失眠與鎮(zhèn)靜催眠類藥物臨床使用

1、失眠與鎮(zhèn)靜催眠類藥品臨床使用廣東省中醫(yī)院 段曉紅第1頁(yè)01020304目錄CONTENTS失眠藥品治療種類及分類藥品治療詳細(xì)提議05特殊類型失眠患者藥品治療失眠定義第2頁(yè)失眠定義患者對(duì)睡眠時(shí)間和/或質(zhì)量不滿足并影響日間社會(huì)功效一個(gè)主觀體驗(yàn)失眠臨床表現(xiàn)入睡困難（入睡時(shí)間超出30分鐘）睡眠維持障礙（整夜覺醒次數(shù)2次）早醒睡眠質(zhì)量下降和總睡眠時(shí)間降低（少于6小時(shí)）同時(shí)伴有日間功效障礙第3頁(yè)睡眠生理意義醒覺和睡眠是維持機(jī)體生理功效兩個(gè)方面。學(xué)習(xí)和工作必須處于醒覺清醒頭腦，高效率 足夠睡眠使機(jī)體恢復(fù)疲勞，休整 生理意義： （一）促進(jìn)腦功效發(fā)育和發(fā)展 （二）保持腦功效能量 （三）鞏固記憶及確保大腦發(fā)揮最正

2、確功效 （四）促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)，延緩衰老 （五）增強(qiáng)機(jī)體免疫功效第4頁(yè)正相睡眠（慢波睡眠）：入睡開始，此時(shí)腦電活動(dòng)展現(xiàn)同時(shí)化慢波，分1、2、3、4級(jí)，非快動(dòng)眼睡眠，為其中3、4級(jí)亦稱“慢波睡眠” 。此時(shí)呼吸平穩(wěn)，心率，BP ，代謝，全身肌肉松弛，但仍能維持一定姿勢(shì)，此時(shí)眼球不作轉(zhuǎn)動(dòng)。伴隨睡眠加深，腦電圖慢波逐步增多，全期歷程70100分鐘；異相睡眠（快波睡眠）：快動(dòng)眼睡眠，此時(shí)睡眠很深，但腦電活動(dòng)卻與覺醒相仿，展現(xiàn)“去同時(shí)化快波”。其主要表現(xiàn)：呼吸淺快，心率，BP，腦血流倍增，臉及四肢常有抽動(dòng)，夢(mèng)魘增多，尤其眼球有急劇動(dòng)作，伴以全身肌肉完全松馳。睡眠時(shí)相及藥品作用特點(diǎn)第5頁(yè)睡眠時(shí)相改變?cè)谝粫円顾?/p>

3、中，兩個(gè)睡眠時(shí)相交替45次。正相睡眠（慢波）：肌肉組織休整，恢復(fù)體力疲勞。異相睡眠（快波）：神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、記憶、恢復(fù)腦疲勞。慣用鎮(zhèn)靜催眠藥都不一樣程度抑制快波睡眠，影響記憶和學(xué)習(xí)。第6頁(yè)失眠干預(yù)辦法急性失眠患者宜早期應(yīng)用藥品治療對(duì)于亞急性或慢性失眠患者，不論是原發(fā)還是繼發(fā)，在應(yīng)用藥品治療同時(shí)應(yīng)該輔助以心理行為治療（CBT-I ）傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)治療失眠強(qiáng)調(diào)睡眠健康教育主要性第7頁(yè)失眠藥品治療苯二氮卓類受體激動(dòng)劑褪黑素受體激動(dòng)劑含有鎮(zhèn)靜作用抗抑郁藥品抗組胺藥品（如苯海拉明）褪黑素纈草酒精第8頁(yè)苯二氮卓類受體激動(dòng)劑傳統(tǒng)苯二氮卓類藥品, BZDsGABAA上不一樣亞基含有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌松和抗驚厥作用新型

4、非苯二氮卓類藥品, non-BZDsGABAA上1亞基更具選擇性主要發(fā)揮催眠作用第9頁(yè)種類苯二氮卓類：地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、咪達(dá)唑侖、氯氮卓、氟西泮、硝西泮、奧沙西泮、三唑侖；非苯二氮卓類： 酒石酸唑吡坦、右佐匹克隆、水合氯醛、扎來普隆、甲丙氨酯；新型非苯二氮卓類：茚地普?。↖ndiplon）、加波沙朵（Gaboxadol） 苯二氮卓類長(zhǎng)期有效類：地西泮、氯氮卓、氟西泮中效類：硝西泮、艾司唑侖短效類：三唑侖、奧沙西泮第10頁(yè) 60年代用于臨床，現(xiàn)臨床慣用有20多個(gè)品種，是當(dāng)前抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠首選藥。除另外還含有抗驚厥、抗癲癇、中樞性骨骼肌松馳等廣泛用途，屬中樞特異性藥

