影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥培訓(xùn)課件

1、影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥Section . Pharmacological Basis of TherapeuticsContentsChapter 2. PharmacokineticsChapter 3. Factors influencing effect of drugChapter 4. Anti-neoplasticsChapter 1. PharmacodynamicsBasic Concept of Pharmacology 影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥2Section . Pharmacological BasChapter 4.A

2、ntineoplastics(抗惡性腫瘤藥)Section . Pharmacological Basis of Therapeutics影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥3Chapter 4.Antineoplastics(抗惡性腫Part 2. Antineoplastics in common usePart 3. The toxic reaction of antineo-plastics and the combined treatment principlesContentsPart 1. The pharmacological basis of antineoplasticsCha

3、pter 4. Antineoplastic影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥4Part 2. Antineoplastics in com1. Classification of antineoplastics:(1)classification of antineoplastics accord-ing to chemical structure and source: Alkylating agents(烷化劑: 氮芥類(lèi)等) Antimetabolite(抗代謝物: MTX, 5-FU等) Antineoplastic antibiotic(抗腫瘤抗生素) Antineoplastic p

4、lant drugs(抗腫瘤植物藥) Hormones(激素及其拮抗劑) Others(其他: 鉑類(lèi)配合物和門(mén)冬酰胺酶)Part 1. The pharmacological basis of antineoplasticsChapter 4. Antineoplastic影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥51. Classification of antineopl(2)classification of antineoplastics accord-ing to biochemical mechanism:drugs interfering biosynthesis of nucleic a

5、cid (MTX, 5-FU, 6-MP, etc.);drugs directly destroying DNA structure and function (HN2, CTX, DDP, MMC, BLM, etc.);drugs interfering transcript process and inhibiting RNA synthesis (ADM, DACT);drugs interfering protein synthesis and function (VLB, VCR, paclitaxel, etc.);drugs interfering Hormone balan

6、ce (prednison, androgen, estrogen, etc.)Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥6(2)classification of antineopl干擾激素平衡類(lèi): 糖皮質(zhì)激素, 雄激素, 雌激素, 等影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥7干擾激素平衡類(lèi): 糖皮質(zhì)激素, 雄激素, 雌激素, 等影響2. Affection of antineoplastics to cell generation cycle: (1)cell generation cycle: cell

7、 generation cycle can be divided into: G0 phase, G1 phase, S(synthesis) phase, G2 phase and M(mitosis) phase. G0 phase cell is non-proliferating cell population, G1 phase to M phase cell are proliferat-ing cell population.Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥82. Affect

8、ion of antineoplasticS PhaseDNA synthesisG2 PhasePostsynthetic phaseM PhaseMitosisG1 Phase(Presynthetic phase)G0 PhaseResting phasePart 1. The pharmacological basis of antineoplastics影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥9S PhaseG2 PhaseM PhaseG1 Phase (2)growth fraction (GF, 生長(zhǎng)比率): proliferating cell population GF = Tot

9、al cell population GF值越大, 對(duì)抗腫瘤藥物越敏感; GF值越小, 對(duì)抗腫瘤藥物越不敏感.Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥10 (2)growth fraction (GF, 生長(zhǎng)比率)(3)classification of antineoplastics ac-cording to cell generation cycle: cell cycle-nonspecific agents(CCNSA): 可以抑制或殺滅增殖細(xì)胞群中各期細(xì)胞. alkylating age

10、nts(烷化劑), antitumor antibiotics(抗腫瘤抗生素), preparation of platinum(鉑制劑), et al. cell cycle-specific agents(CCSA): 這類(lèi)藥僅對(duì)細(xì)胞增殖周期中某一期有較強(qiáng)作用. Ara-C(阿糖胞苷)和HU(羥基脲): 抑制核酸合成, 對(duì)S期作用顯著; VLB(長(zhǎng)春堿): 選擇性作用于M期.Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥11(3)classification of antineoplPart 1. T

11、he pharmacological basis of antineoplastics影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥12Part 1. The pharmacological ba抗腫瘤藥殺滅小鼠骨髓干細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的量效曲線Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥13抗腫瘤藥殺滅小鼠骨髓干細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的量效曲線Part 1.Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics3. Resistance and its mechanism:(1

