中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)常見問題與分析

1、關(guān)于中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)常見的問題及分析第1頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要分成兩大類：1、中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 第2頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四 中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文包括有名稱、來源、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、炮制、性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意、貯藏等內(nèi)容 第3頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文包括有處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏等內(nèi)容 第4頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47

2、分，星期四一、關(guān)于處方及制法中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的處方項內(nèi)容包括組方的藥味名稱、炮制方法及其用量。 制法項的書寫內(nèi)容一般包括制劑生產(chǎn)工藝各流程的操作步驟、必要的技術(shù)參數(shù)以及與處方量相應(yīng)的成品量的理論值（通常以1000為單位）。要求內(nèi)容符合生產(chǎn)實際、文字簡明扼要。第5頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四一、關(guān)于處方及制法1、藥味名稱的寫法易混淆已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥材應(yīng)采用其法定名稱。當(dāng)處方藥味為多種植物來源、而方中只使用某一種時，藥材名稱應(yīng)采用法定名稱，但需在標(biāo)準(zhǔn)正文后加注其植物來源。 第6頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四一、關(guān)于處方及制法例如：小兒宣肺止

3、咳顆粒試行標(biāo)準(zhǔn)中處方藥味“南葶藶子”和“白芥子”分別為中國藥典收載的“葶藶子”和“芥子”中的一種植物來源，其名稱應(yīng)分別寫成“葶藶子”和“芥子”，在標(biāo)準(zhǔn)正文后加注“南葶藶子”和“白芥子”的植物來源。 第7頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四一、關(guān)于處方及制法但中國藥典已明確分列的品種，則應(yīng)寫分列后具體品種名稱。目前，已分列的品種有：五味子與南五味子、粉萆薢與綿萆薢、南寒水石與北寒水石、大青葉與蓼大青葉、黃柏與關(guān)黃柏、金銀花與山銀花、葛根與粉葛、麥冬與山麥冬、血竭與國產(chǎn)血竭、山豆根與北豆根、土木香與藏木香。第8頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四一、關(guān)于

4、處方及制法2、需替換的藥味未進(jìn)行替換。因處方中含有國家禁用的瀕危動物以及含有馬兜鈴酸的藥材需進(jìn)行替換，如人工麝香替換麝香、(人工牛黃或培植牛黃、體外培育牛黃)替換牛黃、豹骨替換虎骨、水牛角替換犀角、防已替換廣防已、土木香替換青木香、木通替換關(guān)木通等。第9頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四關(guān)于牛黃及其代用品使用問題對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中含牛黃的臨床急重病癥用藥品種和國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的含牛黃的新藥，可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃替代牛黃等量投料使用，但不得以人工牛黃替代。其他含牛黃的品種可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃或人工牛黃替代牛黃等量投料

5、使用。 第10頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四含牛黃的臨床急重病癥用品種(國食藥監(jiān)注200421號)安宮牛黃丸、八寶玉樞丸、保赤一粒金散、保赤一粒金丸、保嬰奪命散、大活絡(luò)丸、癲狂龍虎丸、瓜子錠、廣羚散、猴棗牛黃散、回春丹、回天再造丸、金黃抱龍丸、局方至寶散、靈寶護(hù)心丹、六應(yīng)丸、梅花點舌丸、牛黃千金散、牛黃清熱散、牛黃清心丸、牛黃醒腦丸、牛黃鎮(zhèn)驚丸、片仔癀、人參再造丸、麝香保心丸、十香返生丸、天黃喉棗散、同仁大活絡(luò)丸、同仁牛黃清心丸、萬氏牛黃清心丸、萬應(yīng)錠、五?；卮和?、西黃丸、小兒百壽丸、小兒百春丸、小兒羚羊散、小兒牛黃清心散、小兒珠黃散、至圣保元丸、珠珀保嬰散共有：4