5、。經(jīng)肝臟代謝、經(jīng)腎臟排泄、可經(jīng)過胎盤屏障多數(shù)藥品代謝產(chǎn)物含有與母體藥品相同活性，其半衰期更長(zhǎng)。傳統(tǒng)苯二氮卓類 劑量 : 小 中 較大 大 中毒 作用 : 鎮(zhèn)靜 睡眠 抗驚厥 麻醉 呼吸肌麻痹 長(zhǎng)久 、重復(fù)使用耐受性和依賴性作用特點(diǎn)第11頁(yè)藥名口服后達(dá)峰時(shí)間（h）生物利用度（%）與血漿蛋白結(jié)合率（%）分布容積（Lkg-1）t1/2去除率（mlmin-1）地西泮0.51.580100971.1255026勞拉西泮1280100940.9101655硝西泮136090862.5254065氟硝西泮1280908052030250氯硝西泮2480100503.2243675咪達(dá)唑侖0.51304098

6、0.81.623400艾司唑侖3931024阿普唑侖1215慣用苯二氮卓類藥代動(dòng)力學(xué)第12頁(yè)傳統(tǒng)苯二氮卓類藥品不良反應(yīng)包含日間困倦、頭昏、肌張力減退、跌倒、認(rèn)知功效減退等使用中-短效苯二氮卓類治療失眠時(shí)反跳性失眠連續(xù)使用戒斷癥狀老年患者應(yīng)用時(shí)尤須注意藥品肌松作用和跌倒風(fēng)險(xiǎn)禁用于青光眼、妊娠或泌乳期婦女、肝腎功效損害者、重癥肌無力、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者以及重度通氣功效缺損者 MJ Sateia, et al. Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 13, No. 2, :307-384第13頁(yè) 1、與中樞抑制藥適用，增加呼吸抑制 2 、與其它依

7、賴性藥品適用，增加依賴危險(xiǎn)性 3、與酒精、全身麻醉藥、可樂定、鎮(zhèn)痛藥、吩噻嗪類、 單胺氧化酶A型抑制藥、三環(huán)類抗抑郁藥，彼此增效 4、與西咪替丁、普萘洛爾適用，延長(zhǎng)本藥半衰期 5、與撲米酮適用，延長(zhǎng)撲米酮半衰期 6、與左旋多巴適用，降低左旋多巴療效 7、與利福平適用，降低本藥血藥濃度 8、異煙肼抑制本藥排泄，致血藥濃度升高 9、與地高辛適用，增加地高辛濃度而中毒藥品相互作用肝藥酶底物、抑制劑、誘導(dǎo)劑第14頁(yè)非苯二氮卓類藥品唑吡坦佐匹克隆扎來普隆唑吡坦控釋劑右佐匹克隆半衰期短，普通不產(chǎn)生日間困倦長(zhǎng)久使用無顯著藥品不良反應(yīng)有可能會(huì)在突然停藥后發(fā)生一過性失眠反彈第15頁(yè)扎來普隆唑吡坦 IR唑吡坦 C

8、R佐匹克隆右佐匹克隆Tmax（h）10.5-31.51.5-21t1/2（h）12.535-66第16頁(yè)不良反應(yīng)及禁忌酒石酸唑吡坦 不良反應(yīng)：較多見、嗜睡、頭暈頭痛、共濟(jì)失調(diào)、精神錯(cuò)亂（老年人多見）。 偶見皮疹、心悸、出汗，個(gè)別會(huì)出現(xiàn)興奮、幻覺。 長(zhǎng)時(shí)間使用產(chǎn)生依賴，突然停藥易產(chǎn)生戒斷綜合征右佐匹克隆片 不良反應(yīng)：常見頭暈、頭痛，少見嗜睡； 長(zhǎng)時(shí)間使用產(chǎn)生依賴，突然停藥易產(chǎn)生戒斷綜合征。第17頁(yè)藥品相互作用 酒精：增強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用 CNS抑制劑：加重中樞抑制作用 CYP3A4抑制劑: 酮康唑：半衰期延長(zhǎng) 氟伏沙明、環(huán)丙沙星：血藥濃度增加 CYP3A4誘導(dǎo)劑： 利福平：血藥濃度降低 非苯二氮卓類第1

9、8頁(yè)禁忌：急性酒精中毒、睡眠呼吸暫停綜合征、重癥肌無力、 嚴(yán)重急慢性肝功效不全、妊娠期、新生兒慎用：精神抑郁、呼吸功效不全、年老體弱、有酒精和藥品濫用者。因在乳汁中有少許分泌，哺乳期不提議使用。藥品過量：苯二氮卓類受體拮抗劑：氟馬西尼第19頁(yè) 中國(guó)成人失眠診療與治療指南,中華神經(jīng)科雜志，,45（7）:534-540第20頁(yè)褪黑素和褪黑素受體激動(dòng)劑第21頁(yè)褪黑素和褪黑素受體激動(dòng)劑褪黑素受體激動(dòng)劑 雷美替胺(ramelteon) 、阿戈美拉汀(agomelatine) 、特斯美爾通(tasimelteon) 縮短睡眠潛伏期、增加總睡眠時(shí)間 以入睡困難為主訴失眠以及晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙 作為不能耐