12、)nature resistance(天然耐藥性)(2)acquired resistance(獲得耐藥性) Biochemical mechanism of resistance: reducing drug in cell; change receptor or target enzyme; alternate metabolism.(3)multidrug resistance, MDR P-glucoprotein(P-gp, P-糖蛋白)drug efflux pump, 與多藥耐藥基因(mdrl)的過(guò)度表達(dá)有關(guān).影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥14Part 1. The pharm

13、acological baChapter 4. AntineoplasticPart 2. Antineoplastics in common use影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥15Chapter 4. AntineoplasticPart Part 2. Antineoplastics in common useClassification of antineoplastics accor-ding to biochemical mechanism:Drugs inhibiting biosynthesis of nucleic acid(MTX, 5-FU, 6-MP, HU, Ara

14、-C, etc.);Drugs directly destroying DNA structure and function(HN2, CTX, DDP, MMC, BLM, etc.);Drugs interfering transcript process and inhibiting RNA synthesis(ADM, DACT);Drugs interfering protein synthesis and function(VLB, VCR, paclitaxel, etc.);Drugs interfering Hormone balance (prednison, androg

15、en, estrogen, etc.)影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥16Part 2. Antineoplastics in comPart 2. Antineoplastics in common use 本類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似正常的代謝物質(zhì), 例如葉酸(folic acid)、嘧啶堿(pyrimidine)和嘌呤堿(purine)等結(jié)構(gòu)的人工合成類(lèi)似物, 與有關(guān)物質(zhì)發(fā)生特異性的拮抗作用, 從而干擾核酸合成, 尤其是DNA的生物合成, 阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖. 所以又稱(chēng)為抗代謝藥(anti-metabolites). 它們主要作用于S期, 屬于細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA). . Inhi

16、biting biosynthesis of nucleic acid:影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥17Part 2. Antineoplastics in com. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid1. 抑制二氫葉酸還原酶: MTX 2. 抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成: 5-FU 3. 阻止嘌呤類(lèi)核苷酸合成: 6-MP4. 抑制核苷酸還原酶: HU5. 抑制DNA多聚酶: Ara-C主要有以下五種類(lèi)型:影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥18. Inhibiting biosynthesis of 1. 抑制二氫葉酸還原酶:Methotrex

17、ate(MTX, 甲氨蝶呤)(1)pharmacological effects: MTX的化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸(folic acid)相似, 能夠抑制二氫葉酸還原酶, 是抗葉酸藥(anti-folates).MTXdihydrofolatereductaseFH2dTMPN5, 10 methyleneFH4dUMP. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥191. 抑制二氫葉酸還原酶:Methotrexate(MTX,. Inhibiting biosynthesis of nucleic acidMTX的抗腫瘤作用機(jī)制:

18、inhibiting dihydrofolate reductase(抑制二氫葉酸還原酶): MTX對(duì)二氫葉酸還原酶有強(qiáng)大而持久的抑制作用, 使5,10-甲撐四氫葉酸(N5,10 methylene FH4)合成不足, 使脫氧胸苷酸(dTMP)合成受阻, 從而影響DNA合成;inhibiting synthesis of purinic nucleotide (抑制嘌呤核苷酸): 由于嘌呤環(huán)上的第2和8位碳原子是由FH4攜帶的一碳基團(tuán)(如HCO, =C)提供的. 因MTX抑制二氫葉酸還原酶, 使N5,10 methylene FH4合成不足, 阻礙了嘌呤核苷酸(purinic nucleo-t

19、ide)合成, 因而干擾RNA和蛋白質(zhì)合成. 影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥20. Inhibiting biosynthesis of . Inhibiting biosynthesis of nucleic acid(2)clinical Uses: Acute leukemia in children(兒童急性白血病); Chorioepithelioma(絨毛膜上皮癌). 在治療中, 可用甲酰四氫葉酸(formyl tetra-hydrofolic acid)拮抗MTX的毒性. 所以現(xiàn)在主張先用大劑量MTX治療, 隨后用甲酰四氫葉酸作為“救援劑”(rescue agents), 可以

