藥理治療充血性心力衰竭藥物課件

1、第26章治療充血性心力衰竭的藥物1第26章治療充血性心力衰竭的藥物1【目的要求】1掌握強心苷的藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)以及中毒的防治。 2熟悉治療心力衰竭藥物的分類，各類代表藥物治療心力衰竭的藥理依據(jù)和意義3了解心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)。 2【目的要求】1掌握強心苷的藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用、不第一節(jié) 心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物分類3第一節(jié) 心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物分類3一、心力衰竭的病理生理學(xué)4一、心力衰竭的病理生理學(xué)4什么是充血性心力衰竭充血性心力衰竭 （congestive heart failure，CHF）又稱慢性心功能不全（chronic

2、heart failure，CHF）。多種病因引起的超負(fù)荷心臟病，表現(xiàn)為心臟收縮和舒張功能障礙，動脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血癥狀。5什么是充血性心力衰竭充血性心力衰竭 （congestive(1) 充血性心力衰竭基本病因 心肌病變：心肌炎、心肌病、冠心病等； 心臟負(fù)荷過重：如肺動脈高壓等引起的收縮期負(fù)荷（后負(fù)荷），瓣膜關(guān)閉不全，甲亢、貧血使血流加快等引起的舒張期負(fù)荷（前負(fù)荷）； 心室充盈受限：限制性心肌病、心包大量積液等。充血性心力衰竭病因6(1) 充血性心力衰竭基本病因 充血性心力衰竭病因6(2) 充血性心力衰竭誘發(fā)因素呼吸道部位感染嚴(yán)重心律失常情緒激動和過度勞累妊娠與分

3、娩水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)不恰當(dāng)停用洋地黃7(2) 充血性心力衰竭誘發(fā)因素7慢性心衰癥狀動脈系統(tǒng)供血不足：心輸出量(cardiac output, CO) 、倦怠、乏力 靜脈系統(tǒng)淤血：肺充血：呼吸困難（勞力性、端坐）肝淤血：上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化消化道淤血：食欲下降、惡心、嘔吐 腎臟淤血：蛋白尿、腎功能減退 8慢性心衰癥狀動脈系統(tǒng)供血不足：心輸出量(cardiac ou由于心臟工作能力減損，心排血量降低，靜脈系統(tǒng)淤血及動脈系統(tǒng)灌注不足的一組心臟循環(huán)癥候群。心臟能力減損CO靜脈淤血動脈灌注不足9由于心臟工作能力減損，心排血量降低，靜脈系統(tǒng)淤血及動脈系統(tǒng)灌心功障礙輸出量神經(jīng)激素血管收縮心肌1

4、受體阻抗順應(yīng)性后負(fù)荷鈉水儲留心收縮力順應(yīng)性血管肥厚重構(gòu)血容量靜脈淤血心肌肥大，重構(gòu)回心血量前負(fù)荷收縮功能下降，舒張功能下降RAA 兒茶酚胺心功能障礙病理生理學(xué)及藥物作用環(huán)功障礙輸出量神經(jīng)激素血管收縮心肌1受體阻抗鈉水儲留心收縮CHF藥物治療的演變 心腎模式（洋地黃和利尿藥，4060年代）心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，7080年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式 （受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代） 現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量 11CHF藥物治療的演變 111、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制

5、藥（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等（2）血管緊張素（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等（3）醛固酮節(jié)抗藥：螺內(nèi)酯2、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米 3、受體阻斷藥：卡維地洛、美托洛爾等 4、正性肌力藥（1）強心苷類：地高辛等（2）非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。5、擴血管藥：硝普鈉6、鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥。 二、治療CHF藥物的分類121、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥二、治療CHF藥物的分第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥13第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥13一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利、依那普利、西拉普利等14一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥14【治療CHF的作

