藥物化學(xué)第三講 藥物的結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系

1、第三講 藥物的結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系Structure-Activity Relationships of Drugs藥物構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效之間的關(guān)系，簡(jiǎn)稱構(gòu)效關(guān)系；Structrue-Activity Relationships，SAR。研究藥物的構(gòu)效關(guān)系是藥物化學(xué)的中心內(nèi)容之一。structure modification；analogues analogs定量構(gòu)效關(guān)系QSAR主要是借助生物活性和化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)，通過(guò)一定的數(shù)學(xué)模式描述藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物效應(yīng)間的關(guān)系，對(duì)新藥設(shè)計(jì)和闡明藥物在生物體內(nèi)的作用原理都有一定的意義。Quantitative Structrue-Activity

2、Relationships隨著有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)和藥理學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，尤其是近年來(lái)分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)和量子生物化學(xué)等學(xué)科的進(jìn)展，人們對(duì)機(jī)體的認(rèn)識(shí)已經(jīng)從宏觀深入到微觀的分子水平，使構(gòu)效關(guān)系的研究向分子水平邁進(jìn)。現(xiàn)在可以比較深入地闡明藥物在機(jī)體內(nèi)的作用機(jī)制以及藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物作用之間的關(guān)系構(gòu)效關(guān)系的研究已成為現(xiàn)代新藥研究和設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。受體（receptor） 受體（receptor）是一種具有立體結(jié)構(gòu)的生物大分子，大部分為蛋白質(zhì)，主要為糖蛋白或脂蛋白，有時(shí)也將酶、核酸和膜聚合體等包括在內(nèi)，統(tǒng)稱為受體。受體存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞膜內(nèi)，對(duì)特定的生物活性物質(zhì)有識(shí)別能力，并可選擇性與之結(jié)合成復(fù)合物。藥

3、物與受體的結(jié)合可使受體興奮，傳遞信息，激活有關(guān)生物大分子，產(chǎn)生一系列特定的生化反應(yīng)。自組裝：self-assembly 藥物分類根據(jù)分子水平上的作用方式，藥物分為非特異性結(jié)構(gòu)藥物（Structurally Nonspecific Drug）特異性結(jié)構(gòu)藥物（Structurally Specific Drug） 特異性結(jié)構(gòu)藥物 依賴于藥物分子特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其特異的空間排列藥物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切活性也與體內(nèi)特定的受體的相互作用有關(guān)特異性結(jié)構(gòu)藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)藥物小分子與受體生物大分子的有效結(jié)合，這包括兩者在立體空間上互補(bǔ)；在電荷分布上相匹配，通過(guò)各種鍵力的作用使兩者相互結(jié)合，進(jìn)而引起受體生

4、物大分子構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)。絕大多數(shù)藥物屬于特異性結(jié)構(gòu)藥物，其生物活性除與藥物的理化性質(zhì)相關(guān)外，主要受藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與受體相互作用關(guān)系的影響，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)稍微改變，就可影響其藥效。非特異性結(jié)構(gòu)藥物藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少主要受藥物的理化性質(zhì)的影響 如全身麻醉藥從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看: 氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等； 其作用主要受脂水（氣）分配系數(shù)的影響。 區(qū)別的本質(zhì)非特異性結(jié)構(gòu)藥物 不與受體結(jié)合特異性結(jié)構(gòu)藥物 與受體結(jié)合一、藥物產(chǎn)生作用的主要因素藥物從吸收進(jìn)入人體到產(chǎn)生作用要經(jīng)歷一系列的過(guò)程。藥物的體內(nèi)過(guò)程一般分為吸收、分布、代謝和排泄，其中

