臟排空靜脈淤血肺循環(huán)淤

9、血咳嗽、 地高辛對心肌電生理的作用電生理特性 竇房結(jié) 心房 房室結(jié) 浦肯野纖維自律性 傳導(dǎo)性 有效不應(yīng)期 地高辛對心肌電生理的作用【作用機制】治療量：輕度抑制Na+-K+-ATP酶細胞內(nèi)Na+ K Na+- K交換 Na+- Ca2+交換 心肌細 胞內(nèi)Ca2+ 心肌收縮力【作用機制】治療量：輕度抑制Na+-K+-ATP酶細胞內(nèi)N【作用機制】細胞內(nèi)失K+ 最大復(fù)極電位接近閾電位 自律性0相除極速度、幅度 傳導(dǎo)細胞內(nèi)Ca2+堆積 后除極與觸發(fā)活動 異位節(jié)律中毒量：明顯抑制Na+-K+-ATP酶 30%心律失?！咀饔脵C制】細胞內(nèi)失K+ 最大復(fù)極電位接近閾電位 自另外還有“以鈣釋鈣”機制另外還有“以鈣

10、釋鈣”機制臨床應(yīng)用 1. CHF： 收縮性心功能障礙。伴房顫的CHF最佳。 對高血壓病、輕度心瓣膜病、輕度先天心臟病所致者為最佳適應(yīng)癥。 對甲狀腺機能亢進、貧血等為相對適應(yīng)癥 對嚴重心瓣膜病、心包纖維化者為禁忌癥 臨床應(yīng)用 臨床評價： 7788例應(yīng)用地高辛0.25mg/d，治療2858個月。隨訪3.5年。 地高辛能改善癥狀，降低再入院率，減少CHF惡化所致的病死率與住院率，但對總病死率無影響。 臨床評價：2.心房顫動（350600次分）3.心房撲動（ 250300次分）： 通過抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性阻止心房過多沖動進入心室防止心室顫動。 通過縮短心房肌有效不應(yīng)期（ERP）將心房撲動心房顫動，然后再通

11、過抑制房室結(jié)傳導(dǎo)再阻止心房過多沖動進入心室，防止心室顫動。2.心房顫動（350600次分）通過抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性阻ECG圖片說明： 上圖：心房率達500次/min，過快的心房率常可影響心功能； 下圖：是強心甙治療后的ECG，心房率明顯減慢ECG圖片說明：強心甙通縮短心房不應(yīng)期，使心房撲動轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆坷w顫，進而抑制房室傳導(dǎo)，減慢心室頻率。 ECG圖片說明： 上圖：心房撲動 下圖：心房纖顫強心甙通縮短心房不應(yīng)期，使心房撲動轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆坷w顫，進而抑制房【不良反應(yīng)及防治】安全范圍小、個體差異大，治療量已達中毒量的60%。1.毒性反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)：惡心嘔吐、厭食。(應(yīng)與心衰相區(qū)別) 中樞癥狀及色覺障礙：黃視、

12、綠視、復(fù)視和霧視 心臟反應(yīng)：各種心律失常 浦肯野纖維自律性增高：偶發(fā)室早、室速、室顫 負性頻率：竇性心動過緩，心率60次/分負性傳導(dǎo)：房室傳導(dǎo)阻滯， 苯妥英鈉阿托品【不良反應(yīng)及防治】安全范圍小、個體差異大，治療量已達中毒量的2.中毒的防治：預(yù)防： 詢問用藥史（2W內(nèi)） 注意中毒先兆： 避免誘發(fā)因素： 注意合并用藥： 觀察記錄： 用藥前后的癥狀、體征：P、心率、尿量、ECG；加強教育，自我監(jiān)護，有條件可測定血藥濃度，地高辛30ng/ml則中毒。胃腸道反應(yīng)加重色覺障礙偶發(fā)室早心率60次/分低鉀、高鈣、低鎂血癥，心肌缺氧，腎功不全激素、氫氯噻嗪、胰島素+葡萄糖低血鉀禁與鈣劑、腎上腺素等合用治療： 立