10、受BZDs藥品患者以及已經(jīng)發(fā)生藥品依賴患者替 代治療第22頁(yè)抗抑郁藥失眠伴隨抑郁、焦慮心境時(shí)應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）其它抗抑郁藥品第23頁(yè)抗抑郁藥品三環(huán)類抗抑郁藥品 阿米替林不作為失眠首選藥品 縮短睡眠潛伏期、降低睡眠中覺醒 降低慢波睡眠，不一樣程度降低REM睡眠 不良反應(yīng)多 小劑量多塞平（3-6mg/d） 專一性抗組胺機(jī)制 臨床耐受性良好，無戒斷效應(yīng)特點(diǎn) 改進(jìn)成年和老年慢性失眠患者睡眠情況第24頁(yè)經(jīng)過治療抑郁和焦慮障礙而改進(jìn)失眠癥狀部分SSRIs延長(zhǎng)睡眠潛伏期，增加睡眠中覺醒，降低睡眠時(shí)間和睡眠效率，降低慢波睡眠，可能增加周期性肢體運(yùn)動(dòng)和NREM睡眠期眼

11、活動(dòng)普通提議SSRIs在白天服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）第25頁(yè)5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）文拉法新、度洛西汀不良反應(yīng)同SSRIs其它抗抑郁藥品小劑量米氮平（15mg/d）小劑量曲唑酮（25-100 mg/d）治療失眠和催眠藥品停藥后失眠反彈第26頁(yè)藥品治療詳細(xì)提議給藥方式療程變更藥品終止治療藥品治療無效時(shí)處理第27頁(yè)給藥方式藥品連續(xù)治療non-BZDs藥品間歇治療推薦間歇給藥頻率為每七天3-5次由患者依據(jù)睡眠需求“按需”服用第28頁(yè)療 程應(yīng)依據(jù)患者情況調(diào)整劑量和維持時(shí)間小于4周藥品干預(yù)可選擇連續(xù)治療超出4周藥品干預(yù)需重新評(píng)定必要時(shí)變更干預(yù)方案依據(jù)患者睡

12、眠改進(jìn)情況適時(shí)采取間歇治療（II級(jí)推薦） 第29頁(yè)變更藥品推薦治療劑量無效產(chǎn)生耐受性不良反應(yīng)嚴(yán)重與治療其它疾病藥品有相互作用使用超出6個(gè)月高危人群第30頁(yè)終止治療當(dāng)患者感覺能夠自我控制睡眠時(shí)其它疾病或生活事件去除后停藥標(biāo)準(zhǔn)防止突然終止藥品治療，降低失眠反彈逐步降低夜間用藥量和/或變更連續(xù)治療為間歇治療如在停藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重或連續(xù)精神癥狀，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行重新評(píng)定第31頁(yè)藥品治療無效時(shí)處理藥品治療無效部分失眠患者對(duì)藥品治療反應(yīng)有限或僅能取得一過性睡眠改進(jìn)同時(shí)罹患各種疾病，各種藥品同時(shí)應(yīng)用存在藥品交互反應(yīng)，干擾治療效果推薦將認(rèn)知行為干預(yù)作為添加或替換治療伎倆第32頁(yè)推薦藥品治療策略失眠繼發(fā)于或伴發(fā)于其

13、它疾病時(shí)，應(yīng)同時(shí)治療原發(fā)或伴發(fā)疾病藥品治療開始后應(yīng)監(jiān)測(cè)并評(píng)定患者治療反應(yīng)，長(zhǎng)久、難治性失眠應(yīng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下用藥藥品治療同時(shí)應(yīng)該幫助患者建立健康睡眠習(xí)慣第33頁(yè)如具備條件，應(yīng)在藥品干預(yù)同時(shí)進(jìn)行認(rèn)知行為治療原發(fā)性失眠（心理生理性失眠、特發(fā)性失眠）首選短效BZRAs如首選藥品無效或無法依從，更換為另一個(gè)短-中效BZRAs或者褪黑素受體激動(dòng)劑推薦藥品治療策略第34頁(yè)添加含有鎮(zhèn)靜作用抗抑郁藥品，尤其適合用于伴隨焦慮/抑郁癥狀失眠患者BZRAs或褪黑素受體激動(dòng)劑能夠與抗抑郁劑聯(lián)合應(yīng)用老年患者推薦應(yīng)用non-BZDs藥品或褪黑素受體激動(dòng)劑推薦藥品治療策略第35頁(yè)抗組胺藥品、抗過敏藥品以及其它輔助睡眠非處方