20、保護(hù)骨髓正常細(xì)胞.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥21. Inhibiting biosynthesis of . Inhibiting biosynthesis of nucleic acid(3)adverse reaction: 因MTX的毒性較大, 故其不良反應(yīng)較多. 可以引起: 骨髓抑制(myelosuppression), 胃腸道損害(gastrointestinal damage)和脫發(fā)(baldness), 因?yàn)槲改c道粘膜上皮、骨髓、發(fā)根等處細(xì)胞生長(zhǎng)迅速, 也容易受到MTX的抑制. 實(shí)際上, 大多數(shù)抗惡性腫瘤藥都有這些不良反應(yīng). MTX引起上述不良反應(yīng)與MTX造成這些組織細(xì)胞中

21、四氫葉酸(FH4)缺乏有關(guān). 此外, 孕婦使用MTX可引起畸胎(teratism), 死胎(dead fetus)和流產(chǎn)(abortion).影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥22. Inhibiting biosynthesis of . Inhibiting biosynthesis of nucleic acid2. 抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成: Fluorouracil(氟尿嘧啶, 5-FU) 5-FU是尿嘧啶的衍生物, 在尿嘧啶環(huán)第5位的H被F取代. 故5-FU是一個(gè)抗嘧啶藥(pyrimidine antagoist).(1)pharmacological effects: 5-

22、FU 5-FUR RNA: inhibits protein in tumor cell synthesis. 5F-dUMP(5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸) dUMP dTMP: inhibits DNA synthesis. thymidylate synthase(脫氧胸苷酸合成酶)影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥23. Inhibiting biosynthesis of . Inhibiting biosynthesis of nucleic acid5-FU的抗腫瘤作用機(jī)制: Inhibit DNA synthesis: 5-FU在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?FdUMP(5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸),

23、 抑制thymidylate synthase (脫氧胸苷酸合成酶), 阻止脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化(methylation)成為脫氧胸苷酸(dTMP), 從而抑制DNA合成. Inhibit protein synthesis: 此外, 5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FUR(5-氟尿嘧啶核苷)后, 以偽代謝產(chǎn)物摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成, 所以對(duì)其他各期的細(xì)胞也有作用.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥24. Inhibiting biosynthesis of . Inhibiting biosynthesis of nucleic acid(2)clinical uses: 對(duì)多種實(shí)體瘤有效

24、, 特別對(duì)消化道癌癥和乳房癌療效較好, 對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.(3)adverse reaction: 主要有胃腸道出血, 骨髓抑制和脫發(fā)等, 這是因?yàn)?-FU對(duì)胃腸道粘膜上皮, 骨髓, 發(fā)根等生長(zhǎng)迅速的細(xì)胞也有抑制作用. 臨床上, 5-FU是通過(guò)靜脈注射給藥的, 因其刺激性很強(qiáng), 可引起靜脈炎和動(dòng)脈內(nèi)膜炎. 偶爾也會(huì)引起肝、腎功能損害.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥25. Inhibiting biosynthesis of . Inhibiting biosynthesis of nucleic acidMercaptopurine(6-MP, 巰嘌呤)(1)p

25、harmacological effects: 6-MP是腺嘌呤(adenine)環(huán)6位上的NH2被-SH取代形成的衍生物, 能干擾嘌呤(purine)代謝, 因此, 6-MP是抗嘌呤藥(Anti-purinic agents). 6-MP在體內(nèi)先經(jīng)酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?thioinosinic acid), 而阻止肌苷酸(inosinic acid)轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?AMP)和鳥(niǎo)苷酸(GMP), 干擾嘌呤(purine)代謝和阻止核酸合成, 主要作用在S期細(xì)胞, 對(duì)其他期細(xì)胞也有一定作用.3. 阻止嘌呤類(lèi)核苷酸合成:影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥26. Inhibiting biosynth

26、esis of . Inhibiting biosynthesis of nucleic acid(2)clinical uses:6-MP治療兒童急性淋巴性白血病(acute lym-phoblastic leukemia in children)療效顯著, 但起效較慢, 需要維持給藥(維持化療, main-tenance chemotherapy). 大劑量6-MP也可用于治療絨毛膜上皮癌(cho-rioepithelioma), 有一定療效. (3)adverse reaction: 主要是骨髓抑制(myelosuppression)和胃腸道粘膜損害等.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥2

