藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教培訓(xùn)課件

1、第一節(jié) 概述分散系：一種或幾種物質(zhì)分散在另一種介質(zhì)中所形成的體系稱為散體系。被分散的物質(zhì)稱為分散相（或分散質(zhì)），而連續(xù)介質(zhì)稱為分散介質(zhì)。分散體系又分為均相分散系和多相分散系。低分子溶液與高分子溶液為均相分散系。溶膠與粗分散系為多相分散系。1藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022第一節(jié) 概述分散系：一種或幾種物質(zhì)分散在另一種介質(zhì)中所形成的分散系分散質(zhì)分散質(zhì)直徑主要特征實(shí)例溶 液分子，離子100nm（不透過濾紙）不均一，不穩(wěn)定，不透明，能透光的濁液有丁達(dá)爾現(xiàn)象水泥，乳劑水溶液乳濁液小液滴1各種分散系的比較 2藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022分散系分散質(zhì)分散質(zhì)直徑主要特征實(shí)例溶 液分子，離

2、子1nm微粒分散體系在藥劑學(xué)中的意義粒徑小，可提高藥物的溶解速率及溶解度，有利于提高難溶性藥物的生物利用度。有利于藥物微利的分散性和穩(wěn)定性微粒在體內(nèi)分散具有一定的選擇性具有一定的緩釋作用，減少劑量和降低副作用改善藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性3藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022微粒分散體系在藥劑學(xué)中的意義粒徑小，可提高藥物的溶解速率及第二節(jié) 聚合物膠束一、概述聚合物膠束（polymeric micelles）是由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液。除用于藥物增溶以外，聚合物膠束用作載體成為給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)，可以用于提高藥物穩(wěn)定性，延緩釋放，提高藥效，降低毒性，和具有

3、靶向性。4藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022第二節(jié) 聚合物膠束一、概述4藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/聚合物膠束在醫(yī)藥中的應(yīng)用：增溶疏水性藥物實(shí)現(xiàn)靶向給藥實(shí)現(xiàn)大分子藥物的口服給藥運(yùn)送藥物通過血腦屏障在醫(yī)學(xué)影像中作為造影劑5藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022聚合物膠束在醫(yī)藥中的應(yīng)用：5藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/難溶于水的兩性霉素B，用PEG-聚（-苯甲酰-天冬氨 酸酯）制成聚合物膠束，溶解度可提高到5 g/L，是原來溶 解度的1萬倍。將P388白血病大鼠用阿霉素及 其聚合物膠束進(jìn)行藥理對照實(shí)驗(yàn)，阿霉素中毒劑量是30 mg/kg，而其聚合物膠束是600 mg/kg，即膠束使其毒

4、性 大為降低。6藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022難溶于水的兩性霉素B，用PEG-聚（-苯甲酰-天冬氨 酸酯）二、聚合物膠束的載體材料一般用兩種聚合物組成的嵌段聚合物，通常用線形嵌斷共聚物，其親水區(qū)的材料主要是聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP），構(gòu)成疏水區(qū)的材料主要是聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短鏈磷脂等。這兩類材料可以構(gòu)成各種二嵌斷（AB）或三嵌斷（BAB）兩親性共聚物。7藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022二、聚合物膠束的載體材料一般用兩種聚合物組成的嵌段聚合物，通由于合成時(shí)可以控制親水段和疏水段的長度及其摩爾比，可以制得不同分子量和

5、不同親水疏水平衡的共聚物。要能形成比較穩(wěn)定的膠束，PEG段的分子量通常在1 00015 000范圍，而疏水段的分子量與此相當(dāng)或稍小。8藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022由于合成時(shí)可以控制親水段和疏水段的長度及其摩爾比，可以制得不三、聚合物膠束的分類1.嵌段聚合物膠束：兩親性嵌段聚合物在水性環(huán)境里自組裝形成的聚合物膠束。2.接枝聚合物膠束：通常由疏水骨架鏈和親水支鏈溝壑的兩親性接枝聚合物膠束。9藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022三、聚合物膠束的分類1.嵌段聚合物膠束：兩親性嵌段聚合物在水三、聚合物膠束的分類3.聚電解質(zhì)膠束：將嵌段聚電解質(zhì)與帶相反電荷的另一聚電解質(zhì)混合時(shí)，形成以聚電解

6、質(zhì)復(fù)合物為核，以溶解的不帶電荷的嵌段為殼的水溶性膠束。4.非共價(jià)鍵膠束：一種基于大分子間氫鍵作用，促使多組分高分子在某種選擇性溶劑中自組裝形成膠束的方法。10藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022三、聚合物膠束的分類3.聚電解質(zhì)膠束：將嵌段聚電解質(zhì)與帶相反四、聚合物膠束的形成原理1.與表面活性劑分子締合形成膠束的機(jī)理相似。 2.由于聚合物在水中形成膠束的臨界濃度 小，且其疏水核心更穩(wěn)定，故聚合物膠束可以 經(jīng)稀釋而不易解聚合，因而可以用作藥物載體。11藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022四、聚合物膠束的形成原理1.與表面活性劑分子締合形成膠束的機(jī)五、聚合物膠束的形態(tài)兩親性嵌段聚合物濃度稍大

7、于CAC時(shí)，聚合物膠束形成并呈球形，親水基排列在球殼外部形成柵狀結(jié)構(gòu)，而碳?xì)滏溞纬墒杷珊诵荆髦貖A有少量水。隨著聚合物濃度的增加，聚合物膠束變?yōu)榘魻?、六角束狀；濃度更大時(shí)，成為平型排列的板層狀，與表面活性劑膠束相似。12藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022五、聚合物膠束的形態(tài)兩親性嵌段聚合物濃度稍大于CAC時(shí)，聚合藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教13六、聚合物膠束的載藥方法和釋藥機(jī)制聚合物膠束的制備一般分直接溶解法和透析法兩種。水溶性較好的材料（如pluronics類）可直接溶解于水（可加熱溶解），濃度超過溶解度后即可形成透明的聚合物膠束溶液。水溶性差的材料必須同時(shí)使用有機(jī)溶劑，先在有機(jī)溶劑（或含水

