陽性患者長期抗病毒治療的獲益課件

1、HBeAg陽性患者長期抗病毒治療的獲益 HBeAg陽性患者長期抗病毒目 錄HBeAg陽性人群更需要關(guān)注抗病毒治療對疾病進展的延緩作用HBV感染最終可能進展為嚴重肝臟疾病HBeAg陽性人群中，高載量者所占比例高，疾病進展風險大，HCC發(fā)生風險高HBeAg陽性慢性乙肝的治療目標及治療方案的選擇目 錄HBeAg陽性人群更需要關(guān)注抗病毒治療對疾病進展的延緩HBV感染最終可能進展為嚴重肝臟疾病急性HBV感染慢性HBV感染 肝硬化慢性肝功能衰竭肝細胞癌 慢性乙型肝炎5年發(fā)生率8%20%4年發(fā)生率3%6%1肝移植全球3.5億例慢性乙肝感染者 130%的肝硬化和53%的HCC與慢性HBV感染有關(guān)2每年2.1萬

2、例肝移植手術(shù)31. 中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-24 2. Ashley Brown et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr;6(2):187-98. 3.Shimazono Y. B World Health Organ. 2007;955-9624. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2012 online published, /10.1016/j.jhep.2012

3、.02.010HBV感染最終可能進展為嚴重肝臟疾病急性HBV感染慢性HBVHBV DNA300copies/mL的人群，發(fā)生HCC的風險遠低于HBV DNA水平106copies/mL的人群(P0.001)理想目標是將病毒載量長期控制到不可測的水平，這樣疾病風險就越低HCC發(fā)生率/100000 患者年300-104300HBV DNA水平(copies/mL)105-106104-105106REVEAL研究：病毒載量越高疾病進展風險越大Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.HBV DNA300copies/mL的人群，發(fā)生HCC的 HBeAg陽性人群中高病

4、毒載量者所占比例高HBeAg陽性人群中病毒載量分布構(gòu)成比數(shù)據(jù)來自臺灣REVEAL前瞻性研究，共入組3653例HBsAg陽性人群，其中HBeAg陽性者565例在HBeAg陽性人群中，血清HBV DNA水平107者共414例，占73.3% 300 300-103 103-104 104-105 105-106 106-107 107-108 108Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.HBV DNA 水平(copies/mL)患者構(gòu)成比 HBeAg陽性人群中高病毒載量者所占比例高HBeAg陽性人HBeAg陽性人群發(fā)生HCC風險高，更應(yīng)關(guān)注抗病毒治療對疾病進展的延

5、緩作用Yang HL, et al. N Engl J Med. 2002;347:168-174.隨訪患者人年總?cè)藬?shù)HCC人數(shù)HCC 發(fā)生率（n/100000患者人年）HBsAg-/HBeAg-7420595322939.1HBsAg+/HBeAg-15418199150324.3HBsAg+/HBeAg+2736370321169.411,893例無HCC的臺灣男性，年齡: 30-65歲，共隨訪92,359患者人年共111例參與者發(fā)生HCC，HBeAg陽性人群HCC累積發(fā)生率顯著高于HBeAg陰性者HBsAg +, HBeAg +HBsAg +, HBeAg -HBsAg -, HBeAg

6、 -HCC累積發(fā)生率（%）P0.001HBeAg陽性人群發(fā)生HCC風險高，更應(yīng)關(guān)注抗病毒治療對疾1.Keeffe E. Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:13151341. 2.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283. 3. Lok ASF & McMahon B.Hepatology.2009;50:136. 4. EASL Jury. J Hepatol 2008;50:227242.短期目標長期目標組織學改善預(yù)防疾病進展延長生存時間提高生活質(zhì)量HBV DNA低至不可測定HBsAg血清轉(zhuǎn)化HBeAg(+)患者HBeA

7、g血清轉(zhuǎn)化ALT正?；瘡娦页志玫牟《疽种剖沁_成目標的關(guān)鍵因素 指南中慢乙肝治療的目標有長期和短期之分 病毒學和生化學指標的正常不能全面反映慢乙肝長期治療的效果HBeAg陽性慢性乙肝的治療目標1.Keeffe E. Clin Gastroenterol目 錄HBeAg陽性患者更需要關(guān)注抗病毒治療對疾病進展的延緩作用HBeAg陽性慢性乙肝的治療目標及治療方案的選擇HBeAg陽性慢性乙肝的短期治療目標HBV DNA的有效抑制是實現(xiàn)慢性乙肝短期治療目標的基礎(chǔ)E抗原血清學轉(zhuǎn)換在慢性乙肝治療中具有重要的臨床意義HBeAg陽性慢性乙肝的長期期治療目標目 錄HBeAg陽性患者更需要關(guān)注抗病毒治療對疾病進展的

