正常心肌的能量代謝說課講解課件

1、 心肌能量代謝藥物在缺血性心臟病中的應(yīng)用 王 營 心肌能量代謝藥物王 營 心肌能量代謝與治療的概念 萬爽力作用機(jī)制 萬爽力在缺血性心臟病中的應(yīng)用 內(nèi) 容內(nèi) 容心臟是一個(gè)高耗能器官：心臟耗能位居所有器官之首，成人心臟收縮每日約平均10萬次，泵出血液約8千升，心臟需通過能量代謝將儲(chǔ)存在脂肪酸或葡萄糖中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能，心臟每天需要通過代謝獲得 ATP，以維持正常功能心臟能量的儲(chǔ)備極少：不足1分鐘，人 體 預(yù)存的ATP能量只能維持15秒，跑完一百 公尺后就全部用完 心臟是一個(gè)需要通過代謝獲得能量的器官6公斤心臟是一個(gè)高耗能器官：心臟耗能位居所有器官之首，成人心臟收縮心臟是如何將儲(chǔ)存在脂肪酸和葡萄

2、糖中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為心肌纖維中肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白相互作用的機(jī)械能的？心臟是如何將儲(chǔ)存在脂肪酸和葡萄糖中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為心肌纖維中肌三羧酸循環(huán)（Krebs cycle）三大營養(yǎng)素（糖、脂肪、蛋白質(zhì)）最終代謝的通路由乙酸CoA與草酰乙酸縮合成含三個(gè)羧基的檸檬酸，經(jīng)一系列反應(yīng)，再降解成草酰乙酸循環(huán)中將質(zhì)子傳遞給NAD+和FAD使之成為NADH+H+和FADH2，并產(chǎn)生CO2和一部分ATP。NADHH和FADH2在呼吸鏈中被氧化磷酸化產(chǎn)生大量的ATP和H2OKrebs 1953年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)三羧酸循環(huán)（Krebs cycle）三大營養(yǎng)素（糖、脂肪、蛋心肌能量代謝過程底物利用：游離脂肪酸（FFA）和葡萄

3、糖在線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A并進(jìn)入三羧酸循環(huán)NADHH和FADH2在線粒體的呼吸鏈中進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生ATPATP的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用心肌能量代謝過程底物利用：游離脂肪酸（FFA）和葡萄糖在線粒心臟ATP來源60703040正常心肌的能量代謝-底物的利用心臟是“雜食者”，可以利用許多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮體以及氨基酸 ：心臟ATP來源60703040正常心肌的能量代謝正常心肌的能量代謝-底物的利用ATPH2O正常心肌的能量代謝-底物的利用ATPH2O正常心肌的能量代謝說課講解課件心肌能量代謝治療心肌能量代謝治療是指藥物在不改變心率、血壓和冠狀動(dòng)脈血流的前提下，通過改善心肌

4、細(xì)胞的能量代謝過程，使心肌細(xì)胞獲得更多的能量物質(zhì)，來滿足保存細(xì)胞完整性，實(shí)現(xiàn)其生理功能需要的一種治療方法心肌能量代謝治療不是通過增加供能和減少耗能實(shí)現(xiàn)的，而是利用有限的氧氣、底物資源來產(chǎn)生更多的能源物質(zhì)，消除代謝產(chǎn)物的不良影響因此，代謝治療是對(duì)原有治療的補(bǔ)充和完善，不是替代原有治療心肌能量代謝治療已成為多種疾病治療的新靶點(diǎn)心肌能量代謝治療心肌能量代謝治療是指藥物在不改變心率、血壓和可能促進(jìn)能量代謝的藥物極化液、1-6二磷酸果糖左卡尼丁輔酶Q10、細(xì)胞色素C、硫辛酸磷酸肌酸曲美他嗪（萬爽力）、雷諾嗪可能促進(jìn)能量代謝的藥物極化液、1-6二磷酸果糖 心肌能量代謝治療的概念 萬爽力作用機(jī)制 萬爽力在缺

