制藥用水經(jīng)典版課件

1、北京丗橋生物制藥有限公司制藥工藝用水主講人：李毅（API組）1 制藥工藝用水的概述2 藥典/GMP與制藥用水系統(tǒng)3 4 制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計目錄Index 制藥用水系統(tǒng)的組成 5 制藥用水系統(tǒng)常見問題 制藥工藝用水概述 一、制藥工藝用水概述 我國藥典制藥用水的分類純化水 注射用水 滅菌注射用水 飲用水 制藥工藝用水的定義 工藝用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水：符合國家新版生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他 適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。二 、藥典/GMP與制藥

2、用水系統(tǒng) 2010版GMP對制藥用水的要求2010版GMP 第六節(jié)制藥用水第九十六條制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合中華人民共和國藥典的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水 達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。第九十八條 純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲罐的 通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲 管。第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純 化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70以上保溫循環(huán)。第一百條

3、應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。 第一百零一條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān) 記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。中國GMP2010版 附錄一 無菌藥品第五十條 必要時，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏 措施的相關(guān)記錄。 中國藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況注射用水修訂： 重金屬限度0.00003% 0.00001% pH 加入飽和氯化鉀溶液 增訂：電導(dǎo)率 氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳 替代總有機碳測定 易氧化物替代修訂為 中國藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況滅菌注射用

4、水修訂： 重金屬限度0.00003% 0.00001% pH 加入飽和氯化鉀溶液 增訂：電導(dǎo)率 修訂為 中國藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況 純化水注射用水滅菌注射用水性狀 、酸堿度、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、電導(dǎo)率、總有機碳或易氧化物 、不揮發(fā)物 、重金屬 、微生物限度 性狀 、pH值 、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、電導(dǎo)率、總有機碳、不揮發(fā)物 、重金屬 、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度性狀 、 pH值 、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、二氧化碳 、電導(dǎo)率、不揮發(fā)物 、重金屬 、細(xì)菌內(nèi)毒素、其他 制藥用水電導(dǎo)率測定法2、我國制藥用水電導(dǎo)率測定現(xiàn)狀 制藥企業(yè)需定時監(jiān)測純化水的電

5、導(dǎo)率之前我國各版藥典均未收載制藥用水電導(dǎo)率測定法按照GMP的要求，藥典滯后2010年版正式將其列入 制藥用水電導(dǎo)率測定法3、制藥用水電導(dǎo)率測定法介紹 電導(dǎo)率 電解質(zhì)總量純水的導(dǎo)電能力盡管很弱，但可測定水的電導(dǎo)率與水的純度有關(guān)當(dāng)空氣中的二氧化碳等氣體溶于水，會使電導(dǎo)率增加水中含有其他雜質(zhì)離子，會使電導(dǎo)率增加另外電導(dǎo)率與pH值、水溫度等有關(guān) 制藥用水電導(dǎo)率測定法4、制藥用水電導(dǎo)率可替代的檢驗項目BP鋁鹽限度為ppb級，是電導(dǎo)率無法控制得了的，所以單獨控制USP重金屬、pH均不要求測定中國藥典2010年版純化水和注射用水電導(dǎo)率替代了氯化物、硫酸鹽、鈣鹽和二氧化碳，滅菌注射用水參照BP的情況不替代其他

6、項 制藥用水電導(dǎo)率測定法5、純化水電導(dǎo)率測定方法 在線或離線 溫度和電導(dǎo)率限度表 溫度（）電導(dǎo)率（S/cm）02.4103.6204.3255.1305.4406.5507.1608.1709.1759.7809.7909.710010.2表中溫度 ？內(nèi)插計算公式：=(1 -0)+ 0 NoYesT -T0 T1 -T0 T224.6T0 T1 01 制藥用水電導(dǎo)率測定法6、注射用水電導(dǎo)率測定方法 在線或離線 溫度和電導(dǎo)率限度表 溫度（）電導(dǎo)率（S/cm）00.650.8100.9151.0201.1251.3301.4351.5401.7451.8501.9552.1602.2652.470

7、2.5找到不大于測定溫度的最接近溫度值的電導(dǎo)率值 步驟1？YesNo符合規(guī)定進(jìn)行步驟222小于限度值 制藥用水電導(dǎo)率測定法6、注射用水電導(dǎo)率測定方法 步驟2至少100ml在25，劇烈攪拌 每5min電導(dǎo)率值的變化小于0.1S/cm 記錄電導(dǎo)率值 YesNo？小于2.1S/cm符合規(guī)定進(jìn)行步驟3 制藥用水電導(dǎo)率測定法6、注射用水電導(dǎo)率測定方法 步驟3在步驟2測定后5分鐘內(nèi)進(jìn)行 步驟2測定的同一份水中每100ml水樣中加入0.3ml飽和氯化鉀溶液 在25測定pH值 pH電導(dǎo)率（S/cm）5.04.75.14.15.23.65.33.35.43.05.52.85.62.65.72.55.82.45.