6、用機制】1、降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)荷抑制ACE的活性，阻止Ang向Ang的轉(zhuǎn)化，降低Ang的含量，減弱Ang的縮血管作用；還能抑制緩激肽的降解，使血中緩激肽含量增加，擴張血管，降低心臟負(fù)荷。2、減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷15【治療CHF的作用機制】1、降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)失活肽激肽水解酶（ACE）緩激肽NO抗生長抗血管增殖ACEACEAng糜酶AT1受體拮抗藥AT1-受體螺內(nèi)酯醛固酮受體醛固酮效應(yīng)Ang促生長促心肌肥厚（-）（-）（-）（-）16失活肽激肽水解酶緩激肽NO抗生長抗血管增殖ACEACEAn3、抑制心肌和血管重構(gòu)Ang和醛固酮是促進心肌細(xì)胞增生、膠

7、原含量增加、心肌間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心肌和血管重構(gòu)。4、對血流動力學(xué)的影響降低全身血管的阻力，使心輸出量增加。降低心室壁張力，改善心臟舒張功能。降低腎血管阻力，增加腎血流量。173、抑制心肌和血管重構(gòu)Ang和醛固酮是促進心肌細(xì)胞增生、5、抑制交感神經(jīng)活性Ang作用于交感神經(jīng)突觸前膜血管緊張素受體（AT1受體），促進去甲腎上腺素的釋放，并可促進交感神經(jīng)節(jié)的傳遞功能，進一步加重心肌負(fù)荷和心肌損傷。185、抑制交感神經(jīng)活性Ang作用于交感神經(jīng)突觸前膜血管緊張素臨床應(yīng)用廣泛用于治療CHF （1）消除或緩解心衰癥狀，提高運動耐力，改善生活質(zhì)量。（2）防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、重構(gòu)，降低死亡率。 為治療CHF的基礎(chǔ)

8、藥物，與利尿藥、地高辛合用。19臨床應(yīng)用廣泛用于治療CHF 19二、血管緊張素受體（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）纈沙坦（valsavtan）治療CHF作用同ACE抑制藥 完全阻斷Ang的作用（ACE和糜酶途徑） 對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）20二、血管緊張素受體（AT1）拮抗20三、抗醛固酮藥21三、抗醛固酮藥21第三節(jié) 利尿藥一、藥理作用 促進鈉、水排泄，減少血容量，降低心臟前、后負(fù)荷，消除或者緩解靜脈淤血及其引發(fā)的水腫。對心衰伴有水腫或明顯淤血的患者尤為適用。22第三節(jié) 利尿藥一、藥理作用 22二、臨床應(yīng)用輕度CHF 單用噻嗪類中度CHF 袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿

9、藥合用 重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者 靜脈注射呋塞米23二、臨床應(yīng)用輕度CHF 單用噻嗪類23三、副作用大劑量利尿藥可減少有效循環(huán)血量，降低心排血量，可加重心力衰竭。24三、副作用大劑量利尿藥可減少有效循環(huán)血量，降低心排血量，可加第四節(jié) 受體阻斷藥 改善心衰癥狀卡維地洛（FDA批準(zhǔn)）CHF ：交感神經(jīng)活性增高，心肌耗氧量增加，損傷心肌，RAAS活性 增加，受體下調(diào)（ 肌漿網(wǎng)攝入Ca 2+，加劇CHF舒張功能障礙）25第四節(jié) 受體阻斷藥 改善心衰癥狀25一、藥理作用及機制 1、拮抗交感活性阻斷受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性，上調(diào)受體 恢復(fù)對兒茶酚胺的敏感性，促進心肌舒縮

10、功能的協(xié)調(diào)性。 抑制RAAS，擴張血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量。2、抗心率失常和抗心肌缺血作用26一、藥理作用及機制 26臨床應(yīng)用： 擴張型心肌病 缺血性CHF27臨床應(yīng)用：27第五節(jié) 正性肌力藥一、強心苷類強心苷（Cardiac glycosides)地高辛洋地黃毒苷毛花苷丙 毒毛花苷K28第五節(jié) 正性肌力藥一、強心苷類28強心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)強心苷的構(gòu)效關(guān)系1.苷元：是強心苷作用的關(guān)鍵部位2.糖數(shù)目多作用加強稀有糖維持久；若含葡萄糖，易代謝轉(zhuǎn)化，維持時間短苷元29強心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)強心苷的構(gòu)效關(guān)系苷元29（一）對心臟的作用1、正性肌力作用（治療心衰的藥理學(xué)基礎(chǔ)）：選擇性地

