晚期NSCLC治療的優(yōu)化策略課件

1、晚期NSCLC治療的優(yōu)化策略如何優(yōu)化晚期NSCLC患者的治療策略？患者的一般狀況，PS評(píng)分，器官狀況其他：患者的意愿，費(fèi)用等等延長(zhǎng)生存獲得更好的生活質(zhì)量一線治療維持治療二線/三線治療分析戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)2009年ASCO指南推薦的晚期NSCLC治療藥物化療藥物順鉑卡鉑長(zhǎng)春瑞濱紫杉醇多西紫杉醇吉西他濱培美曲塞伊立替康靶向藥物EGFR-TKI：吉非替尼/厄洛替尼VEGF單抗：貝伐單抗EGFR單抗：西妥昔單抗Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.三代化療藥在晚期NSCLC一線治療的應(yīng)用StudyDrugs# Pts%, St. IV%,OR

2、RMST%, 1-YSKelly,2001SWOG 9509Vnr/CisTax225/Cb20220689882825883638Schiller,2002ECOG 1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb28828828929089868686212217177.88.17.48.131363134Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2032052048181823030329.59.89.9373743Fossella,2003TAX 326Vnr/CisTxt/CisTxt/Cb40440840667.1

3、66.967.524.531.623.910.111.39.4414638Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24ECOG 1594吉西他濱 /順鉑方案的TTP時(shí)間顯著長(zhǎng)于其他三代化療方案3.4月 紫杉醇+順鉑4.2月

4、 吉西他濱+順鉑Log-rank p-value=0.0011.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0051015202530(月)疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.TCGCTxCTCb總緩解率(%)21%22%17%17%疾病進(jìn)展時(shí)間(月) 3.44.2*3.73.1中位生存期(月)7.88.17.48.11年生存率31%36%31%34%2年生存率10%13%11%11%目前影響晚期NSCLC治療的預(yù)測(cè)因子組織學(xué)類型EGFR突變EML4-ALK目前NSCLC治療是以組織學(xué)類型為基本依據(jù)的時(shí)代2011 V1

5、NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline20112010進(jìn)行NSCLC治療應(yīng)首先確定組織學(xué)類型四大臨床試驗(yàn)共同證明培美曲塞是晚期NSCLC非鱗癌患者的優(yōu)先選擇NSCLC組織學(xué)分組一線治療Pem/Cis vs. Gem/Cis換藥維持治療Pem vs. Placebo繼續(xù)維持治療Pem vs. Placebo二線治療Pem vs. DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemPlaceboPemDoc非鱗癌*N=618N=634N=325N=156N=359N=180N=205N=194 mOS(月)11.010.115

6、.510.316.914.09.38.0 校正的HR(95% CI) P值0.84(0.74, 0.96)0.0110.70(0.56, 0.88)0.0020.78(0.64-0.96)0.01910.78(0.61, 1.00)0.048鱗癌N=244N=299N=116N=66-N=78N=94 mOS(月)9.410.89.910.8-6.27.4 校正的HR(95% CI) P值1.23(1.00, 1.51)0.0501.07(0.77, 1.50)0.678-1.56(1.08, 2.26)0.018*非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的NSCLC Scagliotti

7、GV. et al., J Thorac Oncol 2010; 12(5): 1-7.Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.IPASS研究顯示：EGFR突變狀態(tài)是EGFR-TKI藥物療效強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子 Gefitinib Carboplatin / paclitaxelEGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013 總體反應(yīng)率(%)(n=132)(n=129)

8、(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.與化療相比，EGFR-TKI可改善EGFR突變患者的PFS，但不能延長(zhǎng)OS22.6928.8535.538.819.319.6一線化療后接受TKI的比例顯著高于一線TKI后接受化療的比例臨床研究一線接受TKI一線接受化療一線接受TKI的比例后續(xù)化療的比例一線接受化療的比例后續(xù)TKI的比例WJTOG 3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%Mitsudomi T

9、, et al. 2012 ASCO Abstract # 7521.Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519.Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520.提示一線化療后更有機(jī)會(huì)接受后續(xù)治療臨床指南對(duì)EGFR突變患者的治療推薦Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.DAddario G, et al. Ann Oncol. 2010; 21(Suppl 5): v116-9. 2010 ASCO TORCH研究顯示：對(duì)于未經(jīng)選擇的患者，一線化療顯著優(yōu)

