治療藥物監(jiān)測與給藥方案

1、 治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug mornitoring, TDM） 是在藥代動力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)，測定血液中或其它體液中藥物濃度，用以評價療效或確定給藥方案，使給藥方案個體化。一、治療藥物監(jiān)測的臨床意義 （一）個體化給藥人體對藥物反應(yīng)存在著相當(dāng)大的個體差異，顯然，不同的患者對劑量的需要求是不同的。氫氯噻嗪相差450倍。個體差異。藥物劑型，給藥途徑及生物利用度；疾病狀況；合并用藥引起的藥物相互作用。（二）藥物過量中毒的診斷 測定血漿藥物濃度可為藥物過量中毒的診斷與治療提供重要依據(jù)，特別是對一些只靠臨床觀察不易確診的病例更是必要。 如撲熱息痛、普魯卡因酰胺、

2、苯妥英鈉。（三）判斷病人的依從性 所謂依從性是指病人是否遵醫(yī)囑用藥。通過治療藥物監(jiān)測可及時發(fā)現(xiàn)病人在治療過程中是否停藥、減量或超量用藥，進(jìn)而說服病人應(yīng)按醫(yī)囑用藥。二、血藥物濃度與藥效的關(guān)系 1. 因目前科技水平的限制，受體部位的藥物濃度難以直接測定。2.血液循環(huán)是藥物的體內(nèi)過程的樞紐。3.作用強(qiáng)度與血藥濃度關(guān)系對多數(shù)藥物來說，受體部位的藥物濃度與血漿藥物濃度存在平行關(guān)系，作用強(qiáng)度與血藥濃度的關(guān)系比作用強(qiáng)度與劑量之間的關(guān)系密切得多。 不同種、屬的動物在相同的血藥濃度時可產(chǎn)生極為相似的藥理作用。 如小鼠、家兔和大鼠用環(huán)己巴比妥催眠劑量相差4-7倍，而清醒時的血藥濃度均在60g/ml左右。 苯妥英鈉

3、有效血藥濃度：在10- 20 g/ml抗癲癇；20-30g/ml時，出現(xiàn)眼球震顫；30-40g/ml時，出現(xiàn)運動失調(diào)； 超過40g/ml可出現(xiàn)精神異常。地高辛的血濃度在1-2ng/ml時出現(xiàn)強(qiáng)心作用，當(dāng)其血藥濃度在3ng/ml時可出現(xiàn)中毒癥狀。 三、治療藥物監(jiān)測的指征 無需進(jìn)行血藥濃度：.當(dāng)藥物本身具有快速而簡便的效應(yīng)指標(biāo)時。如血壓、利尿藥，口服抗凝血藥或降血糖藥等。2.對于毒性小且有效治療濃度范圍很大的藥物。需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測： 、治療指數(shù)低的藥物治療指數(shù)低的藥物，易產(chǎn)生毒副作用，故應(yīng)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。如地高辛、奎尼丁、普魯卡因酰胺、氨茶堿、氨基苷類抗生素、抗癲癇藥、甲氨蝶呤等。、具有非線性

4、動力學(xué)特征的藥物 這類藥物在治療量時消除達(dá)飽和限速，劑量稍有增加，其血藥濃度可超比例的增加，半衰期，易發(fā)生中毒。如苯妥英鈉、水楊酸類、茶堿、保泰松等。、治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分有兩例心房纖顫病人，服用常量地高辛后，心室率仍不減慢。 一人 另一人血藥濃度 2.9ng/ml 0.7ng/ml、肝腎心功能不全肝功能不全或衰竭病人，消除變慢，血漿中藥物結(jié)合蛋白減少；腎功能不全或衰竭的病人，排泄減少；心功能不全或衰竭的病人，心輸出量減少，使肝、腎血流量減少致使藥物（利多卡因等）消除變慢。 、合并用藥 合并用藥常致藥物相互作用而使藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄發(fā)生改變。五、血藥濃度的測定問題 1. 血

