調(diào)脂藥物種類

1、調(diào)脂藥物一覽目前臨床上可供選擇的調(diào)脂藥物種類繁多，歸納起來可分為6類： (1)他汀類,(2)貝特類,(3)煙酸類,(4)樹脂類,(5)膽固醇吸收抑制劑， 其他。他汀類是目前應(yīng)用最為普遍的一類調(diào)脂藥物，大家比較熟悉，在 此不作詳細介紹，針對另外5類調(diào)脂藥物以及各類降脂藥的聯(lián)合應(yīng)用 做一概述,供大家參考。1 貝特類貝特類亦稱苯氧芳酸類藥物，此類藥物激活過氧化物增殖體貝特類亦稱苯氧芳酸類藥物，此類藥物激活過氧化物增殖體活化受體a(PPARa),通過基因調(diào)控，增加血中apoAl、apoAII、脂蛋白和高密度脂蛋白(HDL)的濃度，使得血液中乳糜微粒及極低密度 脂蛋白(VLDL)的降解加速,降低血液中三

2、酰甘油(TG)水平，進而降低 小而密的低密度脂蛋白(LDL)水平。貝特類藥物包括:非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊和已經(jīng)淘汰的綠貝丁酯。貝特類藥物平均可使總膽固醇(TC)降低6% 15%, LDL-C 降低 5% 20%, TG 降低 20% 50%,HDL-C 升高 10% 20%。貝特 類還有一定的降低血漿纖維蛋白原的作用。適用于高TG血癥或以 TG升高為主的混合型高脂血癥和低HDL-C血癥。赫爾辛基心臟研 究(HHS)、美國退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)實驗(VA-HIT)、苯扎貝 特心肌梗死預(yù)防研究(BIP)、DAIS和糖尿病患者干預(yù)預(yù)防事件試驗 (FIELD)等臨床試驗證實，貝特類藥物可以

3、延緩冠狀動脈粥樣硬化的進展，減少主要冠狀動脈事件。此類藥物的常見不良反應(yīng)為胃腸道不適和膽石癥等，也可引起肝臟血清升高和肌病。絕對禁忌證為嚴重腎病和嚴重肝病。吉非貝肝臟血清齊雖有明顯的調(diào)脂療效，但安全性不如其他貝特類藥物。他汀類與貝 特類聯(lián)合應(yīng)用適用于混合型高脂血癥患者,目的為使TC、LDL-C和 TG的濃度明顯降低,HDL-C的濃度明顯升高。此種聯(lián)合用藥適用于 有導(dǎo)致動脈粥樣硬化的血脂異常,尤其在糖尿病和代綜合征時伴有的 血脂異常。聯(lián)合治療可明顯改善血脂譜。由于他汀類和貝特類藥物均 有潛在損傷肝功能的可能，并有發(fā)生肌炎和肌病的危險,合用時發(fā)生不 良反應(yīng)的機會增多。因此，開始合用時宜都用小劑量，

4、采取早晨服用貝 特類藥物,晚上服用他汀類藥物，避免血藥濃度的顯著升高。同時密切 監(jiān)測肌酸激酶(CK)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)濃 度。對于老年、女性、肝腎疾病、甲狀腺功能減退的患者，慎用他汀類和貝特類聯(lián)合治療，并盡量避免與大環(huán)酯類抗生素、抗真菌藥、環(huán)孢素、人類免疫缺陷病毒(HIV孢素、人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白抑制劑、地爾硫卓、胺碘酮等藥物合用。貝特類藥物中,吉非貝齊與他汀類合用發(fā)生肌病的危險性 相對較多,但其他貝特類如非諾貝特與他汀類合用時，發(fā)生肌病的危險 性較少。2煙酸煙酸屬水溶性B族維生素,當用量超過作為維生素使用的劑量 時，有明顯的調(diào)脂作用。煙酸的降脂作用可

5、能與抑制脂肪組織中的脂 解和減少肝臟中VLDL合成和分泌有關(guān)。已知煙酸增加apoAl和叩oA II的合成。煙酸有速釋劑和緩釋劑兩種劑型。速釋劑不良反應(yīng)明顯， 一般難以耐受。緩釋型煙酸片不良反應(yīng)明顯減輕，輕易耐受。煙酸可 使 TC 降低 5% 20%, LDL-C 降低 5% 25%,TG 降低 20% 50%,HDL-C升高15% 35%。適用于除純合子家族性高膽固醇血 癥和I型高脂蛋白血癥以外的任何類型的高脂血癥患者。它是目前已 知最有效的升高HDL的藥物。冠心病藥物治療方案研究(CDP)，減低膽固醇和動脈硬化研究 (CLAS-I)、家族性粥樣硬化治療研究(FATS)、高密度脂蛋白粥樣硬化