8、92.46.02.46.83.16.93.87.04.6pH和電導(dǎo)率限度表 NoYes符合規(guī)定不符合規(guī)定步驟2電導(dǎo)率值小于限度值？pH值在5.0-7.0？NoYes三、制藥用水系統(tǒng)的組成蒸餾水機和純蒸汽發(fā)生器MWS/PSG水質(zhì)與水的凈化技術(shù)水質(zhì)水因水源不同，含有不同種類、成份、含量的溶解和不溶解的各類雜質(zhì)，且水中的雜質(zhì)成份及含量隨時間、地點、氣候而變化。水是一切有機化合物和生命物質(zhì)的源泉，是人類賴以生存的寶貴資源。水也是藥品生產(chǎn)不可缺少的重要原輔材料。制藥工業(yè)中所用的水，特別是用來制造藥物產(chǎn)品的水（純化水和注射用水）的質(zhì)量，直接影響藥物產(chǎn)品的質(zhì)量。因此它必須同藥品生產(chǎn)的其它原輔材料一樣，達(dá)到藥

9、典規(guī)定的質(zhì)量指標(biāo)。水質(zhì)與水的凈化技術(shù)水中的雜質(zhì)包括：1）電解質(zhì)（詳見后頁）2）溶解氣體水中的溶解氣體包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等，通常用氣相/液相色譜測定其含量。3）有機物 如有機酸，有機金屬化合物，在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大；通常用總有機碳（TOC）和化學(xué)耗氧量度（COD）來反映這類物質(zhì)在水中的相對含量。4）懸浮顆粒物 如泥沙，塵埃，微生物，膠化顆粒，有機物，用顆粒計數(shù)器來反映此類雜質(zhì)在水中的含量。5）微生物 包括細(xì)菌，浮游生物，藻類，病毒，熱原電解質(zhì)各類可溶性的無機物，有機物，在水中以離子狀態(tài)存在； 因其具有導(dǎo)電性，可通過測量水的電導(dǎo)率的方

10、法反映此類電解質(zhì)在水中的相對含量； 不含任何雜質(zhì)的理想的純水，其在25oC下的電阻率為18.2M.cm(北歐.厘米）, 即0.055s/cm；水的電導(dǎo)率隨溫度而變化，溫度愈高，電導(dǎo)愈高。水的凈化技術(shù) （一）純化水的制備以原水（飲用水）為原料，經(jīng)逐級提純水質(zhì)，經(jīng)適當(dāng)?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典純化水的要求；純化水制備系統(tǒng) + 貯存分配系統(tǒng)前處理、脫鹽、后處理貯罐，分配，滅菌+水的凈化技術(shù)（二）注射用水的制備以純化水為原料經(jīng)蒸餾等方法獲得，經(jīng)適當(dāng)?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典注射用水的要求； 注射用水純化水蒸餾+注射用水的貯存、分配滅菌系統(tǒng)水的凈化技術(shù)前處理技術(shù)目的： 去除原水中的懸浮物

11、、膠體、微生物 去除原水中過高的濁度和硬度物理方法：澄清、砂濾、活性炭吸附、微濾等化學(xué)方法：加藥殺菌，混凝，絡(luò)合，離子交換（軟化）等電化學(xué)方法：電凝聚水的凈化技術(shù)脫鹽技術(shù)視含鹽量用電滲析、離子交換、反滲透技術(shù)除鹽，或三者的不同組合。反滲透除脫鹽外，還能去除大部分微生物、膠體。預(yù)處理PRE-TREATMENT DIAGRAMSuspended Solids Removal懸浮固體去除Suspended Solids Removal除氯Suspended Solids Removal阻垢處理Suspended Solids Removal微生物控制Dual/Multi Media Filter介質(zhì)