8、的混合溶劑）中溶解，再透析除去有機(jī)溶劑，可制得聚合物膠束。載藥聚合物膠束制備方法與聚合物膠束類似，有的很簡單，將材料（如表面活性劑）先在水中溶解、分散，再加入疏水性藥物的適當(dāng)溶液攪拌即成。此外有以下方法。10/9/2022藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教13六、聚合物膠束的載藥方法和釋藥機(jī)制藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教14（一）物理包裹法1.直接溶解法 溶解性好的材料可以直接溶解于水（可以加熱），濃度達(dá)到CAC后即可形成透明的膠束溶液。 10/9/2022藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教14（一）物理包裹法10/3/2022藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教152. 透析法 將兩親性聚合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲

9、基亞砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）中，溶解后加入難溶于水的被載藥物，攪拌過夜，再將混合溶液置透析袋中，用水透析59 h，透析后冷凍干燥即得。如用兩親性嵌斷共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸芐酯作材料，同藥物萘普生一起溶于DMF（或THF 四氫呋喃）中，60保溫，轉(zhuǎn)至透析袋中用水透析，定時(shí)換水后，將被透析液離心，上清液0.45 m微孔過濾，即得萘普生膠束，粒徑35245 nm，其中較大者外殼厚度約20 nm。共聚物中疏水段愈長者粒徑愈大（同時(shí)對萘普生增溶的效果亦愈大），用THF作溶劑者粒徑遠(yuǎn)小于用DMF者，共聚物/溶劑比愈大者粒徑也愈大。10/9/2022藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教152.

10、透析法 將兩親性聚合物藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教163. 乳化-溶劑揮發(fā)法 將難溶藥物溶于有機(jī)溶劑，同時(shí)將聚合物以合適方法制成澄清的聚合物膠束水溶液，再在劇烈攪拌下將有機(jī)溶液倒入聚合物膠束溶液中，形成O/W型乳狀液，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶劑揮發(fā)，濾去游離的藥物及其它小分子后，冷凍干燥即得。此法所得的聚合物膠束載藥量比透析法略高。4. 自組裝溶劑蒸發(fā)法 將材料與藥物溶于有機(jī)溶劑中，再逐漸加到攪拌的水中，形成聚合物膠束后，加熱將有機(jī)溶劑蒸發(fā)除去，即得。10/9/2022藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教163. 乳化-溶劑揮發(fā)法 將難藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教17（二）化學(xué)結(jié)合法 利用藥物與聚合物疏水鏈上的活性基團(tuán)發(fā)生化學(xué)

11、反應(yīng)，將藥物共價(jià)結(jié)合在聚合物上，所制得載藥聚合物膠束，可有效避免腎排泄及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吸收，提高生物利用度。但本法需要有能夠反應(yīng)的活性基團(tuán)，應(yīng)用上受到限制。 （三）靜電作用 藥物與帶相反電荷的聚合物膠束疏水區(qū)通過靜電作用結(jié)合，將藥物包封在膠束內(nèi)。制備簡單，制的膠束穩(wěn)定。10/9/2022藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教17（二）化學(xué)結(jié)合法 10/3/20藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教18聚合物膠束釋藥機(jī)制1.藥物通過擴(kuò)散從聚合物膠束中滲透出來；2.聚合物膠束解離，藥物隨之滲出來；3.通過化學(xué)鍵連接在膠束聚合物上的藥物因?yàn)榛瘜W(xué)鍵斷鏈而釋放。10/9/2022藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教18聚合物膠束釋藥機(jī)制10/3/2

12、02七、聚合物膠束的影響因素1. 聚合物材料的種類及組成：兩親聚合物的結(jié)構(gòu)不同，CAC值不同。兩親聚合物的烴基碳鏈增長， CAC值降低。2. 溫度：溫度升高，離子型兩親聚合物CAC變大。3.外加電解質(zhì)：在離子型兩親聚合物溶液中加入強(qiáng)電解質(zhì)能降低CAC，聚合物膠束變大。19藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022七、聚合物膠束的影響因素19藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/八、聚合物膠束的質(zhì)量評定1. 形態(tài)和粒徑及分布形態(tài)表征通常采用電鏡觀察形態(tài)和原子力顯微鏡。粒徑分布可采用激光散射粒度分析儀測定。2. CAC的測定CAC的測定多用熒光探針法。20藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022八、聚合物

13、膠束的質(zhì)量評定20藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/3. 載藥量與包封率測定載藥量與包封率的測定和具體評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考中國藥典對微球的測定與評價(jià)。4. 有機(jī)溶劑的限度 在制備過程中采用了有機(jī)溶劑的，須檢查其殘留量，殘留量應(yīng)符合限度要求。 21藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20223. 載藥量與包封率測定21藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/第三節(jié) 納米乳與亞納米乳的制備技術(shù)納米乳(nanoemulsion)是粒徑為10100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)，其乳滴多為球形，大小比較均勻，透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層，通常屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。亞納米乳(subnanoemul

14、sion) 粒徑在100500nm之間，外觀不透明，呈渾濁或乳狀，穩(wěn)定性也不如納米乳，雖可加熱滅菌，但加熱時(shí)間太長或數(shù)次加熱，也會分層。22藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022第三節(jié) 納米乳與亞納米乳的制備技術(shù)納米乳(nanoemul亞納米乳粒較納米乳大，但較普通乳劑的粒徑（1100nm）小，故亞納米乳的穩(wěn)定性也介于納米乳與普通乳之間。納米乳可自動(dòng)形成，或輕度振蕩即可形成；亞納米乳的制備須提供較強(qiáng)的機(jī)械分散力。納米乳和亞納米乳都可以作為藥物的載體，近年來比較成功的藥用納米乳的實(shí)例是可以自動(dòng)乳化的環(huán)孢菌素的濃乳和兩性霉素B 納米乳。提供高能量的靜脈注射脂肪乳、副作用小而藥效長的環(huán)孢菌素靜注脂