5、血性心臟病中的應(yīng)用 內(nèi) 容內(nèi) 容等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗約11%的氧；在消耗等量氧的情況下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP 每消耗1個(gè)O2分子 葡萄糖 Vs 游離脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP, 幾乎為1/3消耗同樣的氧, 葡萄糖氧化供能比游離脂肪酸氧化高12%-28%(不同F(xiàn)FA), 刺激糖代謝和/或抑制脂肪酸代謝 成為心肌代謝治療的新方案 -優(yōu)化心肌能量代謝心肌能量代謝治療-優(yōu)化心肌能量代謝等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗約11%的氧；在消耗等量氧缺血心肌的能量代謝輕度缺血，心肌能量代謝無明顯變化中度缺血時(shí)，無氧糖酵解加速，F(xiàn)FA氧化增強(qiáng)，重度缺血時(shí)FFA及葡萄糖

6、代謝均受抑制FFA氧化增強(qiáng)會(huì)加重心肌缺氧，細(xì)胞內(nèi)酸中毒并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡缺血心肌的能量代謝輕度缺血，心肌能量代謝無明顯變化萬爽力抑制FFA的氧化長鏈FFA必須經(jīng)過氧化才能生成乙酰CoA，例如16碳的FFA需7次氧化才能最終生成8個(gè)乙酰CoA、7個(gè)NADH和FADH萬爽力抑制FFA的氧化長鏈FFA必須經(jīng)過氧化才能生成乙酰氧化的生化歷程 乙酰CoAFAD FADH2 NAD +NADHRCH2CH2CO-SCoA（脂酰輔酶A-活化脂肪酸）脂酰CoA 脫氫酶脂酰CoA -烯脂酰CoA 水化酶 -羥脂酰CoA 脫氫酶 -酮酯酰CoA 硫解酶RCHOHCH2COScoARCOCH2CO-SCoA RCH=C

7、H-CO-SCoA +CH3COSCoAR-COScoAH2O CoASHTCA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoAATPH20呼吸鏈H20呼吸鏈 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 3-酮脂酰輔酶A 三羧酸循環(huán)萬爽力氧化、水合、再氧化、硫解每次切掉兩個(gè)碳原子直至脂肪酸分子完全轉(zhuǎn)變成乙酰輔酶A為止 2次脫氫反應(yīng)中各產(chǎn)生1分子的 NADH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）線粒體膜氧化的生化歷程 乙酰CoAFAD FADH2 NAD +N 乙酰CoA脂酰CoA -酮酯酰CoA 硫解酶RCOCH2CO-SCoA +CH3COSCoAR-COScoACoASHTCA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰Co

8、AATP 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 3-酮脂酰輔酶A 三羧酸循環(huán)萬爽力作用機(jī)制葡萄糖丙酮酸丙酮酸脫氫酶氧化脫羧脂肪酸代謝形成NADH萬爽力通過抑制脂肪酸的代謝，減少了NADH的生成，丙酮酸脫氫酶活性增加，促進(jìn)了葡萄糖氧化胞質(zhì)線粒體NADH=煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 乙酰CoA脂酰CoA -酮酯酰CoA 硫解酶RCOCH2通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游離脂肪酸氧化, 進(jìn)而活化丙酮酸脫氫酶，促進(jìn)葡萄糖氧化,使心臟代謝轉(zhuǎn)向高效葡萄糖氧化，利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP，這一能量底物改變使心臟ATP生產(chǎn)效率增加12%Banani El , et al. Card

9、iovasc Res. 2000;47:637-639.曲美他嗪（萬爽力）作用機(jī)理通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游離脂 心肌能量代謝治療的概念 萬爽力作用機(jī)制 萬爽力在缺血性心臟病中的應(yīng)用 內(nèi) 容內(nèi) 容萬爽力臨床應(yīng)用與相關(guān)研究慢性穩(wěn)定型心絞痛Sellier et al 1986Dalla-Volta et al 1990Detry et al (TEMS) 1994Michaelides et al 1997Szwed et al (TRIMPOL)1997胡大一等 2000Ciapponi et al 2006 左心功能不全 Lu et al 1998 Belardi

10、nelli et al 2001 Vitale 2004朱文玲等2005Fragasso et al 2006PTCAKober et al 1993Birand et al 1997Steg et al 2001Polonski et al 2002CABGFebiani et al 1992Vedrinne et al 1996Tunerir et al 1999Iskesen et al 2006糖尿病性冠心病Szwed et al (TRIMPOL I)1999Fragasso et al 2003Rosano et al 2003Padial et al 2005老年冠心病Rosan