6、2個品種第11頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四一、關(guān)于處方及制法3、含毒性藥材沒有計算投料。處方中常見的毒性藥材如：蟾蜍、馬錢子、洋金花、朱砂、雄黃等，需要計算投料，按處方中用量，計算日服用量必須在安全用量范圍內(nèi)。例如：收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十五冊醒腦安神膠囊，處方中含毒性藥材雄黃，其日服生藥量0.333g-0.666g，超過藥典規(guī)定0.05-0.1g/日。 第12頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四醒腦安神膠囊【處方】連翹 30g 大黃 36.75g 黃連 5.25g 石膏 51g 石決明(煅) 10.5g 雄黃 55.5g 赭石

7、51g 磁石(煅) 21g 金銀花 21g 天花粉 51g 甘草 51g 葛根 30g 膽膏 2.1g 玄參 51g 梔子 30g 麥冬 51g 黃芩 51g 郁金 40.5g 板藍(lán)根 49.5g 地黃 36.75g 蒲公英 72g 牛黃 0.21g 珍珠 2.1g 朱砂 2.1g 冰片 5.25g 制成1000粒【用法與用量】口服，一次24粒，一日三次，神經(jīng)官能癥者可適當(dāng)增量或遵醫(yī)囑，小兒酌減。結(jié)果：一天服進(jìn)人體雄黃的最小量為：55.5/1000 x2x3=0.333g,最大可達(dá)0.666g， 已嚴(yán)重超過每天正常服用量為0.05-0.1g第13頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47

8、分，星期四一、關(guān)于處方及制法4、處方量應(yīng)采用法定計量單位，重量以“g”，容量以“ml”表示。無制成量或者制成量寫法不規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)普遍存在，除丸劑、橡膠膏劑可不規(guī)定制成量的劑型品種外，處方量通常應(yīng)與成品的制成量相對應(yīng)，按成品制成1000單位(g、ml、粒、片等)的量來進(jìn)行折算。處方量通常保留整位數(shù)，特殊貴細(xì)藥、毒性藥可精確至保留兩位數(shù)。第14頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四一、關(guān)于處方及制法5、很多品種均把防腐劑、矯味劑、賦型劑等列入處方項下，是一種不規(guī)范的寫法，實際上其名稱、用量和處理方法均在制法項下體現(xiàn)，即可。第15頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47

9、分，星期四小兒退熱口服液：收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第六冊【處方】 大青葉150g 板藍(lán)根 90g 金銀花 90g 連翹 90g 梔子 90g 牡丹皮 90g 黃芩 90g 淡竹葉 60g 地龍 60g 重樓 45g 柴胡 90g 白薇 60g 【制法】 以上十二味，將牡丹皮、柴胡、連翹用水蒸汽蒸餾，收集蒸餾液，藥渣與其余青葉等九味加水煎煮二次，每次 1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量為 70，靜置。取上清液回收乙醇，濃縮至約200ml，加水?dāng)噭?，靜置，取上清液，濾過，濾液濃縮至適量。另取蔗糖400g制成糖漿,與上述藥液及蒸餾液合并,再加入矯味劑及防腐劑適量，調(diào)整總量

10、對1000ml，攪勻，濾過，灌裝，滅菌，即得。 第16頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四二、關(guān)于性狀性狀項內(nèi)容應(yīng)依次描述制劑的顏色、外觀形狀、氣和味。顏色和外觀形狀的描述與氣味的描述之間用分號分開 。規(guī)定藥品的性狀是非常重要和必要的 應(yīng)盡量避免使用不規(guī)范用詞對顏色進(jìn)行描述，如米黃色、豆青色、土黃色等 第17頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四二、關(guān)于性狀制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，發(fā)現(xiàn)性狀有不確定時，盡量給出一個范圍，并且在起草說明中加以說明，明確顏色的描述及規(guī)定判斷標(biāo)準(zhǔn)改用新的包衣材料時，性狀項也應(yīng)相應(yīng)的修改氣霧劑和噴霧劑品種應(yīng)先說明其劑型，再對內(nèi)裝藥液的性