15、肪乳均屬亞納米乳。23藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022亞納米乳粒較納米乳大，但較普通乳劑的粒徑（1100nm）小二、常用乳化劑與助乳化劑（一）乳化劑選用乳化劑的原則：（1）要考慮乳化劑使納米乳穩(wěn)定的乳 化性能，（2）要考慮毒性、對微生物的穩(wěn)定性 和價(jià)格等。24藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022二、常用乳化劑與助乳化劑（一）乳化劑24藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣1.天然乳化劑如多糖類的阿拉伯膠、西黃蓍膠及明膠、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及膽固醇等。優(yōu)點(diǎn)是無毒、廉價(jià)，缺點(diǎn)是一般都存在批間差異，對大量生產(chǎn)很不利。其產(chǎn)品的差異可能在生產(chǎn)的當(dāng)時(shí)不顯著，但幾個(gè)月之后就明顯了，有許多都可能受微生

16、物的污染（包括致病菌和非致病菌）。25藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20221.天然乳化劑如多糖類的阿拉伯膠、西黃蓍膠及明膠、白蛋白和酪2.合成乳化劑分為離子型和非離子型兩大類。納米乳常用離子型乳化劑，如脂肪酸山梨坦（親油性）、聚山梨酯(親水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（親水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類、蔗糖脂肪酸酯類和單硬脂酸甘油酯等。非離子型的乳化劑口服一般沒有毒性，靜脈給藥有一定毒性。26藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20222.合成乳化劑分為離子型和非離子型兩大類。納米乳常用離子型乳合成乳化劑一般都有輕微的溶血作用，其溶血作用的順序?yàn)椋壕垩跻蚁┲敬济杨惥垩跻蚁┲?/p>

17、酸酯類聚山梨酯類；聚山梨酯類中，溶血作用的順序?yàn)椋壕凵嚼骢?0 聚山梨酯60聚山梨酯40聚山梨酯80.27藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022合成乳化劑一般都有輕微的溶血作用，其溶血作用的順序?yàn)椋壕垩跻遥ǘ┲榛瘎┲榛瘎┑淖饔茫?.使乳化劑具有超低表面張力，有利于納米乳的形成和熱力學(xué)穩(wěn)定。2.改變油水界面的曲率3.增加界面膜的流動(dòng)性，降低膜的剛性，有利于納米乳的形成。28藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（二）助乳化劑助乳化劑的作用：28藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10助乳化劑應(yīng)為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子表面活性劑。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、病兒醇、甘油、聚甘油酯等。29藥

18、劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022助乳化劑應(yīng)為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子表面活性劑。常用三、納米乳的形成（一）納米乳的相圖和結(jié)構(gòu)1.偽三元相圖 納米乳的制備，通常需要制作相圖來確定處方。常常是將乳化劑/助乳化劑作為三角形的一個(gè)頂點(diǎn)，水和油作為三角形的另外兩個(gè)頂點(diǎn)。用滴定法制備偽三元相圖。30藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022三、納米乳的形成（一）納米乳的相圖和結(jié)構(gòu)30藥劑學(xué)醫(yī)療主題知（一）納米乳的處方設(shè)計(jì)1.納米乳的基本條件納米乳的形成條件：（1）需要大量乳化劑：納米乳中乳化劑的用量一般為油量的 20%30%，而普通乳中乳化劑多低于油量的 10%。（2）需要加入助乳化劑：助乳化

19、劑可插入到乳化劑界面膜中，形成復(fù)合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔韌性，又可增大乳化劑的溶解度，進(jìn)一步降低界面張力，有利于納米乳的穩(wěn)定。31藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（一）納米乳的處方設(shè)計(jì)31藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/22.分類（1）油包水型：微小的水滴分散在油中，表面覆蓋一層乳化劑和助乳化劑分子構(gòu)成的單分子膜。（2）水包油型：微小的油滴分散于水相中。（3）雙連續(xù)相型：是納米乳特有的結(jié)構(gòu)。32藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20222.分類32藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/2022（二）納米乳的形成機(jī)制1.混合膜理論 納米乳能自發(fā)形成的原因，是表面活性劑和助表面活性劑的混合膜可

20、在油水界面上形成暫時(shí)的負(fù)界面張力。油相和水相分別在表面活性劑兩側(cè)，形成水膜和油膜兩個(gè)界面，稱雙成膜。33藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（二）納米乳的形成機(jī)制1.混合膜理論33藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣2.增溶理論 增溶作用是納米乳自發(fā)形成的原因之一。納米乳是油相和水相分別增溶與膠束或反膠束中，溶脹到一定粒徑范圍形成的。3.熱力學(xué)理論 當(dāng)分散過程中的熵變大于分散體表面積增加所需的能量時(shí)，就會發(fā)生自乳化。34藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20222.增溶理論34藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/2022四、納米乳的處方設(shè)計(jì)和制備1. 納米乳的處方設(shè)計(jì)1.納米乳的形成條件(1)需要大量乳化劑 一

21、般為油量的2030。而普通乳劑低于油量的10%。微乳乳滴小，界面大，需要更多的乳化劑才能乳化。35藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022四、納米乳的處方設(shè)計(jì)和制備1. 納米乳的處方設(shè)計(jì)35藥劑學(xué)醫(yī)(2)需加助乳化劑：助乳化劑插入到乳化劑的介面膜中形成復(fù)合凝聚膜提高膜的牢固性和柔順性，又增加乳化劑的溶解度，進(jìn)一步降低界面張力，有利于微乳的穩(wěn)定。W/O型微乳所需乳劑HLB值36O/W微乳所需乳化劑HLB值818 36藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022(2)需加助乳化劑：助乳化劑插入到乳化劑的介面膜中形成復(fù)合凝（二）納米乳的制備1.制備納米乳的步驟（1）確定處方：處方種的必需成分通常石油、水