11、o et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003Vitale et al 2004缺血性心肌病Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005萬爽力臨床應(yīng)用與相關(guān)研究慢性穩(wěn)定型心絞痛Sellier et萬爽力治療穩(wěn)定性心絞痛萬爽力治療穩(wěn)定性心絞痛心肌缺血治療 降低氧耗 增加氧供 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張(硝、鈣) 阻滯劑 溶栓治療 PCI/CABG通過藥物或介入方法，改變血流動(dòng)力學(xué) 氧耗， 供氧心肌缺血治療 降低氧耗 增加氧供通過藥物或血液動(dòng)力學(xué)藥物治療心絞痛的局限性 血液動(dòng)力學(xué)藥物治療心絞痛的機(jī)理僅著眼于擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和降低心肌耗氧量狹窄的冠狀動(dòng)脈

12、進(jìn)一步擴(kuò)張的余地有限心肌耗氧量的降低有一定限度，因?yàn)樾呐K必須維持足夠的作功才能保證生命血液動(dòng)力學(xué)藥物治療心絞痛的局限性 血液動(dòng)力學(xué)藥物治療心絞 一項(xiàng)包括23個(gè)臨床研究和1378例病人的薈萃分析 評(píng)價(jià)萬爽力治療穩(wěn)定性心絞痛：與安慰劑對(duì)照，比較單 用萬爽力或與傳統(tǒng)血液動(dòng)力學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效Ciapponi A, et al. The Cochrane Collaboration:The Cochrane Library 2006, Issue 1 2005 Oct 19 (4): CD003614萬爽力治療穩(wěn)定性心絞痛 Ciapponi A, et al. The Cochra 萬爽力減少心絞痛

13、發(fā)作 The Cochrane Collaboration, 2006萬爽力更佳 萬爽力減少心絞痛發(fā)作 The Cochrane Co萬爽力減少硝酸甘油用量The Cochrane Collaboration, 2006萬爽力更佳萬爽力減少硝酸甘油用量The Cochrane Collab萬爽力延長至ST段壓低1mm的時(shí)間The Cochrane Collaboration, 2006萬爽力更佳萬爽力延長至ST段壓低1mm的時(shí)間The Cochrane 與安慰劑相比，萬爽力不論單獨(dú)使用或與傳統(tǒng)抗心 絞痛藥物聯(lián)合使用，對(duì)穩(wěn)定性心絞痛有很好的療效 萬爽力的治療很少有患者因副作用而中止 Ciappo

14、ni A, et al. The Cochrane Collaboration:The Cochrane Library 2006, Issue 1 2005 Oct 19 (4): CD003614薈萃分析結(jié)論Ciapponi A, et al. The Cochran萬爽力降低穩(wěn)定性心絞痛患者死亡率？萬爽力？METRO 研究S Iyengar et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9:293-7.METRO 研究S Iyengar et al. Am J 曲美他嗪顯著降低穩(wěn)定性心絞痛患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)S Iyengar et al. Am J Cardiovas

15、c Drugs. 2009;9:293-7.抗心絞痛治療預(yù)測心肌梗死后6個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)的OR值P值曲美他嗪（n=48）尼可地爾（n=77）硝酸酯（n=198）鈣拮抗劑（n=25）風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)增加曲美他嗪S Iyengar et al. Am J Card萬爽力在指南中的地位萬爽力在指南中的地位代謝性藥物：曲美他嗪通過調(diào)節(jié)心肌能源底物，優(yōu)化心肌能量代謝，改善心肌缺血及左室功能，緩解心絞痛?？膳c受體阻滯劑等抗心肌缺血藥物聯(lián)用，常用劑量為60mg/d，分3次口服（b，B）中國2007年慢性穩(wěn)定性心絞痛診療指南萬爽力是惟一明確指出的代謝類藥物慢性穩(wěn)定性心絞痛診療指南 2007, 中華心血管病雜志，200