27、7. Inhibiting biosynthesis of . Inhibiting biosynthesis of nucleic acid4. 抑制核苷酸還原酶:Hydroxyurea(HU, 羥基脲)(1)pharmacological effects: 抑制核苷酸還原酶(nucleotide reductase), 能阻止胞苷酸(CMP)轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?dCMP), 因此可抑制DNA合成. 選擇性地作用于S期細(xì)胞.(2)clinical Uses: 治療慢性粒細(xì)胞白血病, 急性變化者也有效; 對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有暫時(shí)緩解作用. 用藥后可使瘤細(xì)胞集中于G1期, 故常作為同步化療藥, 以提

28、高抗腫瘤對(duì)化療和放療的敏感性.(3)ADR: 骨髓抑制和胃腸道反應(yīng), 可致畸.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥28. Inhibiting biosynthesis of . Inhibiting biosynthesis of nucleic acid5. 抑制DNA多聚酶:Cytarabine(阿糖胞苷, Ara-C)(1)pharmacological effects: Ara-C與胞嘧啶核苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似: 在體內(nèi)經(jīng)脫氧胸苷激酶催化成二磷酸或三磷酸胞苷, 進(jìn)而抑制DNA polymerase(DNA多聚酶)的活性而抑制DNA合成; 可摻入DNA中干擾其復(fù)制, 使細(xì)胞死亡. 主要作用于S

29、期細(xì)胞, 所以是CCSA.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥29. Inhibiting biosynthesis of . Inhibiting biosynthesis of nucleic acid(2)clinical uses: 成人急性粒細(xì)胞白血病和單核細(xì)胞白血病.(3)ADR: 可引起嚴(yán)重的骨髓抑制(Myelosuppression)和胃腸道反應(yīng)(GI reactions).影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥30. Inhibiting biosynthesis of Chapter 4. AntineoplasticLets take a rest !影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤

30、藥31Chapter 4. AntineoplasticLetsPart 2. Antineoplastics in common use. Drugs directly destroying DNA stru-cture and function: 1. Alkylating agents(烷化劑):2. Platinum coordination complexes destroying DNA(破壞DNA的鉑類(lèi)配合物)3. Antibiotics destroying DNA(破壞DNA的抗生素類(lèi))4. Topoisomerase inhibitors(拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑)影響藥物作用的因

31、素和抗惡性腫瘤藥32Part 2. Antineoplastics in com. Drugs directly destroying DNA structure and function1. Alkylating agents(烷化劑): 又稱(chēng)烴化劑, 是最早用于治療癌癥的一類(lèi)藥物. 氮芥(Nitrogen mustard)是第一個(gè)烷化劑, 在1963年用于臨床治療惡性腫瘤. 烷化劑具有活潑的烷化基團(tuán), 能與細(xì)胞的DNA或者蛋白質(zhì)中的氨基, 巰基, 烴基, 羧基和磷酸基形成交叉聯(lián)結(jié); 或引起脫嘌呤作用, 使DNA斷裂, 在下一次復(fù)制時(shí), 又可使堿基配對(duì)錯(cuò)碼, 造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害, 甚至

32、導(dǎo)致細(xì)胞死亡. 這一作用也稱(chēng)之為“細(xì)胞毒作用”. 影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥33. Drugs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and function 主要烷化劑的種類(lèi): Nitrogen mustard(HN2, 氮芥); Cyclophosphamide(cytoxan, CTX, 環(huán)磷酰胺; Thiotepa(TEPA, 噻替派); Busulfan(白消安, myleran, 馬利蘭); Carmustine(卡莫司汀, BCNU, 卡氮芥), 等. 它們都屬于CCNSA.影響藥物作用

33、的因素和抗惡性腫瘤藥34. Drugs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and functionNitrogen mustard(HN2, 氮芥)(1)clinical uses: 主要用于治療惡性淋巴瘤, 靜脈注射給藥, 作用迅速和短暫, 但是毒性很大. 治療頭頸部腫瘤, 用區(qū)域動(dòng)脈內(nèi)給藥或者半身化療(壓迫主動(dòng)脈阻斷下半身循環(huán)), 可提高腫瘤局部的藥物濃度和減少全身毒性.(2)adverse reactions: 發(fā)生率高, 主要有胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)等.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥35. Drug