13、即停藥補鉀(可阻滯強心苷與酶的結(jié)合)，但嚴重傳導(dǎo)阻滯者禁用。 應(yīng)用抗心律失常藥：地高辛抗體Fab段或依地酸鈉1-2g+10%GS-250ml。 2.中毒的防治：預(yù)防： 詢問用藥史（2W內(nèi)） 注意中毒低血K+ ： 低血K+ 加重心肌細胞內(nèi)低K+ 易引起敏感性易中毒；低血Mg2+ ： Mg2+是細胞膜Na+-K+-ATP酶的輔酶，低血Mg2+則有活性的Na+-K+-ATP酶相當于增強了強心甙的作用易中毒； 高血Ca2+ ：高血Ca2+ 則加重了Ca2+內(nèi)流相當于增強了強心甙的作用易中毒； 低血K+ ： 強心苷中毒的治療措施1.停藥2.對輕癥快速型心律失?？捎醚a鉀治療，3.對嚴重者快速型心律失?？墒?/p>

14、選用苯妥英鈉治療；4.對心動過緩者可首選用阿托品治療；5.對危及生命的極嚴重中毒者宜用地高辛抗體Fab片段作靜脈注射搶救。每80mg能拮抗1mg地高辛。 【給藥方法】全效量： 速給法：適用于病情較重且2周內(nèi)未用過強心 苷者，24小時達全效量。 緩給法：適用于輕中度心衰，3天達全效量。維持量：地高辛 0.25-0.5mg/d po.1.傳統(tǒng)給藥法 毒K首劑0.25mg,必要時2h后再給0.125-0.25mg +25%GS 20ml iv.西地蘭0.4-0.8mg+25%GS 20ml iv.地高辛 0.25-0.5mg 6-8小時后再給0.25mg2.逐日衡量給藥法地高辛 0.25mg（0.1

15、250.375）/d， po.經(jīng)過4-5個T1/2即可達到Css?！窘o藥方法】全效量：1.傳統(tǒng)給藥法 毒K首劑0.25mg, 二.非苷類正性肌力藥：（一） 1R激動藥 扎莫特羅（二）多巴胺類藥 多巴酚丁胺 主要激動1R 主用于頑固性心衰的短期治療（三）磷酸二酯酶（PDE）抑制藥 抑制 PDE心肌細胞內(nèi)cAMP心肌收縮力（正性肌力）、擴張動、靜脈心臟負荷 代表藥有：氨力農(nóng)、米力農(nóng) 、維司力農(nóng)等 二.非苷類正性肌力藥： 米力農(nóng)1、（） PDE cAMP鈣內(nèi)流收縮力2、直接擴血管 心負荷3、用于頑固性心衰或不宜用強心苷者。4、長期使用可提高病死率。 維司力農(nóng) 除能抑制PDE 外還能激活Na+通道，促

16、進Na+內(nèi)流；抑制K+通道，延長動作電位時程；也可因增加cAMP量而促進 Ca2+內(nèi)流；增加心肌收縮成分對Ca2+的敏感。 米力農(nóng) 第二節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥一、 ACEI ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。 常用藥物：卡托普利、依那普利等。 第二節(jié) 腎素-血管緊張第2章治療充血性心力衰竭的藥物課件作用及機制：1.ACEI使AT含量降低 能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒張末壓及容積，改善心舒張功能；降低腎血管阻力，增加腎血流量。 2.緩解或逆轉(zhuǎn)AT 所致的心室重構(gòu)和血管重構(gòu)作用及機制：

