治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥方案

1、 治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug mornitoring, TDM） 是在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)，測(cè)定血液中或其它體液中藥物濃度，用以評(píng)價(jià)療效或確定給藥方案，使給藥方案?jìng)€(gè)體化。一、治療藥物監(jiān)測(cè)的臨床意義 （一）個(gè)體化給藥人體對(duì)藥物反應(yīng)存在著相當(dāng)大的個(gè)體差異，顯然，不同的患者對(duì)劑量的需要求是不同的。氫氯噻嗪相差450倍。個(gè)體差異。藥物劑型，給藥途徑及生物利用度；疾病狀況；合并用藥引起的藥物相互作用。（二）藥物過(guò)量中毒的診斷 測(cè)定血漿藥物濃度可為藥物過(guò)量中毒的診斷與治療提供重要依據(jù)，特別是對(duì)一些只靠臨床觀察不易確診的病例更是必要。 如撲熱息痛、普魯卡因酰胺、

2、苯妥英鈉。（三）判斷病人的依從性 所謂依從性是指病人是否遵醫(yī)囑用藥。通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)可及時(shí)發(fā)現(xiàn)病人在治療過(guò)程中是否停藥、減量或超量用藥，進(jìn)而說(shuō)服病人應(yīng)按醫(yī)囑用藥。二、血藥物濃度與藥效的關(guān)系 1. 因目前科技水平的限制，受體部位的藥物濃度難以直接測(cè)定。2.血液循環(huán)是藥物的體內(nèi)過(guò)程的樞紐。3.作用強(qiáng)度與血藥濃度關(guān)系對(duì)多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)，受體部位的藥物濃度與血漿藥物濃度存在平行關(guān)系，作用強(qiáng)度與血藥濃度的關(guān)系比作用強(qiáng)度與劑量之間的關(guān)系密切得多。 不同種、屬的動(dòng)物在相同的血藥濃度時(shí)可產(chǎn)生極為相似的藥理作用。 如小鼠、家兔和大鼠用環(huán)己巴比妥催眠劑量相差4-7倍，而清醒時(shí)的血藥濃度均在60g/ml左右。 苯妥英鈉

3、有效血藥濃度：在10- 20 g/ml抗癲癇；20-30g/ml時(shí)，出現(xiàn)眼球震顫；30-40g/ml時(shí)，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)； 超過(guò)40g/ml可出現(xiàn)精神異常。地高辛的血濃度在1-2ng/ml時(shí)出現(xiàn)強(qiáng)心作用，當(dāng)其血藥濃度在3ng/ml時(shí)可出現(xiàn)中毒癥狀。 三、治療藥物監(jiān)測(cè)的指征 無(wú)需進(jìn)行血藥濃度：.當(dāng)藥物本身具有快速而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)。如血壓、利尿藥，口服抗凝血藥或降血糖藥等。2.對(duì)于毒性小且有效治療濃度范圍很大的藥物。需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)： 、治療指數(shù)低的藥物治療指數(shù)低的藥物，易產(chǎn)生毒副作用，故應(yīng)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。如地高辛、奎尼丁、普魯卡因酰胺、氨茶堿、氨基苷類抗生素、抗癲癇藥、甲氨蝶呤等。、具有非線性

4、動(dòng)力學(xué)特征的藥物 這類藥物在治療量時(shí)消除達(dá)飽和限速，劑量稍有增加，其血藥濃度可超比例的增加，半衰期，易發(fā)生中毒。如苯妥英鈉、水楊酸類、茶堿、保泰松等。、治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分有兩例心房纖顫病人，服用常量地高辛后，心室率仍不減慢。 一人 另一人血藥濃度 2.9ng/ml 0.7ng/ml、肝腎心功能不全肝功能不全或衰竭病人，消除變慢，血漿中藥物結(jié)合蛋白減少；腎功能不全或衰竭的病人，排泄減少；心功能不全或衰竭的病人，心輸出量減少，使肝、腎血流量減少致使藥物（利多卡因等）消除變慢。 、合并用藥 合并用藥常致藥物相互作用而使藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄發(fā)生改變。五、血藥濃度的測(cè)定問(wèn)題 1. 血