34、s directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and functionCyclophosphamide(環(huán)磷酰胺, CTX,Cytoxan, 又名Endoxan, 癌得星)(1)pharmacological effects: CTX在體外無(wú)活性, 在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞微粒體酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)槿┝姿岚?aldophosphamide), 在進(jìn)入癌細(xì)胞后分解出磷酰胺氮芥(phosphamide mustard), 后者與DNA發(fā)生烷化作用, 形成交叉聯(lián)結(jié), 破壞DNA而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥36

35、. Drugs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and function CTX aldophosphamide phosphamide mustard 磷酰胺氮芥可與DNA發(fā)生烷化作用, 形成交叉聯(lián)結(jié), 從而破壞DNA而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖.in hepatic cellP450in tumor cell(磷酰胺氮芥)(醛磷酸胺)影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥37. Drugs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structur

36、e and function CTX對(duì)多種腫瘤有效, 是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一個(gè)抗腫瘤藥, 對(duì)惡性淋巴瘤療效最顯著, 對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴性白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效. 以靜脈注射給藥, 也可口服. (3)adverse reactions: 主要有胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)和抑制骨髓造血. 對(duì)膀胱的刺激性嚴(yán)重, 可引起血尿和蛋白尿. (2)clinical uses: 影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥38. Drugs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and functionThio-tepa(TE

37、PA, 噻替派) 其結(jié)構(gòu)中有三個(gè)性質(zhì)活潑的乙撐亞胺基, 能夠與DNA的堿基結(jié)合, 影響癌細(xì)胞分裂. TEPA對(duì)癌細(xì)胞選擇性較高, 并且抗癌譜較廣, 主要用于治療乳腺癌, 卵巢癌, 肝癌和惡性黑色素瘤等, 可以iv, im和ia給藥. 不良反應(yīng)主要是骨髓抑制, 但比氮芥輕一些, 胃腸道反應(yīng)較少是其優(yōu)點(diǎn).影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥39. Drugs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and functionBusulfan(白消安, Myleran, 馬利蘭)(1)pharmacological ef

38、fect and uses: Busulfan在體內(nèi)解離后起烷化作用. 對(duì)粒細(xì)胞膜的通透性較大, 小劑量就可明顯抑制粒細(xì)胞生成. 對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病(chronic granulocy-tic leukemia)療效顯著, 臨床緩解(clinical re-missions)為80%90%. 影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥40. Drugs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and function 但是對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急性病變(acute change of chronic granulocyti

39、c leukemia)和急性白血病(acute leukemia)無(wú)效, 對(duì)其他腫瘤也無(wú)明顯療效.(2)adverse reactions: 主要為骨髓抑制, 胃腸道反應(yīng)較少. 對(duì)生殖腺有抑制作用, 久用可致閉經(jīng)和睪丸萎縮.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥41. Drugs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and functionCarmustine(卡莫司汀, 卡氮芥, BCNU) BCNU脂溶性大, 能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織中, 對(duì)腦腫瘤有效. 用于治療原發(fā)性腦瘤(primary cerebrom

40、a), 腦轉(zhuǎn)移瘤(metastatic encephaloma)和腦膜白血病(meningeal leukemia)等. 主要不良反應(yīng)有骨髓抑制、消化道反應(yīng)和肺部毒性.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥42. Drugs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and function2. Platinum co-ordination complexes des-troying DNA(破壞DNA的鉑類(lèi)配合物)Cisplatin(順鉑, DDP,Cis-diaminodichoro-platinum) 可與DN