17、臨床評價 39項8308例隨機時照臨床試驗評價，ACEI使CHF總死亡率降低24%，顯著改善心梗后CHF患者預(yù)后，緩解臨床癥狀，提高運動耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。 ACEI可作為各型CHF的首選藥，常與利尿藥，地高辛合用。臨床評價 39項8308例隨機時照臨床試驗評價二.AT1拮抗藥：氯沙坦、纈沙坦 等1.選擇性阻斷AT 與受體的結(jié)合。能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒張末壓及容積，改善心舒張功能。2. AT 的促生長作用被抑制,故能緩解或逆轉(zhuǎn)AT 所致的心室重構(gòu)和血管重構(gòu)、降低病死率和再住院率；而且不良反應(yīng)少，不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。二.AT1拮抗藥：氯沙坦、纈

18、沙坦 等1.選擇性阻斷AT 與第三節(jié) 減輕心臟負荷藥輕度可用氫氯噻嗪；重度可用呋塞米氫氯噻嗪 作用快強短利尿 血容量 V淤血消除緩解水腫癥狀擴張血管(小A） 心臟前負荷心臟后負荷抗心衰(輕中度)急性或重度心衰（急性肺水腫）呋塞米一、利尿藥第三節(jié) 減輕心臟負荷藥輕度可用氫氯噻嗪；重度可用呋塞米氫氯 舒張小動脈和小靜脈心臟前后負荷改善心臟泵血功能、緩解肺淤血。主要用于其他藥無效的難治性心衰。的確能降低病死率。1.舒張小A：肼屈嗪、硝苯地平適用于外周阻力高，心排出量少者2.舒張小V：硝酸甘油等適用于肺靜脈高壓，肺淤血明顯者3.舒張動靜脈：卡托普利、硝普鈉、哌唑嗪適用于肺靜脈高壓和外周阻力均升高，心排

19、量明顯降低者二、血管擴張藥 舒張小動脈和小靜脈心臟前后負荷改善心臟常用于治療CHF的血管擴張藥藥物 對血管的擴張作用 在CHF治療中的應(yīng)用硝酸甘油 V 前負荷加重為主，肺淤血明顯者肼屈嗪 A后負荷加重為主，心輸出量明顯減少者。但長期單獨應(yīng)用難以持續(xù)生效。 硝普鈉 V、A前后負荷均加重者，常用于急性心肌梗死及高血壓時的CHF。哌唑嗪 V、A前后負荷均加重者，但因有快速耐受現(xiàn)象而難以長期有效。常用于治療CHF的血管擴張藥藥物 常用擴血管藥及特點 藥物 作用部位 動脈 靜脈 硝酸酯類 + + 肼屈嗪 + - 硝普鈉 + + 哌唑嗪 + + 常用擴血管藥及特點 藥物 第四節(jié) 受體阻斷藥 以往，因受體阻

20、滯藥將CHF列為其禁忌證之一。 1975年，有人報道了受體阻滯藥對CHF和左室功能不全的治療作用，提出了在心肌狀況嚴重惡化之前早期應(yīng)用受體阻滯藥可降低CHF患者的病死率，提高其生活質(zhì)量， 預(yù)言受體阻滯藥有可能成為治療CHF的一線藥物。 第四節(jié) 受體阻斷藥 以往，作用機制：1. 抗交感作用: 兒茶酚胺對心肌的損害; 抑制RAS，心臟負荷; 上調(diào)受體，恢復(fù)其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力。2. 抗生長、抗氧自由基 卡維地洛3. 抗心律失常和抗心肌缺血作用機制：1. 抗交感作用: 兒茶酚胺對心肌適應(yīng)癥： 所有心功能、級病情穩(wěn)定，LVEF10000例心功能、級患者，長期應(yīng)用阻斷劑治療，死亡率降低34%。 適應(yīng)癥： 所有心功能、級病情穩(wěn)定，LVEF40用藥注意事項：1. 掌握適應(yīng)癥 2. 平均奏效時間3個月，3、應(yīng)小劑量開始，逐漸增至治療量 用藥注意事項：1. 掌握適應(yīng)癥 2. 平均奏效時間34、合用利尿藥、ACEI、地高辛。4、密切觀察可能出現(xiàn)的不