12、過濾Cartridge Filter過濾器Activated Carbon活性炭Chemical Injection加入化學(xué)劑Water Softener軟化水Chemical Injection加入化學(xué)劑Ultraviolet紫外燈Chlorine氯化物Ozone臭氧Heat加熱水的凈化技術(shù)后處理技術(shù)EDI, 紫外殺菌，臭氧殺菌，微孔過慮滅菌方法通常有下列滅菌方法1） 熱力消毒-巴氏消毒，800C保溫循環(huán)2）熱力滅菌-1210C以上，30分鐘以上，多用于貯存分配系統(tǒng)3）化學(xué)消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，多用于前處理階段4） 臭氧消毒5） 紫外線消毒熱力滅菌時，要求系統(tǒng)的各個角落均要達(dá)到蒸汽

13、的設(shè)定溫度并保持一定時間，若疏水器造用不當(dāng)，冷凝水不能排出，管網(wǎng)中出現(xiàn)多處冷點，該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運轉(zhuǎn)后，可能污染整個系統(tǒng)或使滅菌周期縮短。產(chǎn)品所需的工藝用水要求的選擇源水水質(zhì)水處理系統(tǒng)的各項技術(shù)選擇預(yù)處理要求終處理要求貯存與分配要求清潔/滅菌要求設(shè)計參數(shù)/設(shè)備技術(shù)規(guī)格要求和設(shè)計建造驗收/試車/驗證運行和維護(hù)設(shè)計驗證操作管理制藥工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計、驗證和運行管理流程工藝用水（純化水、注射用水）的驗證1.驗證概述驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容必須包括：空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設(shè)備清洗主要原

14、輔料變更無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應(yīng)增加：滅菌設(shè)備藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證目的 制藥生產(chǎn)中其它原、輔、包材料是按批檢驗的，而作為原料純化水或注射用水是連續(xù)流出的，隨時使用的，實踐中又無法連續(xù)檢測，故對其驗證的目的是保證在各種水質(zhì) 及操作 條件下水系統(tǒng)具有高度的可靠性和一致性。純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證范圍應(yīng)針對整個系統(tǒng)的所有設(shè)備，管邊，儀表控制。按各個分系統(tǒng)逐個驗證。分系統(tǒng)1 多介質(zhì)過濾器2. 活性炭過濾器3. 電滲析/離子交換器/反滲透/EDI4. 輸送泵及循環(huán)泵5. 紫外燈6. 終端過濾器7. 貯罐 8. 管線及各類儀表 純化水、注射用水系統(tǒng)的工藝驗證階段第1

15、個階段：每一個制水階段后，如源水，軟化水，反滲透，混床后，過濾后，滅菌后，貯罐后，輸送泵后；每一個用水點；每天取樣連續(xù)2-4周，化學(xué)與微生物全檢。目的：確定操作參數(shù)范圍，確定SOP第2個階段：檢測點，取樣頻率，化驗，項目同第一階段，連續(xù)2-4周目的：確定的操作范圍下的可靠性、一致性。第3個階段：取樣點，頻率，檢查內(nèi)容視情況自定。考察在全年四季源水水質(zhì)波動及全年操作條件下系統(tǒng)具有可靠性和一致性。三個階段共計一年時間。四、制藥用水系統(tǒng)設(shè)計 純水/注射用水制備的設(shè)計要求 一般原則 以水源水質(zhì)特性及用水要求為依據(jù) 應(yīng)考慮源水一年甚至數(shù)年的水質(zhì)數(shù)據(jù) 選用適當(dāng)?shù)?，?jīng)濟的技術(shù)手段，采用適當(dāng)處理技術(shù)預(yù)處理設(shè)計

16、要求 （一）預(yù)處理設(shè)備可據(jù)水質(zhì)情況配備水源中懸浮物含量較高需設(shè)置砂濾（多介質(zhì)）水源中硬度高，需增加軟化工序水源中有機物含量較高，需增加凝聚，活性炭吸附水源中氯離子較高，為防止對后工序離子交換，反滲透的影響，需加氧化還原處理（通常加NaHSO3）水源中CO2含量高時，需采用脫氣裝置水源中細(xì)菌較多，需采用加氯或臭氧，或紫外滅菌預(yù)處理設(shè)計要求（二）若選用多介質(zhì)過濾器和軟化器，則要求有反洗或再生功能，食鹽的裝卸方便，鹽水配制、貯存、輸送須防腐。 若選用活性碳過濾器，要求設(shè)有機物存放地，并有反洗，消毒功能。 脫鹽過程及其后處理設(shè)計要求1去離子器，應(yīng)在線再生；酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥門