10、于EGFR-TKI Gridelli C, et al. 2010 ASCO Abstract # 7508.2011 ASCO INNOVATIONS研究再次證實(shí)非選擇人群，化療是基石Thomas M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7504.對(duì)于EGFR突變陰性或未知的患者，一線首選化療Crizotinib治療ALK-陽性NSCLC患者的腫瘤緩解情況1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #25012. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.052Crizotinib治療ALK-陽性NSCLC患者A. T

11、. Shaw, et al. ASCO 2011, Abstract # 7507ALK對(duì)照 vs. ALK/EGFR野生型對(duì)照亞組：HR=1.42；P=0.18213400%20%40%60%80%100%年自二/三線Crizotinib治療HR=0.49；P=0.02ALKCrizotinib(n=30)ALK對(duì)照(n=23)野生型對(duì)照(n=125)中位OS (月)NR6111年OS (%)7044472年OS ( %)551232培美曲塞用于ALK陽性患者也可取得不錯(cuò)的療效Lee JO. et al. J Thorac Oncol. 2011; 6(9): 1474-80.Camidge

12、 DR et al. J Thorac Oncol. 2011; 6(4):774-80.培美曲塞二線及二線以后治療一線治療小結(jié)三代化療藥物中，吉西他濱/鉑類具有TTP更長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)，目前在中國(guó)是晚期NSCLC一線治療應(yīng)用最廣的方案組織學(xué)類型是影響晚期NSCLC治療決策最重要的因素之一，培美曲塞是非鱗癌患者的優(yōu)先選擇EGFR突變狀態(tài)未知或陰性的患者，一線治療首選化療； EGFR突變陽性患者，靶向藥物和化療均可作為一線治療選擇，但一線化療后更有機(jī)會(huì)接受后續(xù)治療既往“觀察并等待”模式的局限性100例接受一線含鉑兩藥化療75例臨床獲益(CR/PR/SD)38例接受二線治療“觀察并等待”2-3個(gè)月很多患者

13、由于癥狀及體力狀態(tài)的快速惡化而不接受更多的治療“能接受后續(xù)治療的患者才最有可能從治療中獲得生存的益處.”Stinchcombe and Socinski, 2009 Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.既往的研究證明：接受多線治療的患者可獲得更長(zhǎng)的生存期，達(dá)到近2年接受多線治療與僅接受一線治療相比，生存期可延長(zhǎng)16.3個(gè)月Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.如何優(yōu)化晚期NSCLC維持治療？吉西他濱/順鉑一線化療獲益患者繼續(xù)吉西他濱單

14、藥治療顯著延長(zhǎng)KPS80的總生存Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.KPS80: n=99KPS80: n=107HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)全程(始于誘導(dǎo))維持(始于維持)JMEN：非鱗癌亞組，培美曲塞維持治療延長(zhǎng)患者生存期，顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率0612182430時(shí)間 (月)364248培美

15、曲塞 (n=325): 15.5m安慰劑 (n=156): 10.3mCiuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.非鱗癌亞組中，培美曲塞顯著降低30%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(全組中，培美曲塞顯著降低21%的死亡風(fēng)險(xiǎn))PARAMOUNT：培美曲塞繼續(xù)維持治療可顯著延長(zhǎng)非鱗癌患者的生存，降低死亡風(fēng)險(xiǎn) Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞 (n=359)：中位16.9個(gè)月安慰劑 (n-180)：中位14.0個(gè)月OS時(shí)間 (月)HR=0.78

16、95%CI=0.64-0.96P=0.0191厄洛替尼維持治療突變?nèi)巳篜FS獲益更多Log-rank p0.0001 HR=0.10 (0.040.25)1.00.80.60.40.20時(shí)間 (周)厄洛替尼 (n=22)安慰劑 (n=27)Log-rank p=0.0185HR=0.78 (0.630.96)1.00.80.60.40.20時(shí)間 (周)厄洛替尼 (n=199)安慰劑 (n=189)08162432404856647280 88 9608162432404856647280 88 96EGFR 突變型EGFR 野生型交互檢驗(yàn) p0.001PFS率Cappuzzo et al, L