11、直接加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷，心收縮期縮短，舒張期相對延長；加強衰竭心肌收縮力的同時，不增加或減少心肌耗氧量；舒張期壓力與容積下降，心輸出量增加。藥理作用30（一）對心臟的作用藥理作用303131強心苷作用機制： 與心肌細(xì)胞膜上的強心苷受體Na+-K+-ATP酶結(jié)合并抑制其活性， 使Na+-K+交換減弱、Na+-Ca+交換增加，促進細(xì)胞Ca2+內(nèi)流以致胞漿內(nèi)Ca2+增多、收縮力增強。32強心苷作用機制：322. 減慢心率作用（負(fù)性頻率）： 由于心輸出量提高頸動脈竇及主動脈弓壓力感受器刺激增 加導(dǎo)致迷走神經(jīng)活性提高抑制竇房結(jié)降低衰竭心臟的心率。 負(fù)性頻率作用可以使心臟舒張期延長從而得

12、到較好的心肌灌注。332. 減慢心率作用（負(fù)性頻率）： 由于心輸出量提高頸動3. 對傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響（1）對自律性的影響（a）興奮迷走神經(jīng)而降低竇房結(jié)自律性，大劑量直接抑制竇房結(jié)，引起心動過緩。（b）抑制Na+-K+-ATP酶，細(xì)胞失K+，最大舒張電位減?。ń咏撾娢唬蛊挚弦袄w維自律性提高。細(xì)胞失K+，使得ERP縮短，易引發(fā)室性心動過速或室顫。343. 對傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響（1）對自律性的影響（2）對傳導(dǎo)性的影響興奮迷走神經(jīng)，促進K+外流，使心房肌細(xì)胞靜息電位加大，加快心房肌細(xì)胞傳導(dǎo)。35（2）對傳導(dǎo)性的影響興奮迷走神經(jīng)，促進K+外流，使心房肌細(xì)（二）對神經(jīng)和內(nèi)分

13、泌系統(tǒng)的作用（1）神經(jīng)系統(tǒng)：興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū) 引起嘔吐（副作用）（2）內(nèi)分泌系統(tǒng)：降低心衰患者血清腎素活性。（有利于心衰的治療）36（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用（1）神經(jīng)系統(tǒng)：興奮延髓催吐化（三）利尿作用 強心苷增加腎血流量，抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少Na+重吸收，促進鈉和水的排出。（對心衰治療有利）37（三）利尿作用37（四）對血管的作用強心苷能直接收縮血管，但因其能抑制交感神經(jīng)，超過了直接的縮血管效應(yīng)，因此血管阻力下降，心排血量及組織灌流增加。38（四）對血管的作用38三、臨床應(yīng)用（一）心力衰竭多用于以收縮功能障礙為主，對利尿藥、ACE抑制藥、受體阻斷藥療效欠佳者。強心

14、甙對不同原因引起心力衰竭其療效不同： 對伴有心房纖顫伴心室率快的心力衰竭療效最佳。39三、臨床應(yīng)用（一）心力衰竭多用于以收縮功能障礙為主，對利（二）某些心律失常1、心房纖顫 強心苷能降低房室結(jié)的傳導(dǎo)性，通過其減慢房室傳導(dǎo)作用，阻止過多的心房沖動傳到心室，使心室頻率減慢，改善循環(huán)障礙。但通常不能終止心房纖顫。40（二）某些心律失常1、心房纖顫 強心苷能降2、心房撲動：強心苷通過迷走神經(jīng)效應(yīng)縮短心房不應(yīng)期，使心房撲動轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆坷w顫，進而抑制房室傳導(dǎo)，減慢心室頻率。3、陣發(fā)性室上性心動過速：強心苷增強迷走神經(jīng)功能，降低心房的興奮性，以終止陣發(fā)性室上性心動過速的發(fā)作。412、心房撲動：強心苷通過迷走神