5、吸收、分布和排泄統(tǒng)稱為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，代謝則稱為生物轉(zhuǎn)化。藥物胃腸道血液代謝物組織血漿蛋白排泄口服給藥代謝非腸道給藥分布消除藥物的體內(nèi)過(guò)程示意圖吸收伴隨著血液在體內(nèi)循環(huán)，可將藥物輸送到全身，由血液向各個(gè)組織部位間擴(kuò)散，分布到各個(gè)組織部位。在這個(gè)過(guò)程中要穿過(guò)無(wú)數(shù)的細(xì)胞膜和一系列脂肪雙分子層的膜相結(jié)構(gòu)，要受到不同化學(xué)環(huán)境和各種酶系統(tǒng)的降解和代謝，最終通過(guò)尿液和糞便排出體外。這個(gè)過(guò)程的每一個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)影響藥物的藥效，其中決定藥物藥效的主要因素有以下兩方面：藥物到達(dá)作用部位的濃度（以藥物作用的動(dòng)力學(xué)時(shí)相來(lái)描述）藥物和受體的相互作用（以藥物作用的藥效學(xué)時(shí)相來(lái)描述）鑰匙和鎖的關(guān)系pharmacokimetic p

6、hase藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效 該因素與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布、排泄）密切相關(guān)藥物的動(dòng)力學(xué)時(shí)相2015年10月，屠呦呦獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，理由是她發(fā)現(xiàn)了青蒿素，這種藥品可以有效降低瘧疾患者的死亡率。 如口服抗瘧藥必須先通過(guò)胃腸道粘膜的吸收，進(jìn)入血液，通過(guò)紅細(xì)胞膜，再透過(guò)紅細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲(chóng)的細(xì)胞膜，進(jìn)入瘧原蟲(chóng)體內(nèi)，才能發(fā)揮抑制或殺滅瘧原蟲(chóng)的作用。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程將影響藥物在受體部位的濃度，而轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程是以藥物理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)。在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，藥物的代謝可使藥物的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使藥物活性增強(qiáng)或失活。藥物的藥效學(xué)時(shí)相pharmcodynamic phase依賴于藥物的特

7、定的化學(xué)結(jié)構(gòu) 空間結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)性 電荷分布上相互匹配結(jié)構(gòu)特異性藥物在作用部位，藥物和受體分子結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而引起受體構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生理效應(yīng)。二、藥物的基本結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響 許多類藥物都可以找出其基本結(jié)構(gòu)（藥效團(tuán)），如局部麻醉藥、磺胺類藥物、擬腎上腺素藥物、-受體阻滯劑、青霉素類藥物、頭孢菌素類藥物的基本結(jié)構(gòu)。局部麻醉藥磺胺類藥物磺胺醋酰 磺胺噻唑磺胺嘧啶 磺胺甲噁唑擬腎上腺素藥物 R1 R2 R3 R4 R5 -OH -OH -OH -H -CH3 腎上腺素-OH -OH -OH -H -H 去甲腎上腺素-OH -OH -OH -H -CH(CH3)2 異

8、丙腎上腺素-OH -OH - H -H -H 多巴胺-OH -CH2OH -OH -H -C(CH3)3 沙丁胺醇 -H -H -OH -CH3 -CH3 麻黃堿-受體阻滯劑吲哚洛爾波吲洛爾納多洛爾普萘洛爾青霉素類藥物非奈西林 丙匹西林 阿度西林阿莫西林頭孢菌素類藥物頭孢噻肟鈉頭孢氨芐藥物的基本結(jié)構(gòu)同一藥理作用類型的藥物能與某一特定的受體相結(jié)合，在結(jié)構(gòu)上往往具有某種相似性同類藥物中化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的部分稱為該類藥物的基本結(jié)構(gòu)又稱藥效團(tuán)（Pharmacophore）藥物基本結(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小是各不相同的，其結(jié)構(gòu)具有專屬性。各類藥物基本結(jié)構(gòu)的確定有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥設(shè)計(jì)。如在確定磺胺類藥

9、物的基本結(jié)構(gòu)后，用雜環(huán)取代N上的氫，可使藥物活性增強(qiáng)，制成了一系列各有特點(diǎn)的磺胺類藥物。又如，在擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)改造中，隨著N取代基的增大，-受體效應(yīng)減弱，-受體效應(yīng)增強(qiáng)，異丙腎上腺素只顯示-受體激動(dòng)劑的作用。在局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)改造中，普魯卡因兼有抗心律失常作用，但作用時(shí)間短，對(duì)其基本結(jié)構(gòu)的可變部分以電子等排體亞氨基取代氧，合成了普魯卡因胺，該藥具有水解代謝慢、作用持久的特點(diǎn)，臨床上用于抗心律失常。在青霉素基本結(jié)構(gòu)的酰胺側(cè)鏈上引入不同的取代基，制得了一些耐酸、耐酶或廣譜等具有優(yōu)良性能的半合成青霉素，克服了天然青霉素的某些缺點(diǎn)。 廣義的藥效團(tuán)是指藥物與受體結(jié)合時(shí)，在三維空間上具有相同的疏水性