8、延HBV DNA的有效抑制是實現(xiàn)慢性乙肝治療目標的基礎(chǔ)達到血清HBV DNA不可測的患者比例（%）非頭對頭比較48-52周48周48周48周52周72周76周數(shù)據(jù)均來自各藥物的注冊研究，研究時間、人群不同，分別采用不同的HBV DNA檢測方法部分LAM研究采用雜交/支鏈DNA檢測技術(shù)，HBV DNA檢測下限為20000-200000 IU/mL或5-6log copies/mL，其余研究均采用PCR檢測技術(shù)，HBV DNA檢測下限為50IU/mL或250copies/mL路線圖結(jié)果分別來自于兩個中國研究的中期結(jié)果（EXPLORE和EFFORT研究）1、Lok AS, McMahon BJ. H

9、epatology.2009;50(3):1-36.2、 Sun J,et al.Hepatol Int (2013) 7 (Suppl 1):Absno 970.3、Hou J et al. Journal of Hepatology .2012;56: S71S22472周不同抗病毒方案達到HBV DNA不可測的患者比例HBV DNA的有效抑制是實現(xiàn)慢性乙肝治療目標的基礎(chǔ)達到血博路定對不同基線病毒載量的患者降低血清HBV DNA的療效均顯著 Colonno RJ, et al. J Hepatol. 2006; 44 (suppl 2) S182: Abstract 490.40歲的患者H

10、BeAg 5年累積復(fù)發(fā)率顯著高于年齡40歲的患者（36.9% vs 24.6%, P=0.039）2NUCs治療發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換部分是可逆的血清學復(fù)發(fā)療程對復(fù)發(fā)的影響延長鞏固治療時間可減少復(fù)發(fā)1. Lee HW et al. Hepatology. 2010;51(2):415-21.706050403020100012345HBeAg消失后鞏固治療 12個月HBeAg消失后鞏固治療 12個月累積復(fù)發(fā)率（%）隨訪時間（年）暴露于風險患者數(shù) 12個月6個月后仍保持完全應(yīng)答Lee HW等, 2010 (N = 178)，HBeAg陽性初治患者療程對復(fù)發(fā)的影響延長鞏固治療時間可減少復(fù)發(fā)1.

11、Lee H2012 EASL指南關(guān)于治療終點的描述慢乙肝患者的治療終點：理想的治療終點：HBeAg陽性和陰性患者在停藥后持久HBsAg消失，伴有或不伴有抗-HBs血清學轉(zhuǎn)換 (A1)滿意的治療終點：基線HBeAg陽性患者獲得持久抗-HBe血清學轉(zhuǎn)換或基線HBeAg陰性在停藥后持久的病毒學和生化學應(yīng)答，且HBeAg持續(xù)陰性 (A1)次滿意的治療終點：未獲得抗-HBe血清學轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者以及HBeAg陰性患者，經(jīng)過長期抗病毒治療，達到持續(xù)的病毒學抑制 (A1)真正的治療終點應(yīng)是停藥后獲得持久的應(yīng)答，前提則首先是長期維持病毒學應(yīng)答，當前的實際情況多為“次滿意”EASL. J Hepatol

12、. 2012;57:167-185.2012 EASL指南關(guān)于治療終點的描述慢乙肝患者的治療終點目 錄HBeAg陽性患者更需要關(guān)注抗病毒治療對疾病進展的延緩作用HBeAg陽性慢性乙肝的治療目標及治療方案的選擇HBeAg陽性慢性乙肝的短期治療目標HBeAg陽性慢性乙肝的長期治療目標慢乙肝長期治療目標的達成需要持久抑制HBV DNA長期治療耐藥發(fā)生的情況長期治療組織學改善及疾病進展長期治療過程中各抗病毒藥物安全性的監(jiān)測和管理目 錄HBeAg陽性患者更需要關(guān)注抗病毒治療對疾病進展的延緩Robert S. Brown, et al. Gastroenterology & Hepatology 2011

13、; 7(3, S4): 6-7.020406080達到血清HBV DNA不可測的患者比例%10040%-50%48.8%94%60%-70%LAM2年ADV5年ETV5年LdT2年86%TDF4年慢性乙肝長期治療目標的達成需要持久抑制HBV DNA初始聯(lián)合長期數(shù)據(jù)優(yōu)化治療長期數(shù)據(jù)不同抗病毒方案長期治療，治療期間達到持久的HBV DNA不可測的患者比例Robert S. Brown, et al. Gastro在中國人群的真實臨床環(huán)境下， ETV治療HBeAg陽性患者5年，100%患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)中國真實臨床環(huán)境下隊列研究HBeAg(+)n=113Luo J, et al. Int J M

14、ed Sci.2013;10(4):427-33.在中國人群的真實臨床環(huán)境下， ETV治療HBeAg陽性患者各個NAs長期治療耐藥發(fā)生率比較Locarnini S. Hepatology International 2008;2:147-151 2.Lai CL, et al. New England Journal of Medicine 2007;357:25762578 3.Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495. 4.Snow-Lampart A, et al. AASLD 2009 Poster 480. Hepatology