22、、乳化劑和助乳化劑。當(dāng)油、乳化劑和助乳化劑確定了之后，可通過三相圖找出納米乳區(qū)域，從而確定它們的用量。（2）配制納米乳：由相圖確定處方后，將各成分按比例混合即可制得納米乳，且與各成分加入的次序無關(guān)。通常制備W/O型納米乳比O/W型納米乳容易。37藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（二）納米乳的制備1.制備納米乳的步驟37藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識（二）納米乳的制備38藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（二）納米乳的制備38藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/2022.制備方法 乳化大致可分為機(jī)械法和物理化學(xué)法兩大類。納米乳劑是非平衡體系，它的形成需要外加能量，一般來自機(jī)械設(shè)備或來自化學(xué)制劑的結(jié)

23、構(gòu)潛能。利用機(jī)械設(shè)備的能量(高速攪拌器、高壓均質(zhì)機(jī)和超聲波發(fā)生器)這類方法通常被認(rèn)為是高能乳化法。而利用結(jié)構(gòu)中的化學(xué)潛能的方法通常被認(rèn)為是濃縮法或低能乳化法。39藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20222.制備方法39藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/2022機(jī)械法制備納米乳劑 機(jī)械法制備納米乳劑的常規(guī)過程有兩步：首先是粗乳液的制備，通常按照工藝配比將油一水，表面活性劑及其他穩(wěn)定劑成分混合，利用攪拌器得到一定粒度分布的常規(guī)乳液；然后是納米乳劑的制備，利用動(dòng)態(tài)超高壓微射流均質(zhì)機(jī)或超聲波與高壓均質(zhì)機(jī)聯(lián)用對粗乳液進(jìn)行特定條件下的均質(zhì)處理得到納米乳劑。40藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022機(jī)械法制

24、備納米乳劑 40藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/20利用高壓均質(zhì)機(jī)或超聲波發(fā)生器能量的方法通常被叫做高能乳化法。研究表明，這些設(shè)備能在最短的時(shí)間內(nèi)提供所需要的能量并獲得液滴粒徑最小的均勻流體 。動(dòng)態(tài)超高壓微射均質(zhì)機(jī)在國內(nèi)外納米乳劑領(lǐng)域的研究中被廣泛應(yīng)用。超聲波乳化在降低液滴粒徑方面相當(dāng)有效，僅僅適用于小批量生產(chǎn)。 41藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022利用高壓均質(zhì)機(jī)或超聲波發(fā)生器能量的方法通常被叫做高能乳化低能乳化法 低能乳化法是利用在乳化作用過程中曲率和相轉(zhuǎn)變發(fā)生的原理。乳劑轉(zhuǎn)換點(diǎn)EIP 法是在恒定溫度下，乳化過程中不斷改變組分就可以觀察到相轉(zhuǎn)變。轉(zhuǎn)相乳化PIT法是在恒定組分條件下，調(diào)

25、節(jié)溫度得到目標(biāo)乳化體系。此法在實(shí)際應(yīng)用中多用來制備0/W型乳液。研究表明，在不添加任何表面活性劑的情況下，自發(fā)的乳化也會產(chǎn)生，并獲得納米乳劑。42藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022低能乳化法 42藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/20223.制備實(shí)例環(huán)孢素前納米乳軟膠囊【處方】環(huán)孢素100mg；無水乙醇100mg；1,2-丙二醇320mg；聚氧乙烯（40）氫化蓖麻油380mg；精制植物油320mg?！局苽洹凯h(huán)孢素粉末溶于無水乙醇中，加乳化劑聚氧乙烯（40）氫化蓖麻油和助乳化劑1,2-丙二醇，混勻得澄清液體，測定乙醇含量合格后，加精制植物油混合均勻得澄清油狀液體。由膠皮軋丸機(jī)制的環(huán)孢素前納米

26、乳軟膠囊。43藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20223.制備實(shí)例43藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/2022五、亞納米乳的制備亞納米乳常作為胃腸道給藥的載體，其特點(diǎn)包括：提高藥物穩(wěn)定性、降低毒副作用、提高體內(nèi)及經(jīng)皮吸收、使藥物緩釋、控釋或具有靶向性。44藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022五、亞納米乳的制備亞納米乳常作為胃腸道給藥的載體，其特點(diǎn)包括（一）亞納米乳的制備一般亞納米乳要使用兩步高壓乳勻機(jī)將粗乳搗碎，并濾去粗乳滴與碎片，使納米乳的粒徑控制在比微血管（內(nèi)徑4m左右）小的程度。如果藥物或其他成分易于氧化，則制備的各步都在氮?dú)庀逻M(jìn)行，如有成分對熱不穩(wěn)定，則采用無菌操作。45藥劑學(xué)醫(yī)療

27、主題知識宣教10/9/2022（一）亞納米乳的制備一般亞納米乳要使用兩步高壓乳勻機(jī)將粗乳搗（二）常用的附加劑附加劑用于調(diào)節(jié)生理所需的 pH值和張力。pH調(diào)節(jié)劑：鹽酸、氫氧化鈉等張調(diào)節(jié)劑：甘油穩(wěn)定劑：油酸及其鈉鹽、膽酸、脫氧膽酸及其鈉鹽抗氧劑及還原劑：維生素E或抗壞血酸46藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（二）常用的附加劑附加劑用于調(diào)節(jié)生理所需的 pH值和張力。p（三）制備靜脈注射用脂肪亞納米乳靜注的亞納米乳應(yīng)符合：無菌、等張、無熱原、無毒、可生物降解、生物相容、理化性質(zhì)穩(wěn)定等。原輔料中應(yīng)主要考慮油相及乳化劑。油相主要用植物來源的長鏈甘油三酯，如大豆油、藏紅花油、玉米油等，需精制并于4長

28、期放置以除去蠟狀物，并盡可能少含氫化油及飽和脂肪酸等。47藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（三）制備靜脈注射用脂肪亞納米乳靜注的亞納米乳應(yīng)符合：無菌、（四）制備靜脈注射用含藥亞納米乳揮發(fā)性麻醉藥以往是呼吸道給藥：需要特殊的揮發(fā)罐、復(fù)雜的儀器、有的在高濃度時(shí)有刺激作用。研制成靜注亞納米乳，不僅可克服以上缺點(diǎn)，還可提高麻醉的誘導(dǎo)速率，減少用藥量，降低費(fèi)用和減少環(huán)境污染。48藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（四）制備靜脈注射用含藥亞納米乳揮發(fā)性麻醉藥以往是呼吸道給藥六、影響納米乳和亞微乳形成的因素1.穩(wěn)定劑的影響：穩(wěn)定劑可增大膜的強(qiáng)度、增大藥物的溶解度增大、使亞納米乳的 電位絕對值升