41、A上的鳥(niǎo)嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA單鏈內(nèi)兩點(diǎn)的交叉聯(lián)結(jié), 也能形成雙鏈間的交叉聯(lián)結(jié), 從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能. 治療睪丸瘤療效好, 與BLM和VLB聯(lián)合應(yīng)用可得到根治; 對(duì)卵巢癌, 膀胱癌, 肺癌, 鼻咽癌, 淋巴瘤等也有效.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥43. Drugs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and function DDP的主要不良反應(yīng)為腎毒性和消化道反應(yīng), 還可引起聽(tīng)力減退和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng).Carboplatin(卡鉑, CBP) 結(jié)構(gòu)與DDP類(lèi)似, 抗癌作用與DDP相同,

42、不良反應(yīng)與DDP有些不同, 主要是骨髓抑制.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥44. Drugs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and function3. Antibiotics destroying DNA(破壞DNA的抗生素類(lèi))Mitomycin C(絲裂霉素C, MMC)(1)pharmacological effects: MMC結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺基團(tuán)和氨甲酰酯基團(tuán), 有烷化作用, 能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié), 可抑制DNA復(fù)制, 也能使部分DNA發(fā)生斷裂, 屬CCNSA. 抗瘤譜廣, 可用于治

43、療胃癌、肺癌、乳房癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等.(2)clinical uses: 主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng).影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥45. Drugs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and functionBleomycin(博來(lái)霉素, BLM)(1)pharmacological effects: BLM為多種糖肽抗生素的混合物, 能與銅(Cu) 或鐵(Fe)離子絡(luò)合, 使DNA單鏈斷裂, 阻止DNA復(fù)制, 而干擾細(xì)胞分裂繁殖. 作用于G2及M期細(xì)胞, 并能夠延緩S/G2邊界以及

44、G2期時(shí)間. 屬于CCNSA.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥46. Drugs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and function(2)clinical uses: 主要治療鱗狀細(xì)胞上皮癌(squamous epi-thelioma), 包括頭部, 頸部, 口腔, 食管, 陰莖, 外陰和宮頸的鱗狀細(xì)胞上皮癌.(3)adverse reactions: 主要是肺纖維化, 與使用的累積劑量有密切關(guān)系. 對(duì)骨髓和免疫系統(tǒng)的抑制較輕, 胃腸道反應(yīng)也不嚴(yán)重.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥47. Dru

45、gs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and function4. Topoisomerase inhibitors:喜樹(shù)堿類(lèi) Camptothecin(喜樹(shù)堿, CPT)為我國(guó)特有的植物喜樹(shù)中提取的一種生物堿, 其系列藥有羥基喜樹(shù)堿(hydroxycamptothecin, OPT), 拓?fù)涮乜?topotecan, TPT)等. DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)需要DNA拓樸異構(gòu)酶(topoisomerase)和的調(diào)節(jié).影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥48. Drugs directly destroyin

46、g D. Drugs directly destroying DNA structure and function 喜樹(shù)堿類(lèi)藥物可抑制DNA拓樸異構(gòu)酶, 從而阻止DNA復(fù)制, 并干擾DNA結(jié)構(gòu)和功能. 可用于治療胃癌, 絨毛膜上皮癌, 惡性葡萄胎, 急性及慢性粒細(xì)胞白血病等. 其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和消化道反應(yīng). CPT的不良反應(yīng)較多, 而OPT的不良反應(yīng)和毒性相對(duì)較小.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥49. Drugs directly destroying D. Drugs directly destroying DNA structure and function鬼臼毒素衍生物 鬼臼毒

47、素是鬼臼植物的活性成分, 能與微管蛋白相結(jié)合而破壞紡錘絲的形成, 由于其毒性嚴(yán)重, 無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值, 現(xiàn)僅作為原料藥. etoposid(依托泊甙, VP-16)和teniposide (替尼泊甙, VM-26)是鬼臼毒素經(jīng)結(jié)構(gòu)再改造后獲得的半合成衍生物. VP-16和VM-26能抑制DNA拓樸異構(gòu)酶, 從而阻止DNA復(fù)制, 常與順鉑(DDP)聯(lián)合用于治療肺癌和睪丸腫瘤. 主要不良反應(yīng)有骨髓抑制和胃腸道反應(yīng).影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥50. Drugs directly destroying DPart 2. Antineoplastics in common use. Drugs in