5、藥濃度測(cè)定方法的建立和驗(yàn)證 （1）特異性 特異性即專一性，是指所建立的方法必須證明所測(cè)定的物質(zhì)是原形藥物或特定的活性代謝物，內(nèi)源性物質(zhì)和相應(yīng)的代謝物不得干擾樣品的分析。（2）線性范圍和標(biāo)準(zhǔn)曲線 線性（linearity）是指所測(cè)定物質(zhì)與反應(yīng)的相關(guān)性。（3）精密度 精密度（precision）又稱為重復(fù)性（producibility），測(cè)得的結(jié)果應(yīng)能夠重復(fù)。測(cè)定方法的精密度用日內(nèi)、日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）表示。（4）準(zhǔn)確度 是指測(cè)得的生物樣品的濃度與真實(shí)濃度的符合程度。偏差一般應(yīng)小于15%。（5）靈敏度 用最低檢測(cè)濃度或定量限表示。多數(shù)藥物的有效血濃度在g/ml或ng/ml水平。 （6）樣品穩(wěn)定

6、性 對(duì)含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下進(jìn)行穩(wěn)定性考查。（7） 方法學(xué)質(zhì)控 在測(cè)定血漿或其它生的樣品中藥物濃度時(shí)應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制。2. 采血時(shí)間與方法 （1）多次給藥時(shí)應(yīng)在達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)采血，一般需4-5t1/2，以便考查與設(shè)定的安全有效血藥濃度的符合程度。 （2）用于設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)應(yīng)按方法不同的要求，在設(shè)定的時(shí)間采血。當(dāng)懷疑病人出現(xiàn)藥物中毒時(shí)可在任意時(shí)間采血。 （3）應(yīng)考慮對(duì)峰、谷血藥濃度的測(cè)定。一般原則是，對(duì)于t1/2短的藥物最好知道峰谷濃度。對(duì)于t1/2長(zhǎng)的藥物最好知道谷濃度，以考證血藥濃度是否在有效濃度之下。 （4）應(yīng)準(zhǔn)確記錄病人給藥時(shí)間及采血時(shí)間，以便對(duì)測(cè)得結(jié)果進(jìn)行分析與解釋。血樣應(yīng)避

7、免溶血。采血管3. 血藥濃度測(cè)定 血藥濃度測(cè)定大致有三種方法，即光譜學(xué)方法,免疫學(xué)方法與色譜學(xué)方法。（1）光譜學(xué)方法靈敏度低，專一性差，已很少單獨(dú)使用，常與色譜學(xué)方法結(jié)合使用。 A分光光度法；檢測(cè)限度可達(dá)101g, 方法簡(jiǎn)便，但容易受到干擾，靈敏性不夠，適用范圍不大 B熒光光度法：檢測(cè)限度可達(dá)101102 g, 適用范圍廣，但容易受到干擾。（2）免疫學(xué)方法 免疫分析法，用于血藥濃度的測(cè)定的方法可直接檢測(cè)血清中的原藥而不必從血樣中分離，操作簡(jiǎn)單，靈敏度及特異性高，用標(biāo)本少，快速。目前常用的免疫學(xué)方法有熒光偏振免疫分析法（FP1A），酶多種免疫分析法（EMIT），酶聯(lián)免疫吸收分析法（Elisa），

8、熒光免疫分析法（FIA）及放射免疫法（RIA）等以及各種藥物濃度測(cè)定免疫試劑盒的問(wèn)世，大大方便了治療藥物監(jiān)測(cè)工作。一般說(shuō)來(lái)，目前常規(guī)監(jiān)測(cè)的藥物品種均可用免疫學(xué)方法進(jìn)行快速、準(zhǔn)確的測(cè)定。免疫學(xué)方法的測(cè)定原理是利用特異性很高的抗原抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合反應(yīng)。 Ag Ab Ag-Ab Ag Ag-Ab（3）色譜法 色譜法包括氣相色譜法（Gc）和高效液相色譜法（HPLC)A氣相色譜法；凡是藥物受熱穩(wěn)定而又有一定蒸汽壓的都可用些法分離分析檢測(cè)限度可達(dá)102g B高效液相色譜法； 分離度及靈敏度與氣相色譜法相同，適宜于血藥濃度的測(cè)定，靈敏度可提高到pg級(jí) HPLC法幾乎可以測(cè)定常規(guī)監(jiān)測(cè)的所有藥物，它不僅能測(cè)定原形藥，而且還能測(cè)定代