11、狀進(jìn)行描述；對于外用藥和毒性藥，如栓劑、外用的散劑和片劑等，只描述其顏色和形狀即可，不要求描述氣和味 中藥在儲存期間顏色往往變深，描述時可根據(jù)實際情況規(guī)定一定幅度 第18頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四三、關(guān)于鑒別項1、大多數(shù)鑒別項的書寫順序不規(guī)范、五花八門。中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正確排列順序應(yīng)為顯微鑒別、理化鑒別。理化鑒別又分為常見鹽基或酸根的一般鑒別試驗、薄層色譜鑒別、高效液相色譜鑒別及氣相色譜鑒別。中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)排列順序為經(jīng)驗鑒別、顯微鑒別、理化鑒別(化學(xué)反應(yīng)放在前，光譜、色譜鑒別放在后)。第19頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四三、關(guān)于鑒別項

12、2、處方中有貴細(xì)藥材的，一般為粉末投料，應(yīng)盡量建立顯微鑒別，這在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時也是容易疏忽的。第20頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四三、關(guān)于鑒別項3、在薄層色譜鑒別中，在選擇展開劑時，毒性較大的溶媒盡量避免使用，如苯，改用甲苯替換。第21頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四三、關(guān)于鑒別項4、薄層鑒別所用的展開劑通常為用多種溶劑按不同比例配制成的混合溶液，溶劑的排列順序應(yīng)以極性小的在前、極性大的在后；當(dāng)展開劑的比例數(shù)字均為整數(shù)時，應(yīng)盡可能采用最小公倍數(shù)。例如：三氯甲烷-甲醇-水(65：35：10)應(yīng)寫成：三氯甲烷-甲醇-水(13：7：2) 第22頁

13、，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四三、關(guān)于鑒別項5、很多薄層色譜鑒別中，僅用單一對照品作對照，專屬性不足。如采用芍藥苷對照品作對照，無法區(qū)別處方中投料是白芍還是赤芍，因此，在以對照品作對照的同時盡可能增設(shè)對照藥材作對照，從而可增強(qiáng)鑒別專屬性。 第23頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四三、關(guān)于鑒別項6、有許多質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，所有薄層色譜鑒別，其供試品、對照藥材和對照品的點樣量均統(tǒng)一為10l，甚至20l，究其原因就是沒有量的概念，認(rèn)為是定性鑒別，就可隨意取樣和點樣，或者說點樣量越多越好思想，導(dǎo)致在復(fù)核檢驗時帶來困難。采用對照藥材作對照時，對照藥材溶液的制備應(yīng)

14、參考該藥材的處方量，制成濃度適宜的溶液，使色譜具有可比性。 第24頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四三、關(guān)于鑒別項7、建立薄層色譜鑒別方法時，制劑的薄層色譜方法通常應(yīng)首選與其藥材一致的方法；不同制劑中的同一藥味應(yīng)盡可能采用相同的薄層色譜條件。改劑型的品種特別要強(qiáng)調(diào)這一點 。第25頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四四、關(guān)于檢查項1、出現(xiàn)最多的是薄膜衣片中規(guī)格問題，很多廠家在規(guī)格項下都有規(guī)定每片重量，但檢驗中發(fā)現(xiàn)幾乎每片均超出限度范圍，發(fā)不符合規(guī)定報告。后廠家來核實，發(fā)現(xiàn)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的片重為基片(即片芯)重，并未為包衣后的重量，這是對規(guī)格項下片重理解

15、不清楚或描述不準(zhǔn)確導(dǎo)致的，因此，應(yīng)注意規(guī)格項下的片重是指包衣后的重量，或者寫清楚為基片重 第26頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四四、關(guān)于檢查項2、對含毒性藥材的品種，應(yīng)制定已知毒性的限量檢查。如部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第九冊心可寧膠囊，含有蟾蜍藥材，許多企業(yè)在仿制或改劑型時都沒有注意到這個問題，應(yīng)制定華蟾蜍毒基和脂蟾蜍毒配基的限量檢查，并制定合理的含量范圍，保證用藥安全。 第27頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四四、關(guān)于檢查項3、軟膠囊產(chǎn)品在檢驗中經(jīng)常會出現(xiàn)有崩解時限檢查不合格的現(xiàn)象，超過1小時，甚至2小時、3小時均不崩解，經(jīng)與多家藥廠證實，原來是