17、ancet Oncol 2010, 11(6):521-9*所用EGFR突變檢測(cè)不同于IPASS研究，敏感性存在差異吉非替尼維持治療PFS獲益主要來自突變?nèi)巳?20406080100081624324048566472808896104112PFS (%)時(shí)間 (周)020406080100081624324048566472808896104112PFS (%)時(shí)間 (周)HR (95% CI) = 0.17 (0.07, 0.42)吉非替尼 (n=15) 中位 PFS, 16.6 個(gè)月安慰劑 (n=15) 中位 PFS, 2.8 個(gè)月EGFR 突變陽性HR (95% CI) = 0.86

18、(0.48, 1.51)吉非替尼 (n=25) 中位 PFS, 2.7 個(gè)月安慰劑 (n=24) 中位 PFS, 1.5 個(gè)月EGFR 突變陰性Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.維持治療小結(jié)合適的維持治療將使患者獲益延長(zhǎng)PFS，推遲癥狀出現(xiàn)的時(shí)間延長(zhǎng)生存一定程度上反應(yīng)了治療模式的合理性維持治療應(yīng)是有選擇性的，而不是全部人群：腫瘤相關(guān)癥狀明顯，PS評(píng)分好 維持治療應(yīng)選擇合適的藥物：毒副作用低，可耐受吉西他濱：根據(jù)患者PS評(píng)分選擇維持培美曲塞 ：根據(jù)患者組織學(xué)類型選擇維持EGFR-TKI：根據(jù)EGFR突變狀態(tài)選擇維持晚期NSCLC二線治療晚

19、期NSCLC二線治療概覽臨床研究入組人數(shù)研究分組mPFS /TTP(月)mOS(月)TAX 320360多西紫杉醇75mg/m2vs. 多西紫杉醇100mg/m2vs.長(zhǎng)春瑞濱/異環(huán)磷酰胺8.5 vs. 8.4 vs. 7.9(w)5.7 vs. 5.5 vs. 5.6JMEI571培美曲塞 vs. 多西紫杉醇2.9 vs. 2.98.3 vs. 7.9INTEREST1466吉非替尼 vs. 多西紫杉醇2.2 vs. 2.77.6 vs. 8.0ISEL1129吉非替尼+BSC vs. 安慰劑+BSC3.0 vs. 2.65.6 vs. 5.1BR.21731厄洛替尼 vs. 安慰劑2.2

20、vs. 1.86.7 vs. 4.7Fossella, FV. et al. J Clin Oncol 2000; 18(12): 2354-2362.Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22(9): 158997.Kim ES et al. Lancet 2008; 372(9652): 1809-18.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366(9496): 1527-37.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-32. 二線治療療效考量 Quality of Lif

21、eSurvival Tumor Response &Side EffectsMalignancy 生存期延長(zhǎng)-最重要的指標(biāo)OS, 1YS, etc治療毒性反應(yīng)輕 生活質(zhì)量改善癥狀改善TTP延長(zhǎng)DCR評(píng)價(jià)二線治療標(biāo)準(zhǔn)：生存期長(zhǎng)，毒性低，生活質(zhì)量好Treatment二線治療的優(yōu)化根據(jù)組織學(xué)類型來選擇治療JMEI研究-對(duì)于非鱗癌患者，培美曲塞組的OS顯著優(yōu)于多西紫杉醇組NSCLC組織學(xué)分組Pem vs. DocPemDoc非鱗癌N=205N=194mOS(月)9.38.0校正的HR(95% CI) P值0.78(0.61, 1.00)0.048鱗癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校正的HR(

22、95% CI)P值1.56(1.08, 2.26)0.018WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328培美曲塞組的無3/4級(jí)毒性生存是多西他賽組的3倍Pujol JL, et al. J Thorac Oncol 2007; 2:397-401.無3/4級(jí)毒性生存時(shí)間：從患者隨機(jī)入組到出現(xiàn)3/4級(jí)毒性反應(yīng)或死亡的時(shí)間培美曲塞與厄洛替尼用于晚期NSCLC二線治療比較的臨床研究研究設(shè)計(jì)：厄洛替尼150mg/d培美曲塞500mg/m2, d1, q3w組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的IIIB/IV期NSCLC*年齡18既往接受鉑類為基礎(chǔ)的化療患者年齡65歲ECO