17、、計量儀表須防腐； 若采用反滲透裝置，其進(jìn)口處須裝保安過濾器材或是3； 通過混床的直接入純水罐前，應(yīng)設(shè)微孔過濾器，以防細(xì)小樹脂流入，過濾器應(yīng)配有壓差表； 通過混合床的純水須保持循環(huán)，使水質(zhì)穩(wěn)定，循環(huán)管線應(yīng)設(shè)電導(dǎo)儀（手動自動記錄）； 脫鹽過程及其后處理設(shè)計要求2紫外燈滅菌的光強隨時間衰減，應(yīng)有光強度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外燈管 ；陰、陽混床及反滲透裝置，E，應(yīng)設(shè)有定期反洗裝置前處理階段管材多選用B工程塑料等耐壓，耐腐蝕材料在反滲透高壓泵后，多選用不銹鋼材 注射用水系統(tǒng)設(shè)計要求 蒸餾水機的設(shè)計要求A.材質(zhì)：316L不銹鋼材料，電拋光并鈍化處理 B.焊接 C.控制 D.冷凝器 E.排

18、氣 純水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設(shè)計純水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設(shè)計的重要原則盡量使用新鮮制備的水:貯罐與用水量相匹配流水不腐：保持循環(huán)，雷諾數(shù)大于4000儲管和運輸管道無死角和盲管：無盲管3D規(guī)則無球閥無玻璃液位計管壁光滑-貯罐/管道宜用不銹鋼材，最好用316L。輸送泵進(jìn)入儲罐的空氣經(jīng)過過濾：貯罐須安裝0.2疏水性呼吸器設(shè)有消毒/滅菌裝置：貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應(yīng)設(shè)置足夠的疏水器純水/注射用水的貯存，分配系統(tǒng)的設(shè)計要求1A.316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并鈍化處理。B.貯水罐安裝0.2 疏水性的過濾器并可加熱消毒。C.采用蒸汽消毒時，設(shè)有足夠蒸汽接口和疏水器相應(yīng)的濕度

19、、壓力表；疏水器的選型要適應(yīng)壓力和凝水流量。D.應(yīng)設(shè)加熱夾套，或回路上安裝加熱器以保持水溫。E.貯罐內(nèi)維持一定的壓力，并設(shè)有安全排放閥，必要時，可有隋性氣體維持正壓，以預(yù)防輸送泵吸口發(fā)生氣蝕。F.輸送泵耐受高溫，并選擇機械密封，為保持管路穩(wěn)定的壓力，泵的性能曲線中揚程隨流量變化應(yīng)較小。電機功率應(yīng)足夠大。泵的潤滑劑采用純化水本身。管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛(wèi)生夾水分段連接，兩段連續(xù)的管壁差不大于0.5mm。注射用水的貯存、分配系統(tǒng)的設(shè)計要求I.管路上有一定的傾斜度，便于排放存水。J.用蒸汽滅菌時，管線上應(yīng)設(shè)有足夠的疏水器；疏水器的選型應(yīng)與壓力和流量相配。K.管路采用循環(huán)布置，回水流入貯存罐，回水應(yīng)裝用壓力調(diào)節(jié)閥和流量顯示器。L.使用點裝閥門處的死角長度不應(yīng)大于支管內(nèi)徑的3倍。M.管線上主管、支管上的閥門宜采用不銹鋼隔膜材料應(yīng)耐受高溫消毒，常為聚丙氟乙烯材質(zhì)。N.貯存、分配系統(tǒng)應(yīng)配備壓力，溫度、流量、電導(dǎo)等儀器表，必要的控制調(diào)節(jié)器。O.用純蒸汽滅菌時，滅菌溫度在121oC以上。P.整個系統(tǒng)設(shè)置必要的取樣閥，取樣閥應(yīng)避免死角，耐受滅菌操作。五、制藥用水系統(tǒng)常見問題制藥用水系統(tǒng)常見問題注射用水呼吸器沒有帶電加熱夾套呼吸器濾芯有堵塞風(fēng)險。單管路進(jìn)水、中間水箱無較好的消毒方式系統(tǒng)存在微生物污染風(fēng)險。焊接質(zhì)量差、噴淋球易掉鐵屑、循環(huán)水溫過高、