29、高，有利于亞納米乳的穩(wěn)定。2.混合乳化劑的影響單獨(dú)使用一種乳化劑時(shí)，不能得到穩(wěn)定的乳劑，使用兩種或兩種以上的乳化劑可在油-水界面形成復(fù)合凝聚膜，進(jìn)而提高乳劑的穩(wěn)定性。49藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022六、影響納米乳和亞微乳形成的因素1.穩(wěn)定劑的影響：49藥劑學(xué)七、納米乳與亞微乳的質(zhì)量評價(jià)（一）理化性質(zhì)1.黏度：黏度的要求因給藥途徑而異；2.折光度：納米乳的折光度一般使用阿貝折光儀，恒溫20條件下測定。3.電導(dǎo)率：電導(dǎo)率是鑒別納米乳結(jié)構(gòu)類型的重要方法。50藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022七、納米乳與亞微乳的質(zhì)量評價(jià)（一）理化性質(zhì)50藥劑學(xué)醫(yī)療主題（二）乳滴粒徑及其分布乳滴粒徑是

30、衡量靜脈注射用的亞納米乳的質(zhì)量指標(biāo)之一。已報(bào)道的靜脈注射用納米粒亞納米粒產(chǎn)品的平均粒徑小于1m，無聚集合并現(xiàn)象；在1滴乳液中（0.05ml），1015 m的乳滴不多于2粒，無大于15 m的 乳滴。乳滴粒徑的常用測定方法：1.電鏡法：透射電鏡（TEM）法 掃描電鏡（SEM）法 TEM冷凍碎裂法2.其他方法：光子相關(guān)光譜法和計(jì)算機(jī)調(diào)控的 激光測定法等。51藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（二）乳滴粒徑及其分布51藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/2（三）影響穩(wěn)定性的因素1.乳化劑:加入乳化劑可提高穩(wěn)定性。2.分散相比例：納米乳分散相的質(zhì)量分?jǐn)?shù)一般小于50%.3.貯存溫度與時(shí)間：提高溫度和貯存

31、時(shí)間會使納米乳的分散逐漸不穩(wěn)定。4.黏度：高粘度的分散相減緩乳滴的聚集。5.其它：乳化時(shí)的溫度、機(jī)械力、時(shí)間、內(nèi)外相和表面活性劑的混合順序等，均對納米乳的穩(wěn)定性有影響。52藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（三）影響穩(wěn)定性的因素1.乳化劑:加入乳化劑可提高穩(wěn)定性。5（四）藥物的含量納米乳和亞納米乳中藥物含量的測定一般采用溶劑提取法。溶劑的選擇原則是：應(yīng)最大限度地溶解藥物，而最小限度地溶解其他材料，溶劑本身不應(yīng)干擾測定。53藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（四）藥物的含量納米乳和亞納米乳中藥物含量的測定一般采用溶劑八、作為藥物載體的應(yīng)用（一）口服給藥系統(tǒng)納米乳和亞納米乳可以提高口服

32、難溶性藥物的溶解度。（二）注射給藥系統(tǒng)納米乳和亞納米乳粒徑小，不易堵塞靜脈血管，穩(wěn)定性好，粘度小，注射時(shí)不引起疼痛。54藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022八、作為藥物載體的應(yīng)用（一）口服給藥系統(tǒng)54藥劑學(xué)醫(yī)療主題知（三）透皮給藥系統(tǒng)納米乳透皮機(jī)制有：1）納米乳對親油性藥物有較高的溶解度，給藥后產(chǎn)生較高的濃度梯度；2）形成納米乳的一些祖墳具有透皮促滲作用；3）油相的種類及用量可改變藥物的分配系數(shù)，有助于藥物進(jìn)入角質(zhì)層。（四）眼用制劑納米乳的中性PH、低折射系數(shù)、低粘度等適合眼內(nèi)環(huán)境，有很好的生物相容性。55藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（三）透皮給藥系統(tǒng)55藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教

33、10/3/202（五）自乳化系統(tǒng) 自乳化藥物傳遞系統(tǒng)（self-emulsifying drug delivery systems,SEDDs)自身包含一種乳化液，在胃腸道內(nèi)與體液相遇，可自動(dòng)乳化形成納米乳。56藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（五）自乳化系統(tǒng)56藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/2022第四節(jié) 微囊和微球57藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022第四節(jié) 微囊和微球57藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/20微型包囊技術(shù)(microencapsulation)簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(稱為囊材)作為囊膜壁殼(membrane wall)，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥

34、物(稱為囊心物)包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱微囊 (microcapsule)。若使藥物溶解和/或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型(matrix type)的微小球狀實(shí)體則稱微球(microsphere)。微囊和微球的粒徑屬微米級，而粒徑在納米級的分別稱納米囊(nanocapsule)和納米球(nanosphere)。它們都可以是藥物的載體，作為給藥系統(tǒng)(drug delivery system)應(yīng)用于臨床。一、概述58藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022微型包囊技術(shù)(microencapsulation)簡稱微囊藥物微囊化的目的： (1) 掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?(2) 提高藥物的穩(wěn)

35、定性 (3) 防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性 (4) 使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存 (5) 減少復(fù)方藥物的配伍變化 (6) 可制備緩釋或控釋制劑 (7) 使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用 (8) 將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊59藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022藥物微囊化的目的： (1) 掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?9藥劑藥物微囊化進(jìn)程：近年采用微囊化技術(shù)的藥物已有30多種，如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、多肽、避孕藥、維生素、抗癌藥以及診斷用藥等。上市的微囊化商品有紅霉素片、胡蘿卜素片等?？拱┧幬⒛医?jīng)人工化學(xué)栓塞提高了治療效果。應(yīng)用影細(xì)胞(ghost cell)或重組細(xì)胞(如紅細(xì)胞)