5、藥濃度測定方法的建立和驗證 （1）特異性 特異性即專一性，是指所建立的方法必須證明所測定的物質(zhì)是原形藥物或特定的活性代謝物，內(nèi)源性物質(zhì)和相應(yīng)的代謝物不得干擾樣品的分析。（2）線性范圍和標(biāo)準(zhǔn)曲線 線性（linearity）是指所測定物質(zhì)與反應(yīng)的相關(guān)性。（3）精密度 精密度（precision）又稱為重復(fù)性（producibility），測得的結(jié)果應(yīng)能夠重復(fù)。測定方法的精密度用日內(nèi)、日間相對標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）表示。（4）準(zhǔn)確度 是指測得的生物樣品的濃度與真實濃度的符合程度。偏差一般應(yīng)小于15%。（5）靈敏度 用最低檢測濃度或定量限表示。多數(shù)藥物的有效血濃度在g/ml或ng/ml水平。 （6）樣品穩(wěn)定

6、性 對含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下進(jìn)行穩(wěn)定性考查。（7） 方法學(xué)質(zhì)控 在測定血漿或其它生的樣品中藥物濃度時應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制。2. 采血時間與方法 （1）多次給藥時應(yīng)在達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時采血，一般需4-5t1/2，以便考查與設(shè)定的安全有效血藥濃度的符合程度。 （2）用于設(shè)計給藥方案時應(yīng)按方法不同的要求，在設(shè)定的時間采血。當(dāng)懷疑病人出現(xiàn)藥物中毒時可在任意時間采血。 （3）應(yīng)考慮對峰、谷血藥濃度的測定。一般原則是，對于t1/2短的藥物最好知道峰谷濃度。對于t1/2長的藥物最好知道谷濃度，以考證血藥濃度是否在有效濃度之下。 （4）應(yīng)準(zhǔn)確記錄病人給藥時間及采血時間，以便對測得結(jié)果進(jìn)行分析與解釋。血樣應(yīng)避

7、免溶血。采血管3. 血藥濃度測定 血藥濃度測定大致有三種方法，即光譜學(xué)方法,免疫學(xué)方法與色譜學(xué)方法。（1）光譜學(xué)方法靈敏度低，專一性差，已很少單獨使用，常與色譜學(xué)方法結(jié)合使用。 A分光光度法；檢測限度可達(dá)101g, 方法簡便，但容易受到干擾，靈敏性不夠，適用范圍不大 B熒光光度法：檢測限度可達(dá)101102 g, 適用范圍廣，但容易受到干擾。（2）免疫學(xué)方法 免疫分析法，用于血藥濃度的測定的方法可直接檢測血清中的原藥而不必從血樣中分離，操作簡單，靈敏度及特異性高，用標(biāo)本少，快速。目前常用的免疫學(xué)方法有熒光偏振免疫分析法（FP1A），酶多種免疫分析法（EMIT），酶聯(lián)免疫吸收分析法（Elisa），

8、熒光免疫分析法（FIA）及放射免疫法（RIA）等以及各種藥物濃度測定免疫試劑盒的問世，大大方便了治療藥物監(jiān)測工作。一般說來，目前常規(guī)監(jiān)測的藥物品種均可用免疫學(xué)方法進(jìn)行快速、準(zhǔn)確的測定。免疫學(xué)方法的測定原理是利用特異性很高的抗原抗體競爭結(jié)合反應(yīng)。 Ag Ab Ag-Ab Ag Ag-Ab（3）色譜法 色譜法包括氣相色譜法（Gc）和高效液相色譜法（HPLC)A氣相色譜法；凡是藥物受熱穩(wěn)定而又有一定蒸汽壓的都可用些法分離分析檢測限度可達(dá)102g B高效液相色譜法； 分離度及靈敏度與氣相色譜法相同，適宜于血藥濃度的測定，靈敏度可提高到pg級 HPLC法幾乎可以測定常規(guī)監(jiān)測的所有藥物，它不僅能測定原形藥，而且還能測定代