15、經(jīng)效應(yīng)縮短心房不應(yīng)期，使心房撲【不良反應(yīng)和防治】臨床應(yīng)用強心甙時應(yīng)注意毒性反應(yīng)，原因是:安全范圍小、治療量已接近中毒劑量的60%，進行治療藥物監(jiān)測。個體差異大。42【不良反應(yīng)和防治】臨床應(yīng)用強心甙時應(yīng)注意毒性反應(yīng)，原因是:1、心臟反應(yīng)：50%病例各型心律失常 （1）快速型心律失常：以室性早搏最常見，有時出現(xiàn)二聯(lián)律、三聯(lián)律。 （2）房室傳導(dǎo)阻滯：提高迷走興奮性和抑制Na+-K+-ATP酶有關(guān)。細(xì)胞失鉀，靜息膜電位變小，使零相除極速率降低，傳導(dǎo)阻滯。 （3）竇性心動過緩：抑制竇房結(jié)431、心臟反應(yīng)：50%病例43中毒的防治1、KCl：治療強心苷所致的快速型心律失常。K+能與強心苷競爭心肌細(xì)胞膜上的

16、Na+-K+-ATP酶，減少強心苷與酶的結(jié)合，減輕或阻止毒性的發(fā)生發(fā)展。2、苯妥英鈉：嚴(yán)重心律失常3、利多卡因：室性心動過速、室顫4、緩慢型心律失常：阿托品44中毒的防治1、KCl：治療強心苷所致的快速型心律失常。K2、胃腸道反應(yīng)：出現(xiàn)較早，有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉。 應(yīng)注意與本身病癥狀相區(qū)別。3、CNS：頭痛、失眠、視覺障礙（視力模糊）、色視障礙。視覺異常是強心苷中毒的先兆。452、胃腸道反應(yīng)：出現(xiàn)較早，有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉。 應(yīng)注五、藥物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血濃度（組織置換），90%患者的地高辛血濃提高1倍。減量2、胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮提高地高辛血藥濃度。與維拉帕米合用

17、，可使地高辛血藥濃度升高70%，引起緩慢型心律失常。 因維拉帕米能抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌，減少消除。減量3、苯妥英鈉能增加地高辛的清除。46五、藥物相互作用 46二、非苷類正性肌力藥（一）兒茶酚胺類CHF時交感激活狀態(tài)，內(nèi)源性NA長期影響使受體下調(diào)，心肌細(xì)胞對兒茶酚胺類藥物和受體激動藥敏感性下降。47二、非苷類正性肌力藥（一）兒茶酚胺類471、DA：小劑量 ：D1、D2-R 稍大劑量：-R 大劑量：-R 應(yīng)用：急性心衰，靜滴。2、多巴酚丁胺： 1-R 應(yīng)用：對強心苷反應(yīng)不佳的嚴(yán)重左室功能不全和心梗后心功能不全者。481、DA：小劑量 ：D1、D2-R48（二）磷酸二酯酶抑制藥磷酸二酯酶抑制藥P

18、DEI抑制PDE-III提高心肌細(xì)胞cAMP增加Ca2+i正性肌力，血管舒張米力農(nóng)氨力農(nóng)維司力農(nóng)49（二）磷酸二酯酶抑制藥磷酸二酯酶抑制藥49第六節(jié) 擴血管藥 硝酸酯類（釋放NO）、 肼屈嗪、硝普鈉（NO）、哌唑嗪（阻斷1 受體） 50第六節(jié) 擴血管藥 50藥理作用改善CHF的血流動力學(xué)：擴張靜脈使回心血量下降 ，降低前負(fù)荷，緩解肺淤血癥狀。 擴張動脈降低外阻，降低后負(fù)荷，改善組織缺血。51藥理作用改善CHF的血流動力學(xué)：51第七節(jié) 鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥一、鈣增敏藥作用于收縮蛋白，增加肌鈣蛋白C（TnC）對鈣離子的親和力，增強心肌收縮力。【作用機制】1、調(diào)節(jié)肌絲對Ca2+的反應(yīng)：2、激活A(yù)TP敏感的鉀通道： 擴血管、改善心肌血供，降低心肌耗氧52第七節(jié) 鈣增敏藥及鈣通道阻滯