36、作載體，可使藥物的生物相容性得以改善；將抗原微囊化可使抗體滴度提高。近10年報(bào)道得較多的是多肽蛋白類、酶類（包括疫苗）、酶和激素類藥物的微囊化。這對微囊化研究及應(yīng)用都起了很大的促進(jìn)作用。60藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022藥物微囊化進(jìn)程：近年采用微囊化技術(shù)的藥物已有30多種，如解熱二、微囊與微球的載體材料(一) 囊心物微囊的囊心物(core material)除主藥外可以包括提高微囊化質(zhì)量而加入的附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等。它可以是固體，也可以是液體，如是液體，則可以是溶液、乳狀液或混懸液。通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將

37、主藥單獨(dú)微囊化，再加入附加劑。若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合，這取決于設(shè)計(jì)要求、藥物、囊材和附加劑的性質(zhì)及工藝條件等。另外要注意囊心物與囊材的比例適當(dāng)，如囊心物過少，將生成無囊心物的空囊。囊心物也可形成單核或多核的微囊。61藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022二、微囊與微球的載體材料(一) 囊心物61藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識（二）囊材用于包裹所需的材料稱為囊材(coating material)。對其一般要求是：性質(zhì)穩(wěn)定；有適宜的釋藥速率；無毒、無刺激性；能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；有一定的強(qiáng)度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物；具有符合要求的粘度、穿透性

38、、親水性、溶解性、降解性等特性。常用的囊材:為天然的, 半合成或合成的高分子材料62藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（二）囊材用于包裹所需的材料稱為囊材(coating mat1.天然高分子材料(1) 明膠明膠是蛋白質(zhì)的水解產(chǎn)物，是由18種氨基酸交聯(lián)而形成的直鏈聚合物。因制備時(shí)的水解方法不同，可分為A型和B型（但兩者的成囊性無明顯差別，溶液粘度均在0.20.75 cPas之間）：酸法明膠(A型):等電點(diǎn)為79，10g/L溶液25的 pH為3.86.0堿法明膠(B型):等電點(diǎn)為4.75,10g/L溶液25的pH為5.07.4，穩(wěn)定而不易長菌。63藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20221

39、.天然高分子材料(1) 明膠63藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教1作為微材時(shí)的用量為20100g/L。加入1020甘油或丙二醇可改善明膠囊壁的彈性。加入低粘度乙基纖維素可減少膜壁的細(xì)孔。64藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022作為微材時(shí)的用量為20100g/L。64藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識(2) 阿拉伯膠系由糖苷酸及阿拉伯膠的鉀、鈣、鎂鹽所組成，一般常與明膠等量配合使用，也可與白蛋白配合作復(fù)合囊材。作為囊材時(shí)的用量為20100g/L。65藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022(2) 阿拉伯膠系由糖苷酸及阿拉伯膠的鉀、鈣、鎂鹽所組成，一(3) 海藻酸鹽系多糖類化合物，海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙

40、醇、乙醚及其它有機(jī)溶劑；可與甲殼素或聚賴氨酸合用作復(fù)合材料。因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用加入CaCl2而固化成囊。 Sodium alginate (海藻酸鈉)66藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022(3) 海藻酸鹽系多糖類化合物，海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中(4) 殼聚糖(chitosan)殼聚糖是甲殼素(chitin)脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽離子型多糖，可溶于酸性水溶液，無毒、無抗原性，在體內(nèi)能被溶菌酶等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可溶脹成水凝膠。 67藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022(4) 殼聚糖(chitosan)殼聚糖是甲殼素(chiti2. 半合

41、成高分子材料作囊材的半合成高分子材料多系纖維素衍生物，其特點(diǎn)是成鹽后溶解度增大、毒性小、粘度大、。(1) 羧甲基纖維素鹽 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)常與明膠配合作復(fù)合囊材，在酸性下不溶。CMC-Na遇水溶脹，體積可增大10倍，水溶液粘度大，有抗鹽能力和一定的熱穩(wěn)定性。68藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20222. 半合成高分子材料作囊材的半合成高分子材料多系纖維素衍生(2)醋酸纖維酞酸酯醋酸纖維酞酸酯（cellulose acetate phrhalate, CAP），腸溶材料，略有醋酸味；不溶于酸性水溶液、乙醇中，但可溶于pH6的水溶液；用作囊材時(shí)可單獨(dú)使用，用量一般在30g/L左右，

42、也可與明膠配合使用。69藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022(2)醋酸纖維酞酸酯醋酸纖維酞酸酯（cellulose ac(3) 乙基纖維素乙基纖維素(EC)的化學(xué)穩(wěn)定性高，適用于多種藥物的微囊化，不溶于水、甘油、丙二醇，可溶于乙醇、易溶于乙醚；但EC遇強(qiáng)酸易水解，故對強(qiáng)酸性藥物不適用。70藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022(3) 乙基纖維素乙基纖維素(EC)的化學(xué)穩(wěn)定性高，適用于多 (4) 甲基纖維素甲基纖維素(MC)在水中溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液，在無水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。用作囊材的用量為1030g/L，亦可與明膠、CMC-Na、聚維酮(PVP)等配合作復(fù)合囊材。71藥劑學(xué)

43、醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022 (4) 甲基纖維素甲基纖維素(MC)在水中溶脹成澄清或微渾(5) 羥丙甲纖維素 羥丙甲纖維素(HPMC)于冷水中能溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液，pH值4.08.0，在無水乙醇、乙醚或丙酮中幾乎不溶。 72藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022(5) 羥丙甲纖維素 羥丙甲纖維素(HPMC)于冷水中能溶脹3.合成高分子材料作囊材用的合成高分子材料，有生物不降解和生物可降解的兩大類。生物不降解且不受pH影響的囊材有聚酰胺等。生物不降解但可在一定pH條件下溶解的囊材有聚丙烯酸樹脂類等。生物可降解的材料近年來得到廣泛的應(yīng)用，如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯

44、共聚物、-己內(nèi)酯與丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯類等。73藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20223.合成高分子材料作囊材用的合成高分子材料，有生物不降解和生聚酯類生物可降解材料聚酯類是迄今研究最多、應(yīng)用最廣的的合成高分子，它們基本上都是羥基酸或其內(nèi)酯的聚合物。常用的羥基酸是乳酸(1actic acid)和羥基乙酸(glycolic acid)。由乳酸縮合得到的聚酯稱聚乳酸，用PLA表示；由羥基乙酸縮合得的聚酯稱聚羥基乙酸，用PGA表示；由乳酸與羥基乙酸縮合而成的聚酯，用PLGA表示，亦可用PLG表示。有的聚酯類（如PLGA）已被FDA批準(zhǔn)作為注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。74藥劑

45、學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022聚酯類生物可降解材料聚酯類是迄今研究最多、應(yīng)用最廣的的合成高三、微囊的制備微囊的制備方法可歸納為物理化學(xué)法、物理機(jī)械法和化學(xué)法。根據(jù)藥物、囊材的性質(zhì)和微囊的粒徑、釋放要求以及靶向性要求，選擇不同的要求。75藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022三、微囊的制備微囊的制備方法可歸納為物理化學(xué)法、物理機(jī)械法和 (一) 物理化學(xué)法本法是在液相中進(jìn)行的，在一定條件下，囊材（包裹著囊心物）形成一個(gè)新相從液相中析出，故又稱為：相分離法。本法的微囊化步驟大體可分為四步 ： 囊心物的分散、囊材的加入、囊材的凝聚沉積、囊材的固化。76藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022

46、(一) 物理化學(xué)法本法是在液相中進(jìn)行的，在一定條件下，囊材 相分離法中的微囊化步驟示意圖 a囊心物分散在液體介質(zhì)中 b加入囊材 c囊材的凝聚沉積 d囊材的固化 77藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022 相分離法中的微囊化步驟示意圖 a囊心物分散在 1.單凝聚法它是在高分子囊材(如明膠)的溶液中，加入強(qiáng)親水性的凝聚劑，以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方法，也是最早使用的一種微囊化方法。物理化學(xué)法（即相分離法）又可再分為： 單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、改 變溫度法和液中干燥法。78藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022 1.單凝聚法它是在高分子囊材(如明膠)的溶液中，加入強(qiáng)親水 基本原

47、理和工藝流程 ：明膠分子水合膜中的水被凝聚劑奪走，因而明膠在該體系中的溶解度急劇降低、分子間形成氫鍵而凝聚成微囊，最后從溶液中析出。凝聚劑：強(qiáng)親水性電解質(zhì)硫酸鈉79藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022 基本原理和工藝流程 ：明膠分子水合膜中的水被凝聚劑奪走，因成囊的因素條件濃度過低不能膠凝，增加明膠濃度可加速膠凝；溫度高過不能膠凝，降低溫度可加速膠凝。 交聯(lián)劑的影響：必須加入交聯(lián)劑，才能得到不可逆的微囊。交聯(lián)固化是通過胺醛縮合反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)起來；使用甲醛作交聯(lián)劑的最佳pH范圍是89。交聯(lián)劑不足則微囊易粘連，交聯(lián)過度，所得明膠微囊脆性太大。明膠溶液濃度與溫度的影響：80藥劑學(xué)醫(yī)療主題

48、知識宣教10/9/2022成囊的因素條件濃度過低不能膠凝，增加明膠濃度可加速膠凝；交聯(lián)交聯(lián)固化反應(yīng)式（胺醛縮合反應(yīng)）若藥物不宜在堿性環(huán)境，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介質(zhì)中使明膠交聯(lián)：81藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022交聯(lián)固化反應(yīng)式（胺醛縮合反應(yīng)）若藥物不宜在堿性環(huán)境，可改用戊影響成囊的因素 凝聚劑種類的影響 用電解質(zhì)作凝聚劑時(shí)，陰離子對膠凝起主要作用，強(qiáng)弱次序?yàn)椋鸿蹤此峋剖崃蛩岽姿崧然锵跛徜寤锏饣?2藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022影響成囊的因素 凝聚劑種類的影響82藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教 藥物吸附明膠的量藥物一般多帶正電荷而具有一定電位，加入明膠后，因?yàn)樗幬镉治?/p>

49、了帶正電的明膠，使藥物的電位值增大。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：凡電位的增加值較大者(990mV)，均能制得明膠微囊；而電位的增加值較小者(08mV)，往往就無法包裹成囊。 83藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022 藥物吸附明膠的量藥物一般多帶正電荷而具有一定電位，加 增塑劑的影響 在單凝聚法制備明膠微囊時(shí)加入山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等增塑劑，可減少微囊聚集與粘連、降低囊壁厚度，制得的微囊具有良好的可塑性，不粘連、分散性好，且加入的增塑劑量同釋藥tl/2之間呈負(fù)相關(guān)。84藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022 增塑劑的影響 在單凝聚法制備明膠微囊時(shí)加入山梨2. 復(fù)凝聚法(complex coac

50、ervation)系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。 復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。可作為復(fù)合材料的有明膠與阿拉伯膠（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸鹽與聚賴氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。85藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20222. 復(fù)凝聚法(complex coacervation)系復(fù)凝聚法的工藝流程 將溶液pH值調(diào)至明膠的等電點(diǎn)以下(如pH 4.04.5)使之帶正電，而阿拉伯膠仍帶負(fù)電，由于電荷互相吸引交聯(lián)形成正、負(fù)離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。

51、86藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022復(fù)凝聚法的工藝流程 將溶液pH值調(diào)至明膠的等電點(diǎn)以復(fù)凝聚法及單凝聚法對固態(tài)或液態(tài)的難溶性藥物均能得到滿意的微囊。但藥物表面都必須為囊材凝聚相所潤濕，從而使藥物混懸或乳化于該凝聚相中，才能隨凝聚相分散而成囊。因此可根據(jù)藥物性質(zhì)適當(dāng)加入潤濕劑。此外還應(yīng)使凝聚相保持一定的流動(dòng)性，如控制溫度或加水稀釋等，這是保證囊性良好的必要條件。87藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022復(fù)凝聚法及單凝聚法對固態(tài)或液態(tài)的難溶性藥物均能得到滿意的微囊是在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。藥物可以是固體或液體，但必須對溶劑和非溶