15、 2009;50(4):532A5.Brett-Smith H, et al. 44th EASL,2009,Abstr 20.6. Sung JJ et al. J Hepatol.2008 May;48(5):728-35. 7. Yuen M-F, Lai C-L. Future Virology 2008; 3: 317-323.LAM+ADV615%9%LAM1ETV*5LdT2,3ADV1TDF4第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年72 周1.2% 第72周時HBV DNA 4

16、00 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5, * 耐藥的累積概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 無法獲得。？9%LAM路線圖7？各個NAs長期治療耐藥發(fā)生率比較Locarnini S. H在HBeAg陽性高病毒載量患者中901亞組研究亞洲人群數(shù)據(jù)ETV 5年耐藥率為0%Sung JJ, et al. J Hepatol. 2008;48:728-735. Pan CQ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:1047-1050.累積耐藥發(fā)

17、生率ETV：數(shù)據(jù)來自ETV-022-901研究亞洲人群數(shù)據(jù)，共涉及204例HBeAg陽性初治患者， 基線HBV DNA 10.08 log10 copies/mL累計耐藥發(fā)生率在HBeAg陽性高病毒載量患者中901亞組研究亞洲人群數(shù)據(jù)各治療方案長期抗病毒治療所獲得的肝纖維化改善慢乙肝長期核苷（酸）類似物治療中纖維化和肝硬化的逆轉(zhuǎn)研究核苷（酸）類似物HBeAg狀態(tài)有組織學結(jié)果患者人數(shù)/入組人數(shù)療程（年）纖維化評分下降的患者數(shù)量（%）肝硬化逆轉(zhuǎn)的患者人數(shù)（%）Dienstag等(2003)LAM陽性63/267312/19例（63%）基線橋接纖維化8/11（73%）Rizzetto等(2005)L

18、AM陰性48/7638/18例（44%）基線纖維化3/6（50%）Hadziyannis等(2006)ADV陰性46/1254-529/46（63%）3/4（75%）Chang等(2010)ETV陽性和陰性57/679550/57（88%）4/10（40%）Marcellin等(2012)TDF陽性和陰性348/6415176/348（51%）71/96（74%）Lok AS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(4):199-200目前尚無初始聯(lián)合/路線圖治療逆轉(zhuǎn)肝纖維化/肝硬化及改善疾病進展的數(shù)據(jù)各治療方案長期抗病毒治療所獲得的慢乙肝長期核苷（酸）

19、類似物治博路定長期治療可獲得組織學改善病人數(shù)目病人數(shù)目Knodell炎性壞死評分Ishak纖維化評分Chang TT, et al. Hepatology. 2010 Sep;52(3):886-93. 數(shù)據(jù)來自ETV-901研究，共57例ETV 3期研究及延長治療的患者接受長期組織學評估，中位治療時間為280周（接近6年） 研究證實，這些ETV初治患者的纖維化或肝硬化獲得了實質(zhì)性的改善或逆轉(zhuǎn)96%的患者組織學改善*88%的患者的纖維化評分改善1分*：組織學改善是指Knodell炎癥壞死評分下降大于等于2分且無Knodell纖維化評分惡化博路定長期治療可獲得組織學改善病人數(shù)目病人數(shù)目Knode

20、ll香港研究ETV長期治療顯著降低肝硬化患者全因死亡及肝臟相關(guān)死亡風險香港研究，ETV治療組共1446例CHB患者，平均隨訪36個月；對照組424例未治療患者，平均隨訪114個月肝硬化患者中，與對照組相比，ETV治療顯著肝臟相關(guān)死亡（P0.001）及全因死亡風險（P0.001）Wong GL, et al. Hepatology. 2013;1537-1547.肝臟相關(guān)死亡全因死亡肝硬化患者肝臟相關(guān)死亡累積發(fā)生率肝硬化患者全因死亡累積發(fā)生率香港研究ETV長期治療顯著降低肝硬化患者全因死亡及肝臟CHB長期管理安全性的監(jiān)測和管理藥物腎毒性肌酸激酶升高骨密度降低LAM無有，3%的患者有3-4級CK升高3無ADV有，5年發(fā)生率3%-8%1無有，核苷酸治療（包括ADV和TDF）令68%的患者發(fā)生骨密度降低4LdT無有，7%的患者1年內(nèi)、12%的患者2年內(nèi)有3-4級CK升高1無ETV無無無TDF有，治療60個月平均GFR降低11%2無有，核苷酸治療(包括ADV和TDF）令68%的患者發(fā)生骨密度降低4核苷（酸）類藥物治療總體安全性和耐受性良好1. RJ. Fontana. HEPATOLOGY 2009;49: S185-S195 . 2. F Van Bommel ,