轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國專家共識課件

1、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國專家共識中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院 陳功 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國專家共識中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院 陳功聲明 本資料為僅用于學(xué)術(shù)會議或活動的專業(yè)資料，旨在促進(jìn)醫(yī)藥信息的溝通和交流，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。內(nèi)容中可能涉及未在中國批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家藥品食品管理局批準(zhǔn)的藥品說明書。貝伐珠單抗在中國的適應(yīng)癥為：貝伐珠單抗聯(lián)合以 氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療?？ㄅ嗨麨I在中國結(jié)直腸癌領(lǐng)域的適應(yīng)癥為: . 結(jié)腸癌輔助化療：卡培他濱適用于 期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨(dú)治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。. 結(jié)直腸癌：卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（）

2、適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。 聲明 維持治療的定義和必要性維持治療是指一線治療一段時間后，達(dá)到最佳療效且處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)時，采用低強(qiáng)度、低毒性的藥物持續(xù)治療。以達(dá)到延長患者的無進(jìn)展生存期，減少不良反應(yīng)，延緩腫瘤相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)時間，提高患者生活質(zhì)量。維持治療的定義和必要性維持治療是指一線治療一段時間后，達(dá)到最：維持治療與持續(xù)治療療效相當(dāng)療效相同不良反應(yīng)減少 N DDC(m) OS(m) PFS(m) 311 9.0 19.3 9.0 309 10.6 21.2 8.7 . . ; (): .維持治療 直至治療失敗 ：維持治療與持續(xù)治療療效相當(dāng)療效相同不良反應(yīng)減少 N ：維持治療顯著優(yōu)于間歇治

3、療維持治療顯著延長、和 . . ; (): . N DDC(m) OS(m) PFS(m) 98 13.1 23.8 8.6 104 9.2 19.5 6.6維持治療 無治療一線治療后的維持治療對于患者是非常必要的，是適合多數(shù)患者的一種治療策略：維持治療顯著優(yōu)于間歇治療維持治療顯著延長、和 . .適合維持治療的患者人群研究名稱一線化療方案誘導(dǎo)化療時間接受維持治療標(biāo)準(zhǔn)維持治療方案個周期個周期個周期卡培他濱中山大學(xué)腫瘤研究所個周期卡培他濱北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院個周期卡培他濱 周卡培他濱個周期西妥昔單抗個周期西妥昔單抗貝伐單抗周期無貝伐單抗厄洛替尼 貝伐單抗個周期貝伐單抗卡培他濱貝伐單抗個周期貝伐單抗卡培

4、他濱奧沙利鉑貝伐單抗周貝伐單抗 貝伐單抗周貝伐單抗厄洛替尼或卡培他濱節(jié)拍結(jié)直腸癌維持治療研究匯總表一線治療 個月后獲得最大獲益，治療反應(yīng)為完全緩解（）、部分緩解（）或疾病穩(wěn)定（）的患者，適合采用維持治療適合維持治療的患者人群研究名稱一線化療誘導(dǎo)化療接受維持維持治一線治療的方案一線治療的方案一線誘導(dǎo)治療的時長研究名稱一線化療方案誘導(dǎo)化療時間接受維持治療標(biāo)準(zhǔn)維持治療方案個周期個周期個周期卡培他濱中山大學(xué)腫瘤研究所個周期卡培他濱北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院個周期卡培他濱 周卡培他濱個周期西妥昔單抗個周期西妥昔單抗貝伐單抗周期無貝伐單抗厄洛替尼 貝伐單抗個周期貝伐單抗卡培他濱貝伐單抗個周期貝伐單抗卡培他濱奧沙利鉑