6、治療研究(HATS)和降低膽固醇對動脈生物學(xué)影響的調(diào)查(ARBITER2) 等臨床試驗證實，煙酸能降低主要冠脈事件，并可能減少總病死率。 煙酸的常見不良反應(yīng)是瘙癢、顏面潮紅、胃腸道不適、糖耐量異常、 皮疹、誘發(fā)痛風(fēng)和肝臟毒性等。這類藥物的絕對禁忌證為慢性肝病和 嚴重痛風(fēng);相對禁忌證為糖尿病、潰瘍病和高尿酸血癥。緩釋型制劑 的不良反應(yīng)輕，可增加依從性。在常規(guī)他汀類治療的基礎(chǔ)上，加用小劑量緩釋型煙酸，可進一步降 低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建術(shù)的比例。聯(lián)合治療可 顯著升高HDL-C，而不發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)，臨床觀察證實其療效確 切、安全，更利于血脂全面達標。阿西莫司是一種煙酸類衍生物，具

7、有強烈的抗脂解作用和激活脂蛋白脂活性的作用，可以抑制脂肪組織釋放非酯化的脂肪酸，減少總 膽固醇以及LDL的生成。和煙酸相比，阿西莫司的半衰期長;抗脂肪分 解作用持續(xù)時間較長，效能較強;能改善糖代;不引起尿酸代變化;較少 引起肝功能異常等優(yōu)點。阿西莫司尤其適用于血清TG濃度升高、蛋白脂HDL-C濃度下降、總膽固醇濃度輕度上升或正常的患者。主要的不 良反應(yīng)有皮膚血管擴、面部潮紅、瘙癢，偶有胃腸道不適。聯(lián)合使用他汀類藥物和煙酸緩釋劑的患者中，仍有6%因潮紅難 以耐受而停藥。目前研究并未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物和煙酸緩釋劑聯(lián)合應(yīng)用 增加肌病和肝臟毒性的風(fēng)險。但由于煙酸增加他汀類藥物的生物利用 度，故可能有增加肌

8、病的危險。聯(lián)合應(yīng)用同樣需要監(jiān)測ALT、AST和 CK,指導(dǎo)患者注意肌病癥狀,一旦發(fā)現(xiàn)征兆，及時就診。聯(lián)合治療較單 用他汀類藥物治療有升高血糖的危險，但緩釋劑很少發(fā)生，糖尿病也并 非是這種合用的禁忌證。在聯(lián)合使用他汀類和煙酸時,應(yīng)加強血糖監(jiān) 測。3膽汁酸螯合劑膽汁酸螯合劑或稱堿性陰離子交換樹脂，在腸道能與膽酸呈不可 逆結(jié)合，因而阻礙膽酸的腸肝循環(huán)，促進膽酸隨糞便排出體外，阻斷膽 汁酸中膽固醇的重吸收。通過反饋機制刺激肝細胞膜表面的LDL受 體，加速血液中LDL清除，結(jié)果使血清LDL-C降低。另外在從腸道吸 收膽固醇的過程中需要膽酸起乳化作用,膽酸被樹脂吸附后隨糞便排 出,勢必會影響膽固醇從腸道的

9、消化和吸收起到降脂作用。常用的膽酸螯合劑有考來烯胺、考來替泊。膽酸螯合劑可使TC 降低 15% 20%, LDL-C 降低 15% 30%;HDL-C 升高3% 5%;對TG 無降低作用甚或稍有升高。臨床試驗證實這類藥物能降低主要冠狀動 脈事件和冠心病死亡。膽酸螯合劑常見不良反應(yīng)有產(chǎn)氣、腹脹、便秘等胃腸道不適，并 可影響某些藥物地高辛、華法林、甲狀腺素、利尿劑等的吸收。同時 其可能干擾葉酸和其他脂溶性維生素的吸收，因此長期服用者應(yīng)適當 補充維生素A、D、K、鈣和葉酸，生長期以及懷孕婦女更應(yīng)注意補充。 此類藥物的絕對禁忌證為異常朋旨蛋白血癥和TG4-52 mmol/L;相對 禁忌證為 TG2-2

10、6 mmol/Lo他汀類與膽酸螯合劑合用有協(xié)同降低血清LDL-C的作用。他汀 類藥物與膽酸螯合劑聯(lián)用可增加各自的降脂作用，并且研究還表明，兩 者聯(lián)用可延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展進程，可減少冠心病事件的 發(fā)生。他汀類與膽酸螯合劑合用并不增加其各自的副反應(yīng)，且可因減 少用藥劑量而降低發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。由于膽酸螯合劑在具體服用 方法上的不便，此種方案僅用于其他治療無效或不能耐受者。4膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑依折麥布口服后被迅速吸收，且廣泛的結(jié)合成 依折麥布-葡萄糖苷酸，作用于小腸細胞的刷狀緣，抑制膽固醇和植物 固醇的吸收（約50% ）。由于減少膽固醇向肝臟的釋放，促進肝臟LDL 受體的合