48、terfering transcription and inhibiting RNA synthesis:Dactinomycin(放線菌素D, DACT)(1)pharmacological effects: DACT是多肽類(lèi)抗生素, 能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶(G-C)堿基對(duì)之間, 與DNA形成復(fù)合體, 阻礙RNA多聚酶的功能, 阻止RNA, 特別是mRNA的合成, 而妨礙蛋白質(zhì)合成和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng). 對(duì)G1期作用強(qiáng), 并可阻止G1期向S期的轉(zhuǎn)變.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥51Part 2. Antineoplastics in com(2)clinical uses

49、: 主要治療惡性葡萄胎, 絨毛膜上皮癌, 淋巴瘤和腎母細(xì)胞瘤, 橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等, 療效較好.(3)adverse reactions: 主要為胃腸道反應(yīng), 骨髓抑制和脫發(fā)等. Drugs interfering transcription and inhibiting RNA synthesis影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥52(2)clinical uses:. Drugs inte. Drugs interfering transcription and inhibiting RNA synthesisDoxorubicin(多柔比星,Adriamycin, 阿霉素, ADM

50、)(1)pharmacological effects: ADM與DACT作用類(lèi)似, 能嵌入DNA堿基對(duì)中, 破壞DNA的模板功能, 阻止轉(zhuǎn)錄過(guò)程而抑制DNA復(fù)制和RNA合成. 屬CCNSA. 影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥53. Drugs interfering transcrip. Drugs interfering transcription and inhibiting RNA synthesis(2)clinical uses: 抗瘤譜較廣, 療效高, 用于多種聯(lián)合化療, 治療非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等.(3)adverse reactions

51、: 主要為骨髓抑制, 同時(shí)心臟毒性比較明顯, 可引起各種心率失常、心肌損害和心力衰竭, 與累積總劑量有關(guān). ADM的心臟毒性使其臨床應(yīng)用受到一定限制.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥54. Drugs interfering transcripChapter 4. AntineoplasticLets take a rest !影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥55Chapter 4. AntineoplasticLetsPart 2. Antineoplastics in common use. Drugs inhibiting protein synthesis and functions:

52、1. Microtubulin inhibitors(微管蛋白活性抑制劑): Vinca alkaloids(長(zhǎng)春堿類(lèi)): Vinblastin(長(zhǎng)春堿, VLB) and Vincristin(長(zhǎng)春新堿, VCR)影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥56Part 2. Antineoplastics in com. Drugs inhibiting protein synthesis and functions(1)pharmacological effects: VLB和VCR均為夾竹桃科長(zhǎng)春花植物所含的生物堿, 在細(xì)胞M期時(shí)可與微管蛋白結(jié)合, 使其變性, 從而影響微管裝配和紡錘絲(spind

53、le fibers)的形成, 阻止細(xì)胞的有絲分裂, 使之停止在中期. VLB作用比VCR作用強(qiáng), 但VCR的作用不可逆. 它們均屬于CCSA.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥57. Drugs inhibiting protein sy. Drugs inhibiting protein synthesis and functions(2)clinical uses: VLB主要用于急性白血病、何杰金病、絨毛膜上皮癌. VCR對(duì)小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好, 起效快, 可與潑尼松合用作誘導(dǎo)緩解藥. 常常與其他類(lèi)型的抗癌藥合用, 組成多種聯(lián)合化療方案.(3)adverse reactions:

54、 VLB有骨髓抑制和脫發(fā)等反應(yīng), iv可引起血栓性靜脈炎; VCR對(duì)骨髓抑制不明顯, 主要為神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng), 如肢端麻木和外周神經(jīng)炎.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥58. Drugs inhibiting protein sy. Drugs inhibiting protein synthesis and functions 紫杉醇類(lèi): 紫杉醇(paclitaxel, taxol), 從短葉紫杉或我國(guó)紅豆杉的樹(shù)皮中提取的有效成分. 其特點(diǎn): (1)能促進(jìn)微管聚合, 同時(shí)抑制微管解聚, 從而使紡錘體失去正常功能, 終止細(xì)胞有絲分裂; (2)對(duì)一些耐藥的腫瘤細(xì)胞有效. clinical uses:

55、 (1)對(duì)卵巢癌和乳腺癌有獨(dú)特療效; (2)對(duì)肺癌, 食管癌, 大腸癌, 黑色素瘤, 頭頸部癌, 淋巴瘤, 腦瘤等多種腫瘤也有一定療效. 其類(lèi)似物紫杉特爾(taxotere)來(lái)源不同, 但結(jié)構(gòu)和作用相似, 不良反應(yīng)較小.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥59. Drugs inhibiting protein sy. Drugs inhibiting protein synthesis and functions2. Interfering the function of nucleo-protein:Harringtonine(三尖杉酯堿) 是從我國(guó)特有的三尖杉屬植物中提取的生物堿, 主要抑制

56、蛋白質(zhì)合成的起步階段, 并使核蛋白分解, 但是對(duì)mRNA和tRNA與核蛋白體的結(jié)合無(wú)抑制作用. 主要用于治療: 急性粒細(xì)胞白血病; 單核細(xì)胞白血病, 療效較好. 不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng). 影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥60. Drugs inhibiting protein sy. Drugs inhibiting protein synthesis and functions3. Interfering the supply of amino acid:L-Asparaginase(L-門(mén)冬酰胺酶) L-門(mén)冬酰胺是重要的氨基酸, 但某些腫瘤細(xì)胞不能自行合成, 必需從細(xì)胞外攝取

57、. L-門(mén)冬酰胺酶可以將血清中的門(mén)冬酰胺酶水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門(mén)冬酰胺供應(yīng), 使這些需要門(mén)冬酰胺的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制. 由于正常細(xì)胞能自行合成門(mén)冬酰胺, 所以很少受影響. 因此, 該藥的不良反應(yīng)較少. clinical uses: 主治急性淋巴細(xì)胞白血病. adverse reactions: 胃腸道反應(yīng), 偶有過(guò)敏反應(yīng), 使用前應(yīng)做皮試.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥61. Drugs inhibiting protein syPart 2. Antineoplastics in common use. Drugs interfering hormone balance 一些與內(nèi)分泌有關(guān)

58、的腫瘤常與相應(yīng)的激素失調(diào)有關(guān), 用某些激素或者其拮抗藥, 可以抑制這些腫瘤的生長(zhǎng). 這些激素類(lèi)藥物都沒(méi)有骨髓抑制這類(lèi)不良反應(yīng).影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥62Part 2. Antineoplastics in com. Drugs interfering hormone balance Adrenocorticoids(腎上腺皮質(zhì)激素) 能抑制淋巴組織, 并使淋巴細(xì)胞分解. 對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤有效, 起效快, 但作用短暫, 易產(chǎn)生耐藥性. 常用藥有潑尼松(pre-dnison)和潑尼松龍(prednisolone). 對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病也有一定療效, 可減少淋巴細(xì)胞數(shù)量,

59、 還可緩解伴發(fā)的自身免疫性貧血. 對(duì)其他癌癥無(wú)效, 并可使機(jī)體免疫功能下降而有利腫瘤擴(kuò)展.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥63. Drugs interfering hormone b. Drugs interfering hormone balance Estrogens(雌激素) 主治前列腺癌(prostate cancer). 通過(guò)抑制下丘腦和垂體, 減少促間質(zhì)細(xì)胞激素(GnRH)分泌, 進(jìn)而減少睪丸分泌睪酮(tes-tosterone),并減少腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素(an-drogens). 常用的雌激素(estrogens)是己烯雌酚(di-ethylstibestrol). 影響藥物

60、作用的因素和抗惡性腫瘤藥64. Drugs interfering hormone b影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥培訓(xùn)課件. Drugs interfering hormone balance Tamoxifen(他莫西芬, TAM, 三苯氧胺) 是一個(gè)人工合成的雌激素受體的部分激動(dòng)藥, 具有雌激素樣作用, 但是較弱, 僅為雌二醇的. 可在靶細(xì)胞上拮抗體內(nèi)雌激素的作用, 從而抑制依賴(lài)雌激素的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng). 主要用于主要用于治療晚期乳腺癌(late mastocarcinoma), 與雄激素相比, 其優(yōu)點(diǎn)是沒(méi)有男性化的副作用.影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥66. Drugs interfe