14、藥不宜用于慢性失眠治療對(duì)于長(zhǎng)久應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥品慢性失眠患者不提倡藥品連續(xù)治療提議采取間歇治療或按需治療服藥方式同時(shí)提議每4周進(jìn)行一次評(píng)定推薦藥品治療策略第36頁(yè)特殊類型失眠患者藥品治療老年患者 妊娠期及哺乳期患者圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期患者伴有呼吸系統(tǒng)疾病患者共病精神障礙患者 神經(jīng)退行性疾病相關(guān)失眠患者 第37頁(yè)特殊類型失眠患者藥品治療老年患者 首選非藥品治療伎倆藥品治療推薦使用non-BZDs或褪黑素受體激動(dòng)劑治療劑量應(yīng)從最小有效劑量開始短期應(yīng)用或采取間歇療法第38頁(yè)特殊類型失眠患者藥品治療妊娠期及哺乳期患者針對(duì)妊娠期婦女安全性缺乏資料唑吡坦在動(dòng)物試驗(yàn)中沒有致畸作用，必要時(shí)能夠短期服用哺乳期患者推薦

15、采取非藥品干預(yù)伎倆治療失眠第39頁(yè)特殊類型失眠患者藥品治療圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期患者應(yīng)首先判別和處理此年紀(jì)組中影響睡眠常見疾病依據(jù)癥狀和激素水平給予必要激素替換治療第40頁(yè)特殊類型失眠患者藥品治療伴有呼吸系統(tǒng)疾病患者BZDs在慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中慎用高碳酸血癥顯著COPD急性加重期、限制性通氣功效障礙失代償期患者禁用BZDsnon-BZDs唑吡坦和佐匹克隆可用于治療穩(wěn)定時(shí)輕、中度COPD失眠患者褪黑素受體激動(dòng)劑雷美爾通可用于治療睡眠呼吸障礙合并失眠患者第41頁(yè)特殊類型失眠患者藥品治療共病精神障礙患者 CBT-I治療失眠同時(shí)應(yīng)用含有催眠作用抗抑郁劑抗抑郁劑加鎮(zhèn)靜催眠藥品焦慮障

16、礙患者存在失眠時(shí)，以抗焦慮藥品為主，必要時(shí)在睡前加用鎮(zhèn)靜催眠藥品精神分裂癥患者存在失眠時(shí)，應(yīng)選擇抗精神病藥品治療為主，必要情況下可輔以鎮(zhèn)靜催眠藥品治療失眠第42頁(yè)特殊類型失眠患者藥品治療神經(jīng)退行性疾病相關(guān)失眠患者 治療應(yīng)關(guān)注原發(fā)病病情及用藥情況，以及是否伴發(fā)抑郁BZDs藥品因其能夠引發(fā)日間困倦和認(rèn)知功效減退等，不推薦使用對(duì)癥治療：必要時(shí)睡前短期口服短半衰期鎮(zhèn)靜催眠藥品有日落綜合征阿爾茨海默病患者可使用褪黑素能藥品第43頁(yè)總結(jié)：1、不適合用于兒童、青少年2、給藥時(shí)間：睡前3、老年人給藥需較低初始劑量，謹(jǐn)防摔倒4、肝腎功效不全：苯二氮卓類禁用、吡唑坦類需減量、右佐匹克隆肝損需減量使用，腎損無影響5

17、、呼吸睡眠障礙6、美國(guó)老年學(xué)會(huì)Beers標(biāo)準(zhǔn)：苯二氮卓類存在認(rèn)知損傷、跌倒等，不提議老年人使用苯二氮卓類7、與用藥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)在老年人群中顯著增加，用藥劑量超出推薦劑量，或與其它精神藥品共同使用時(shí)，需注意用藥風(fēng)險(xiǎn)。8、使用短效制劑和最低有效劑量有利于降低鎮(zhèn)靜相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生9、對(duì)于尤其輕易受到不良反應(yīng)發(fā)生人群，應(yīng)該考慮完全防止該類藥品使用第44頁(yè)10、艾司佐匹克隆 治療睡眠起始失眠及睡眠維持失眠，2-3mg，常見副作用：頭暈、口干、頭痛、鎮(zhèn)靜、味覺異常。無顯著停藥癥狀。11、扎來普隆 治療睡眠起始失眠 ，10mg，常見副作用：頭痛、虛弱、疼痛、疲勞、鎮(zhèn)靜。12、提議使用唑吡坦治療睡眠起始失眠及睡眠維持失眠，上市推薦起始劑量為10mg，但FDA隨即將速釋劑型降低為5mg，緩釋劑型12.5mg降為6.25mg。13、提議勿使用曲唑酮、噻