52、劑均不溶解，也不起反應(yīng)。使用疏水囊材，要用有機(jī)溶劑溶解，疏水的藥物可與囊材混合溶解；如藥物是親水的，不溶于有機(jī)溶劑，可混懸或乳化在囊材溶液中。再加入爭奪有機(jī)溶劑的非溶劑，使材料降低溶解度從溶液中分離，過濾，除去有機(jī)溶劑即得微囊。3. 溶劑-非溶劑法(solvent-nonsolvent)88藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022是在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離89藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/202289藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/20224. 改變溫度法無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。乙基纖維素(EC)作囊材時(shí)，可先在高溫溶解，后降溫成囊。如需改善粘連可

53、使用聚異丁烯(PIB)作分散劑。用PIB (平均分子量Mav3.8l05 )與EC、環(huán)己烷組成的三元系統(tǒng)，在80溶解成均勻溶液，緩慢冷至45，再迅速冷至25，EC可凝聚成囊。 90藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20224. 改變溫度法無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。乙基纖維素5.液中干燥法從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法(in-liquid drying) 。91藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20225.液中干燥法從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法（二） 物理機(jī)械法1. 噴霧干燥法(spray drying) 又稱液滴噴霧干燥法

54、，可用于固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化。該法是先將囊心物分散在囊材的溶液中，再將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形，進(jìn)而干燥，可得微囊。 92藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（二） 物理機(jī)械法1. 噴霧干燥法(spray drying影響因素:包括混合液的粘度、均勻性、藥物及囊材的濃度、噴霧的速率、噴霧方法及干燥速率等。干燥速率由混合液濃度與進(jìn)出口溫度決定。囊心物比例應(yīng)適宜，以能被囊膜包裹，通常囊膜多孔，故所得微囊產(chǎn)品堆密度較小。如囊心物為液態(tài)，通常載藥量不超過30%。93藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022影響因素:包括混合液的粘度、均勻性、藥物及囊材的濃度、噴霧的2. 噴霧凍凝法(

55、spray congealing) 將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法，稱為噴霧凍凝法。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，它們均是在室溫為固體，而在較高溫度能熔融的囊材。 94藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20222. 噴霧凍凝法(spray congealing) 將囊心3.流化床包衣法(fluidized bed coating)亦稱空氣懸浮法(air suspension) ，系利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過噴嘴射撒于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。 95藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022

56、3.流化床包衣法(fluidized bed coatin4. 多孔離心法(multiorificecentrifugal process) 利用離心力使囊心物高速穿過囊材的液態(tài)膜，再進(jìn)入固化浴固化制備微囊的方法稱為多孔離心法。 96藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20224. 多孔離心法(multiorificecentrifu5.鍋包衣法（pan coating）利用包衣鍋將囊材溶液噴在固態(tài)囊心物上揮干溶劑形成微囊，導(dǎo)入包衣鍋的熱氣流可加速溶劑揮發(fā)。97藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20225.鍋包衣法（pan coating）利用包衣鍋將囊材溶液噴物理機(jī)械法均可用于水溶性和脂溶性的、固

57、態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化，其中以噴霧干燥法最常用。采用物理機(jī)械法時(shí)囊心物有一定損失且微囊有粘連，但囊心物損失在5%左右、粘連損失在10%左右，生產(chǎn)中都認(rèn)為是安全的。98藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022物理機(jī)械法均可用于水溶性和脂溶性的、固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化，（三）化學(xué)法利用在溶液中單體或高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜而制成微囊，這種微囊化的方法稱為化學(xué)法。本法的特點(diǎn)是不加凝聚劑，常先制成W/O型乳狀液，再利用化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化。主要分為界面縮聚法和輻射交聯(lián)法兩種。 99藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022（三）化學(xué)法利用在溶液中單體或高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，界面縮聚法(i

58、nterface polycondensation) 亦稱界面聚合法。本法是在分散相（水相）與連續(xù)相（有機(jī)相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)。 100藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022界面縮聚法(interface polycondensat2. 輻射交聯(lián)法(chemical radiation) 利用60Co產(chǎn)生射線的能量，使聚合物（明膠或PVA）交聯(lián)固化，形成微囊。該法工藝簡單，但一般僅適用于水溶性藥物，并需有輻射條件。 101藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/20222. 輻射交聯(lián)法(chemical radiation) 利工藝流程： 102藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022工藝

59、流程： 102藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/3/2022四、微球的制備微球(microspheres)系藥物與高分子材料制成的球形或類球形骨架實(shí)體，藥物溶解或分散于實(shí)體中，其大小因使用目的而異，通常微球的粒徑范圍為1250m。目前產(chǎn)品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黃體酮微球、口服的阿昔洛韋微球、布洛芬微球等。微球的制備方法與微囊的制備有相似之處。根據(jù)材料和藥物的性質(zhì)不同可以采用不同的微囊制備方法。103藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022四、微球的制備微球(microspheres)系藥物與高分子明膠微球：用明膠等天然高分子材料，以乳化交聯(lián)法制備微球。清蛋白微球：清蛋白微球可用上述的液中干

60、燥法或噴霧干燥法制備。淀粉微球：淀粉微球系由淀粉水解再經(jīng)乳化聚合制得。聚酯類微球：聚酯類微球可用液中干燥法制備。磁性微球：首先用共沉淀反應(yīng)制備磁流體。再制備含藥磁性微球。最后在無菌操作條件下靜態(tài)吸附藥物，制得含藥磁性微球。104藥劑學(xué)醫(yī)療主題知識宣教10/9/2022明膠微球：用明膠等天然高分子材料，以乳化交聯(lián)法制備微球。10五、影響微囊粒徑的因素 1. 藥物的粒徑 通常如果要求微囊的粒徑約為l0m時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)到l2m；要求微囊的粒徑約為50m時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)在6m以下。 2. 載體材料的用量 囊心藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，則所需囊材愈多。故而，在囊心粒徑相同