5、貝伐單抗周貝伐單抗 貝伐單抗周貝伐單抗厄洛替尼或卡培他濱節(jié)拍結(jié)直腸癌維持治療研究匯總表一線誘導(dǎo)治療的時長研究名稱一線化療誘導(dǎo)化療接受維持維持治療方一般化療個月，大多數(shù)患者會獲得最佳療效，個月后部分患者因神經(jīng)毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)需停止標(biāo)準(zhǔn)化療。臨床醫(yī)生需權(quán)衡療效和安全性，決定一線誘導(dǎo)治療時長，目前建議個月。年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌診療指南中建議的一線治療時長為個月。多項(xiàng)臨床研究顯示一線治療個月后患者如達(dá)到最佳療效，即可進(jìn)入維持治療階段。強(qiáng)烈建議在使用或（卡培他濱奧沙利鉑）化療個月后停止奧沙利鉑，如果出現(xiàn)不可接受的神經(jīng)毒性則應(yīng)更早停止，繼續(xù)維持方案中其他藥物治療直至腫瘤進(jìn)展，已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)毒性的患者不應(yīng)

6、再使用奧沙利鉑，直至神經(jīng)毒性接近消失。一般化療個月，大多數(shù)患者會獲得最佳療效，個月后部分患者因神經(jīng)不可手術(shù)晚期腸癌的治療目標(biāo)生存時間與生活質(zhì)量的雙重獲益治療模式的選擇治療方案的選擇保證生活質(zhì)量阻止腫瘤進(jìn)展改善腫瘤相關(guān)癥狀延長生存. , . . ; : . , ; (): . . . ()不可手術(shù)晚期腸癌的治療目標(biāo)生存時間與生活質(zhì)量的雙重獲益治療維持治療的方案單用化療藥物的維持治療因各種原因無法使用靶向藥物的患者，可以采用單用化療藥物維持治療卡培他濱單藥維持治療方案在我國患者人群中得到了充分驗(yàn)證治療模式的選擇持續(xù)治療間歇治療維持治療化療方案的選擇延長生存改善腫瘤相關(guān)癥狀阻止腫瘤進(jìn)展保證生活質(zhì)量生

7、存時間和生活質(zhì)量維持治療的方案單用化療藥物的維持治療因各種原因無法使用靶 , . . (). 主要終點(diǎn): 次要終點(diǎn): ，耐受性和 中位(月) (月)期非隨機(jī)對照研究證實(shí)：續(xù)貫患者更多生存獲益 , . . (). 主要終點(diǎn): 中位(月) 在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療中，使用（或）進(jìn)行誘導(dǎo)化療后持續(xù)使用單藥卡培他濱進(jìn)行維持治療的多中心隨機(jī)期臨床研究歲可測量病灶 ()或 周疾病控制(, , )觀察()卡培他濱維持( )()主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存()次要終點(diǎn)：總生存()，客觀緩解率()及安全性在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療中，使用（或）進(jìn)行誘導(dǎo)化療后持續(xù)使用主要研究終點(diǎn)：(總?cè)巳?生存概率PFS (月)維持(審查

8、)觀察(審查)危險數(shù)維持觀察中位時間(月)維持()觀察()主要研究終點(diǎn)：(總?cè)巳?生存概率PFS (月)維持(審查)危次要研究終點(diǎn)：(總?cè)巳?生存概率OS (月)維持(審查)觀察(審查)危險數(shù)維持觀察中位時間(月)維持()觀察()次要研究終點(diǎn)：(總?cè)巳?生存概率OS (月)維持(審查)危險亞組分析：( )組別中位時間(月)維持()觀察() (月)生存概率生存概率中位時間(月)維持()觀察()人群中位時間(月)維持()觀察()人群維持(審查)觀察(審查)危險數(shù)維持觀察維持(審查)觀察(審查)危險數(shù)維持觀察亞組分析：( )組別中位時間(月)維持()觀察() 亞組分析：( ) (月)生存概率生存概率

9、人群人群中位時間(月)維持()觀察()維持(審查)觀察(審查)危險數(shù)維持觀察維持(審查)觀察(審查)危險數(shù)維持觀察中位時間(月)維持()觀察()亞組分析：( ) (月)生存概率生存概率人群人群中位時間級與治療相關(guān)的毒性事件事件卡培他濱觀察()值白細(xì)胞減少貧血血小板減少腹瀉手足綜合癥乏力惡心，嘔吐粘膜炎級與治療相關(guān)的毒性事件事件卡培他濱觀察()值白細(xì)胞減停止維持治療的主要原因卡培他濱觀察()()()疾病進(jìn)展()()不可耐受毒性()患者要求()()研究者決定()()死亡()()其他()()停止維持治療的主要原因卡培他濱觀察()()()疾病進(jìn)展(進(jìn)展后治療二線治療卡培他濱觀察()()()奧沙利鉑重新