23、G PS 0-2332例*自2008年7月后只入組腺癌患者主要終點(diǎn)：TTP次要終點(diǎn)：ORR、OS和安全性數(shù)據(jù)隨機(jī)分組ASCO 2010 L. Vamvakas, et al., Abstract # 7519 poster online presentation總體人群，培美曲塞組的TTP和OS與厄洛替尼組相近TTP和OS培美曲塞組N=166厄洛替尼組N=166P值mTTP(月)(范圍)95%CI2.7(0.3-21.3)2-3.53.6(0.2-43.3)2.8-4.30.299mOS(月)(范圍)95%CI8.9(0.3-40.8)6.6-11.47.9(0.2-43.3)5.6-9.70

24、.9161年生存率38.5%35.7%ASCO 2010 L. Vamvakas, et al., Abstract # 7519 poster online presentation對(duì)于非鱗癌患者，培美曲塞組的DCR顯著優(yōu)于厄洛替尼組鱗癌非鱗癌培美曲塞組N=36厄洛替尼組N=38P值培美曲塞組N=125厄洛替尼組N=125P值ORR95%CI1(2.8%)-2.59-8.1%2(5.2%)-2.59-8.1%0.58818(14.4%)7.91-19.78%11(8.8%)3.77-13.55%0.167DCR7(19.4%)9(23.7%)0.65849(39.2%)32(25.6%)0.

25、022mOS(月)(范圍)95%CI8.7(0.4-19.8)4-13.47.0(0.5-36.5)3.4-10.60.7818.9(0.4-40.8)6.8-11.28.0(0.2-43.3)5.9-10.10.6491年生存率38%34.8%38.6%35.8%mTTP(月)(范圍)95%CI2.3(0.4-10.3)2-2.64.0(0.5-33.5)2.3-5.70.0163.4(0.4-4.6)2.1-4.63.6(0.2-13.3)2.8-4.30.876ASCO 2010 L. Vamvakas, et al., Abstract # 7519 poster online pre

26、sentation二線治療的優(yōu)化根據(jù)EGFR突變狀態(tài)來選擇治療EGFR突變陰性患者應(yīng)用EGFR-TKI的緩解率很低臨床研究治療藥物ORR(%)總體人群EGFR突變陽性EGFR突變陰性ISEL吉非替尼8.037.52.6INTEREST吉非替尼9.142.16.6BR.21厄洛替尼8.916.07Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2006; 24(31):5034-42.Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28(5):744-752.Taso MS, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 133

27、-44. TAILOR：比較厄洛替尼與多西紫杉醇二線治療EGFR野生型NSCLC的III期研究主要終點(diǎn)：OS證明多西紫杉醇治療EGFR野生型患者的OS優(yōu)于厄洛替尼次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性、生活質(zhì)量多西紫杉醇 75mg/m2 d1,21 或 35mg/m2 d1,8,15,28 (n=110)厄洛替尼 150mg/d (n=109)晚期/復(fù)發(fā)的NSCLC既往接受含鉑兩藥化療EGFR野生型KRAS明確ECOG PS 0-2N=219R分層因素：研究中心；復(fù)發(fā)/進(jìn)展；化療類型 (既往培美曲塞 vs. 吉西他濱vs. 長(zhǎng)春瑞濱)；ECOG PS (0-1 vs. 2)；組織樣本的充分性 (理想

28、 vs. 亞理想)研究不允許交叉入組Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.研究設(shè)計(jì)：化療組的PFS顯著優(yōu)于靶向治療組總生存數(shù)據(jù)尚不成熟1.00.80.60.40.2 001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西紫杉醇 (n=110)：中位3.4個(gè)月厄洛替尼 (n=109)：中位2.4個(gè)月6個(gè)月PFS：28.9% vs. 16.9%時(shí)間 (月)Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.化療組各亞組的PFS大都優(yōu)于靶向治療組0.50.71.522192031615254136915