16、7，35：195代謝性藥物：曲美他嗪通過調(diào)節(jié)心肌能源底物，優(yōu)化心肌能量代謝， 是美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國心臟學(xué)會(huì) (AHA）和美國醫(yī)師學(xué)會(huì)-美國內(nèi)科學(xué)會(huì)（ACP-ASIM）穩(wěn)定型心 絞痛治療指南中惟一明確指出的代謝類藥物是歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）穩(wěn)定型心絞痛治療指南 惟一明確指出的代謝類藥物 Ref: 1.Guidelines Management of stable angina pectoris, European Heart Journal (1997)18,394-413 2.ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for Management of Patien

17、ts With Chronic Stable Angina,1999:2092-2197. 3.ACC/AHA 2002 Guidelines Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina-Full Text,2002:47-58.曲美他嗪（萬爽力） 是美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國心臟學(xué)會(huì) (AHA）和美國Authors:Douglas P. Zipes MD, MACC Peter Libby MDRobert O. Bonow MDEugene Braunwald MD, MD (hon), ScD (h

18、on), FRCPBRAUNWALDS HEART DISEASE “曲美他嗪(萬爽力)已被證實(shí)可以抑制脂肪酸氧化，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，治療心絞痛同時(shí)對(duì)患者沒有血流動(dòng)力學(xué)影響?！弊钚碌?版Authors:BRAUNWALDS HEART DIS萬爽力治療缺血性心肌病萬爽力治療缺血性心肌病萬爽力治療缺血性心肌病薈萃分析研究數(shù)量: 9患者數(shù)量: 453隨機(jī)安慰劑對(duì)照: 9患者年齡:平均60 歲( 5378 歲)已確診的缺血性心肌病萬爽力: 960 mg隨訪期: 平均 460 天( 15730天)Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2New Study萬

19、爽力治療缺血性心肌病薈萃分析研究數(shù)量: 9Ciapponi萬爽力對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)的作用 (加權(quán)平均)安慰劑使用前安慰劑使用后治療前萬爽力治療后Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2LVEF （%）New Study萬爽力對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)的作用 (加權(quán)平均)安慰劑使用前Ciap萬爽力對(duì)心功能分級(jí)的作用級(jí)NYHA級(jí) NYHA 級(jí)NYHA級(jí)NYHA安慰劑使用前5%42%46%7%安慰劑使用后5%14%68%14%萬爽力治療前4%43%47%6%萬爽力治療后19%60%21%0%Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:

20、2New Study萬爽力對(duì)心功能分級(jí)的作用級(jí)NYHA級(jí) NYHA 級(jí)NY萬爽力降低缺血性心肌病患者死亡率？萬爽力？萬爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究 Napoli DP et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589. 研究目的：觀察萬爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及 住院率的效果 研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)開放對(duì)照試驗(yàn)，入組61例嚴(yán)重的缺血性 心肌病患者(左室射血分?jǐn)?shù)為30%)，隨機(jī)分為常規(guī)治療+ 萬爽力組(n=30)和僅常規(guī)治療組(n=31)，用藥和隨訪4年 評(píng)估方法：患者在基線及每6個(gè)月時(shí)評(píng)估，項(xiàng)目包括超 聲心動(dòng)圖、6分鐘行走試驗(yàn)及C反

21、應(yīng)蛋白New Study萬爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究 Napo研究結(jié)果-全因死亡和心衰住院 經(jīng)過4年時(shí)間的治療，與對(duì)照組相比，萬爽力能顯著降低全因死亡率達(dá)56%(P 0.0047)，同時(shí)顯著減少因發(fā)生心力衰竭而導(dǎo)致的住院率達(dá)47%(P 0.002) Napoli PD et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.累計(jì)生存率未住院患者比例聯(lián)合萬爽力組對(duì)照組聯(lián)合萬爽力組對(duì)照組研究結(jié)果-全因死亡和心衰住院 經(jīng)過4年時(shí)間的治療，與對(duì)照組相萬爽力長期治療能顯著降低缺血性心肌病患者的全因死亡率及心衰住院率，明顯改善左室射血分?jǐn)?shù)、紐約心功能分級(jí)及運(yùn)動(dòng)耐量，并減少心衰患者的左室重構(gòu)研究結(jié)論萬爽力長期治療能顯著降低缺血性心肌病患者的全因死亡率及心衰住聯(lián)合代謝治療全面治療心功能不全201