10、誘導(dǎo)()()伊立替康()()抗()()伊立替康抗()()貝伐珠單抗伊立替康()()無系統(tǒng)治療()()轉(zhuǎn)移病灶切除()進(jìn)展后治療二線治療卡培他濱觀察()()()奧沙利鉑重新誘結(jié) 論維持治療對于大多數(shù)的患者是非常必要的，可以明顯減少不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。 或一線誘導(dǎo)化療后，采用卡培他濱單藥進(jìn)行維持治療可延長患者時間，毒副反應(yīng)可耐受，為患者維持治療提供了新的治療策略。 結(jié) 論維持治療對于大多數(shù)的患者是非常必要的，可以明顯減少不良 ：貝伐單藥維持 , . ; : .研究主要終點(diǎn)：既往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 周期 周期持續(xù)治療至進(jìn)展單藥維持至進(jìn)展維持治療的方案靶向藥物單藥維持治療 ：貝伐單藥維

11、持 , . ; : .研究主要終點(diǎn)：既：西妥昔單藥維持篩選一線化療維持治療疾病進(jìn)展主要研究終點(diǎn)：隨 機(jī) : 組組值 (月)(, )(月)(, )()(, )個月比例()(, ) 既往未治療基因野生型(外顯子)患者 西妥昔單抗 每周：西妥昔單抗單藥（）： 西妥昔單抗（）維持治療的方案靶向藥物單藥維持治療在化療和靶向藥物聯(lián)合方案治療獲益的患者中，如果患者不能耐受即使是較低毒性的化療，也可以單獨(dú)使用靶向藥物維持治療。：西妥昔單藥維持篩選一線化療維持治療疾病主要研究終點(diǎn)：隨 *自隨機(jī)起；安維??；卡培他濱；厄洛替尼；氟尿嘧啶卡培他濱；觀察含貝伐珠單抗的維持治療Bev +卡培他濱一線mCRC貝伐珠單抗 +

12、 CapeOx (6 周期)STOP and GO(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFSBev單藥貝伐珠單抗 + CapeOx (6周期)MACRO(非劣效)主要終點(diǎn)PFSBev +厄洛替尼Bev +FOLFOX7/CapeOx 2/FOLFIR(612 周期)DREAM(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFSBev +CapeOxCAIRO3(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFS2Bev +低劑量的卡培他濱Bev5-FU/LV或卡培他濱CapeOx /FOLFOX+ Bev再次誘導(dǎo)至二次進(jìn)展PD1AIO0207(非劣效)主要終點(diǎn)TFSPD1CapeOx /FOLFOX+ Bev誘導(dǎo)(24 周)Bev + CapeOx(6周期)() () :

13、 : : *: *: *: *: : : *: *: *維持治療的方案化療藥物和靶向藥物聯(lián)合維持治療*自隨機(jī)起；安維??；卡培他濱；厄洛替尼；氟尿嘧啶卡培他濱；觀 , . .維持治療卡培他濱 , 連續(xù)貝伐珠單抗 , , 研究前誘導(dǎo)治療：貝伐 卡培他濱 , . 奧沙利鉑 , 貝伐珠單抗 , 觀察卡培他濱貝伐珠單抗再次使用貝伐組織學(xué)確認(rèn)的年齡歲 個周期貝伐一線治療后可進(jìn)一步接受 貝伐治療轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除 ()主要研究終點(diǎn)： , . .維持治療研究前誘導(dǎo)治療：觀察卡培他濱再061218243036PFS1估計值1.00.80.60.40.20279841810765時間(月)觀察：278173