11、成,又加速LDL的代。常用劑量可使LDL-C降低約18%，與 他汀類藥物合用對LDL-C、HDL-C和TG的作用進一步增強,未見有 臨床意義的藥物間藥代動力學(xué)的相互作用，安全性和耐受性良好。最常見的不良反應(yīng)為頭痛和惡心,CK和ALT、AST升高超過正 常上限值3倍以上的情況僅見于少數(shù)患者?？紒硐┌房墒勾怂幍那€ 下面積增大55%，故兩者不宜同時服用，必須合用時在服用考來烯胺前2h或后4h服用此藥。環(huán)孢素可增高此藥的血藥濃度。多項臨床 試驗觀察了依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的降脂效果和安全性。10 mg/d依折麥布與10 mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用，降低 LDL-C的作用與80 mg/

12、d阿托伐他汀或辛伐他汀相當，使降脂達標率 由單用他汀類藥物的19%提高到合用的72%。依折麥布與其他他汀 合用也有同樣效果。合用并不增加他汀的不良反應(yīng)。因此，依折麥布 與低劑量他汀聯(lián)合治療使降脂療效大大提高，達到高劑量他汀的效果, 但無大劑量他汀類藥物發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。因此，在大劑量使用他 汀仍不能達標時，加用依折麥布是當前的最佳選擇之一。依折麥布副 反應(yīng)小，聯(lián)合使用他汀類和依折麥布治療的患者耐受性好。聯(lián)合治療 不增加肝臟毒性、肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生。5其他調(diào)脂藥5-1 n-3脂肪酸n-3(3-3)長鏈多不飽和脂肪酸:主要為二十碳戊烯 酸(EPA, C20: 5n-3 )和二十二碳己烯酸(D

13、HA,C22: 6n-3),二者為海魚 油的主要成分，制劑為其乙酯，高純度的制劑用于臨床。n-3脂肪酸制 劑降低TG和輕度升高HDL-C，對TC和LDL-C無影響。可使TG下 降25% 30%。主要用于高TG血癥;可以與貝特類合用治療嚴重高 TG血癥，也可與他汀類藥物合用治療混合性高脂血癥。n-3脂肪酸還有降低血壓、抑制血小板聚集和炎癥的作用,改善血 管反應(yīng)性。該類制劑的不良反應(yīng)不常見，約有2% 3%服藥后出現(xiàn)消或CK化道癥狀如惡心、消化不良、腹脹和便秘;少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨 輕度升高,偶見出血傾向。與他汀類藥物或其他降脂藥合用時,無不良 或CKn-3脂肪酸制劑(多烯酸乙酯)中的二十碳戊烯酸(EP

14、A)和二十二 碳己烯酸(DHA),含量應(yīng)大于85%,否則達不到臨床調(diào)脂效果。近來還 發(fā)現(xiàn)n-3脂肪酸有預(yù)防心律失常和猝死的作用。他汀類藥物與魚油制劑n-3脂肪酸聯(lián)合是臨床治療混合型高脂 血癥有效而安全的選擇。他汀類藥物與魚油制劑聯(lián)合應(yīng)用并不會增加 各自的不良反應(yīng)。由于服用大量的n-3多不飽和脂肪酸有增加出血的 危險，并且對糖尿病和肥胖患者因增加熱卡的攝入而不利于長期應(yīng) 用。5-2普羅布考 此藥通過滲入到脂蛋白顆粒中影響脂蛋白代，從而 產(chǎn)生調(diào)脂作用?？墒寡獫{TC降低20% 25%,LDL-C降低5% 15%, 而HDL-C也明顯降低(可達25% )。主要適用于高膽固醇血癥尤其是 純合子型家族性高膽固醇血癥。該藥雖使HDL-C降低,但可使黃色瘤 減輕或消退，動脈粥樣硬化病變減輕,其確切作用機制未明。有些研究 認為普羅布考雖然降低了 HDL-C,但它改變了 HDL的結(jié)構(gòu)和代功能, 提高了 HDL運載膽固醇到肝臟進行代的能力,因此更有利于HDL發(fā) 揮抗動脈粥樣硬化的作用。普羅布考尚有抗氧化作用，能夠避免LDL 和脂蛋白(a)的氧化。常見副反應(yīng)包括惡心、腹瀉、消化不良等;亦可 引起嗜酸細胞增多,血漿尿酸濃度增高;最嚴重的副反應(yīng)是延長QT間 期引起室