16、軟膠囊殼質(zhì)量不過關(guān)，國產(chǎn)明膠制成軟膠囊殼質(zhì)量較差，采用進(jìn)口明膠生產(chǎn)的軟膠囊殼質(zhì)量較好；另一個原因就是中藥成分復(fù)雜，可能與明膠產(chǎn)生反應(yīng)，導(dǎo)致崩解不符合規(guī)定。第28頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四四、關(guān)于檢查項4、有些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在檢查項下，僅有單列檢查項目，缺其他項，也是較普遍存在的。通常應(yīng)在單列檢查項目后寫：“其他 應(yīng)符合劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(注明附錄編號)”。例如：其他 應(yīng)符合膠囊劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(中國藥典2005年版一部附錄I L)。意思是指各品種標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的檢查項目及方法一般應(yīng)執(zhí)行其制劑通則中的有關(guān)規(guī)定。如果有不檢查制劑通則中的某個項目時，須在檢查項目中予以說明

17、 第29頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四四、關(guān)于檢查項5、有些企業(yè)在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時很喜歡測定正丁醇提取物，其方法簡單，但沒考慮到該方法測定結(jié)果，往往重現(xiàn)性較差，究其原因是與正丁醇飽和水中的雜質(zhì)含量有關(guān)，正丁醇層澄清與否對測定結(jié)果尤其重要，因此，應(yīng)規(guī)定放置時間或規(guī)定放置過夜或使溶液澄清至完全分層 第30頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四四、關(guān)于檢查項6、含礦物藥的品種，在申報研究資料中，未對重金屬、砷鹽進(jìn)行研究，研究后，應(yīng)視研究情況是否列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 第31頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四五、關(guān)于含量測定1、建立新的含量測

18、定方法時需要進(jìn)行提取、分離、純化和測定條件的選擇以及方法學(xué)驗證等實驗，但很多企業(yè)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明中都有缺項、漏項的現(xiàn)象。具體要求請參照中國藥典2005年版一部附錄收載的“中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則”第32頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四五、關(guān)于含量測定2、起草質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時沒有查找目前最新研究發(fā)展動態(tài)，有部分含量測定方法照搬照抄。例如某企業(yè)產(chǎn)品芒果止咳片，收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)第五冊，為了中藥保護(hù)而提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加制訂馬來酸氯苯那敏含量測定方法，復(fù)核時，發(fā)現(xiàn)實驗方法有問題，無法檢驗下去，后來廠家稱該方法完全來自于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)第十九冊重感靈片品種項下的含量測定方法

19、。其實，重感靈片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中馬來酸氯苯那敏含量測定方法由于有問題，廠家早己提出了修訂，改用高效液相色譜法測定。第33頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四五、關(guān)于含量測定3、處方中有多味藥材并且所含成分都比較明確的，在建立含量測定指標(biāo)時，應(yīng)首選君藥、貴重藥、毒性藥的已知有效成分作為含量測定的指標(biāo)成分。實際上，很多企業(yè)都不是這樣選擇測定指標(biāo)，往往是選擇方法簡單、含量較高的指標(biāo)來測定。第34頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四五、關(guān)于含量測定4、標(biāo)準(zhǔn)中專屬性不強(qiáng)的含量測定方法為數(shù)不少。如測定總黃酮、總蒽醌、總生物堿含量等。此類方法建議盡量不采用，研究建立專屬性強(qiáng)的含量測定方法。第35頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四五、關(guān)于含量測定5、急救藥、毒性藥、易揮散藥、化學(xué)藥以及注明了被測成分標(biāo)示量的藥品應(yīng)規(guī)定上限和下限。第36頁，共41頁，2022年，5月20日，16點47分，星期四五、關(guān)于含量測定6、含量限度書寫格式不規(guī)范，計量單位不統(tǒng)一。書寫格式要求在被測成分名稱后的括號內(nèi)注明其分子式，例如：本品含連翹以連翹苷(C29H36015)計，不得少于2.0mg。必須標(biāo)