14、96533618104.18.5未包括隨機(jī)前6周期Bev+卡培他濱誘導(dǎo)治療(4-5個月) 觀察維持分層HRp值中位 PFS1 4.1m95%CI: 3.9-4.2 8.5m95%CI: 6.5-10.3 0.43 95%CI: 0.36-0.52 0.0001校正HR 0.39 95%CI: 0.33-0.48CAP-B： , . .061218243036PFS1估計值1.0主要終點(diǎn)觀察維持分層HRp值中位 PFS2 8.5m95%CI: 7.4-10.4 11.7m95%CI: 10.1-13.3 0.67 95%CI: 0.56-0.81 0.00018.511.7PFS2估計值1.00

15、.80.60.40.20時間(月)061218243036未包括隨機(jī)前6周期Bev+卡培他濱誘導(dǎo)治療(4-5個月) 對于PFS1后任何原因?qū)е禄颊呶丛俅谓邮茇惙ブ閱慰?CapeOx治療的患者，PFS2=PFS1279182101371612727820613676462613校正HR 0.64 95%CI: 0.53-0.76 , . .觀察：主要終點(diǎn)觀察中位 PFS28.511.7PFS2估計值1.0觀察 N=279 11.1m 95%CI:10.3-12.60.00.20.40.60.81.0061218243036維持 N=278 13.9m 95%CI:12.3-15.6中位TT2PD

16、分層 HR 0.68 95%CI:0.57-0.82P值 0.0001校正HR 0.64 95%CI:0.53-0.77包括隨機(jī)分組前6周期口服氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑及貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療(4-5m)*TT2PD=至疾病二次進(jìn)展的時間，從隨機(jī)分組到包括PFS1之后給予口服氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑及貝伐珠單抗在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時間TT2PD估計值時間 (月) , . .觀察 N=279 11.1m 95%CI , . .18.121.6OS估計值1.00.80.60.40.20時間(月)0612182430362792511981318961352782582061591127239自隨機(jī)

17、前誘導(dǎo)治療開始后的中位觀察22.4m 95% CI 20.8-24.9維持25.9m 95% CI 23.7-28.4觀察維持分層HRp值中位 OS 18.1m95%CI: 16.3-20.2 21.6m95%CI: 19.4-23.8 0.89 95%CI: 0.73-1.07 0.22校正HR 0.83 95%CI: 0.68-1.01觀察： , . .18.121.6OS估計值1.00.80維持治療觀察期間的生活質(zhì)量維持治療期間患者的生活質(zhì)量得以維持，臨床非劣效于觀察組。1008060402000102030405060觀察 N=248維持 N=243平均QoL評分組間差異:3.9(95

18、%CI 1.2;6.5) P=0.004(無臨床意義，10) , . .維持治療觀察期間的生活質(zhì)量維持治療期間患者的生活質(zhì)量得以維持主要終點(diǎn)：至策略失敗時間()：自隨機(jī)(開始維持治療)至維持治療和再次治療后的二次進(jìn)展時間 或(如無再次治療的情況下)使用二線(新)藥或無進(jìn)一步治療的時間非劣效性定義為的 上限不超過次要終點(diǎn)包括：、毒性、生活質(zhì)量、(首次誘導(dǎo))、(再次誘導(dǎo))、無治療間期 維持治療持續(xù)時間、切除率、中止治療原因、轉(zhuǎn)化性研究既往未經(jīng)治療不可切除非進(jìn)展性 mCRC (n=852*)Bev + FU*Bev 單藥觀察Bev+FU誘導(dǎo)治療* (24 周)R進(jìn)展再次開始 Bev+ FU *評估是

19、否符合入組標(biāo)準(zhǔn); 5-FU, 葉酸或口服氟尿嘧啶類藥物 (FP) , . .維持治療持續(xù)直至疾病進(jìn)展，除外：發(fā)生不可接受的毒性、患者拒絕、持續(xù)治療對患者不再有意義主要終點(diǎn)：至策略失敗時間()：自隨機(jī)(開始維持治療)至既往未：全組時間(月)00.20.40.60.81.0無事件率4812162024283236382610141822263034Log-rank檢驗(yàn): p=0.099FP/貝伐珠單抗 (n=141) , 115 事件數(shù)：中位6.8個月貝伐珠單抗 (n=153), 129 事件數(shù)：中位6.5個月無治療 (n=153), 138 事件數(shù)：中位6.1個月中位 TFS 所有患者: 6.5

20、月 (自隨機(jī))6.16.56.80Bev vs. FP/Bev: HR=0.98; 95%CI:0.76-1.26; P=0.85無治療 vs. FP/Bev: HR=1.22; 95%CI:0.96-1.57; P=0.11 , . .：全組時間(月)00.20.40.60.81.0無事件率48自維持治療開始后的 , . .B vs A: HR=1.21; 95% CI: 0.951.56; log-rank p=0.13C vs A: HR=2.06; 95% CI: 1.602.66; log-rank p0.001C vs B: HR=1.57; 95% CI: 1.241.99; l

21、og-rank p0.001FP/貝伐珠單抗 (n=141), 事件數(shù)116貝伐珠單抗 (n=153), 事件數(shù)135無治療 (n=153), 事件數(shù)145中位PFS1 所有患者: 4.6月 (自隨機(jī))00.20.40.60.81.0無事件率481216202428323638261014182226303403.64.86.2時間(月)自維持治療開始后的 , . .B vs A: HR=自維持治療起的 , . .FP/貝伐珠單抗 (n=157), 70 事件數(shù)：中位23.8個月貝伐珠單抗 (n=156), 67 事件數(shù)：中位26.2個月無治療 (n=156), 66 事件數(shù)：中位23.1個月

22、中位OS 所有患者: 23.7月(自隨機(jī)) N=473中期分析:203 事件數(shù)Log-rank p=0.7000.20.40.60.81.0無事件率510152025303540450時間(月)23.126.223.8自維持治療起的 , . .FP/貝伐珠單抗 (n=1*自隨機(jī)起；安維??；卡培他濱；厄洛替尼；氟尿嘧啶卡培他濱；觀察Bev +卡培他濱一線mCRC貝伐珠單抗 + CapeOx (6 周期)STOP and GO(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFSBev單藥貝伐珠單抗 + CapeOx (6周期)MACRO(非劣效)主要終點(diǎn)PFSBev +厄洛替尼Bev +FOLFOX7/CapeOx 2/FOL

23、FIR(612 周期)DREAM(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFSBev +CapeOxCAIRO3(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFS2Bev +低劑量的卡培他濱Bev5-FU/LV或卡培他濱CapeOx /FOLFOX+ Bev再次誘導(dǎo)至二次進(jìn)展PD1AIO0207(非劣效)主要終點(diǎn)TFSPD1CapeOx /FOLFOX+ Bev誘導(dǎo)(24 周)Bev + CapeOx(6周期)() () : : : *: *: *: *: : : *: *: *對于化療和靶向藥物聯(lián)合治療有效的患者，推薦選用毒性較低的化療（氟尿嘧啶類）和靶向藥物維持治療。其中貝伐珠單抗卡培他濱維持治療的證據(jù)最為明確。維持治療的方案化療藥物和靶向

24、藥物聯(lián)合維持治療含貝伐珠單抗的維持治療*自隨機(jī)起；安維??；卡培他濱；厄洛替尼；氟尿嘧啶卡培他濱；觀（）奧沙利鉑 (周期), , , , , 周期奧沙利鉑 (周期), 卡培他濱 , , 周期 伊立替康 , , , , , 周期 , . .mFOLFOX7 + 貝伐珠單抗aCapeOx2 +貝伐珠單抗bFOLFIRI +貝伐珠單抗c隨機(jī)未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日誘導(dǎo)階段 (N=700)維持階段 (N=446)登記貝伐珠單抗 (7.5 mg/kg q3w) + 厄洛替尼 (150 mg/d)直至PD貝伐珠單抗 (7.5 mg/kg q3w) 直至PD維持治療的方案靶向和靶向藥物聯(lián)合維持治療（）奧沙利鉑 (周期), , , : 維持治療階段 (主要終點(diǎn))生存率()時間 (周)組中位(月)( )( )安維汀()()安維汀 厄