10、、電性和立體性質(zhì)，具有相似的構(gòu)象。五環(huán)嗎啡結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化的合成代用品腦啡肽五肽三、理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響決定藥物活性的因素之一是其到達(dá)作用部位的濃度 藥物必須通過(guò)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn) 通過(guò)能力由藥物的理化性質(zhì)及其分子結(jié)構(gòu)決定對(duì)非特異性結(jié)構(gòu)藥物，其活性主要受理化性質(zhì)的影響1. 溶解度對(duì)藥效的影響 水溶性親脂性分配系數(shù)體液和生物膜 水是生物系統(tǒng)的基本溶劑（體液、血液和細(xì)胞漿液的實(shí)質(zhì)都是水溶液）水溶性：藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中；脂溶性：藥物要通過(guò)脂質(zhì)的生物膜 生物膜包括各種細(xì)胞膜、線粒體和細(xì)胞核的外膜等藥物口服吸收的示意過(guò)大或過(guò)小的水溶性和脂溶性都可構(gòu)成吸收過(guò)程的限速步驟。不利于藥物的吸收。脂水分配

11、系數(shù) 表示藥物的脂溶性和水溶性的相對(duì)大小。化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值為脂水分配系數(shù)P 。用正辛醇作有機(jī)相 曾用苯，氯仿作非水相測(cè)定分配系數(shù)。目前廣泛采用正辛醇，由于 正辛醇可與藥物分子形成氫鍵，其性能近似于生物膜 正辛醇化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 本身無(wú)紫外吸收，便于測(cè)定藥物的濃度與水溶性相關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu) 1）分子的極性和所含的極性基團(tuán)2）形成氫鍵的能力3）晶格能等等有關(guān)與脂溶性相關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu) 分子結(jié)構(gòu)中如有較大的烴基，鹵素原子，碳鏈和脂環(huán)等非極性部分，導(dǎo)致藥物的脂溶性增大。VB1VK1藥物作用與脂溶性 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過(guò)血腦屏障，應(yīng)

12、具有較大的脂溶性。全身麻醉藥活性與其logP 值相關(guān) 全身麻醉藥不與體內(nèi)的某種受體結(jié)合，而可能是與腦液中的水分子形成微晶水合物，即和水分子以氫鍵連接形成一個(gè)籠狀復(fù)合物。全身麻醉藥的分子正好封閉于其中。全身麻醉藥物也不與體內(nèi)的某種特異性受體結(jié)合。這種微晶水合物改變維持醒覺(jué)狀態(tài)所必須的電脈沖傳導(dǎo)，引起了麻醉作用。全身麻醉藥物的藥效主要由其物理化學(xué)性質(zhì)決定。2. 解離度對(duì)藥效的影響 有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解。藥物的離子型和分子型在體液中同時(shí)存在通常藥物以分子型通過(guò)生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用。故藥物應(yīng)有適宜的解離度。離子型不易通過(guò)細(xì)胞膜 1）

13、水是極化分子，可與帶有電荷的離子產(chǎn)生靜電引力，成為水合物，離子的水合作用將增大其體積，并且使它更易溶于水，以致難于通過(guò)脂質(zhì)組成的細(xì)胞膜。離子型不易通過(guò)細(xì)胞膜 2）由帶電荷的大分子層所組成的細(xì)胞膜，能排斥或吸附離子，阻礙離子的通過(guò)（如組成蛋白質(zhì)的部分氨基酸可解離為羧基負(fù)離子和氨基正離子）。計(jì)算公式 弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由酸（或堿的共軛酸）的解離常數(shù)（pKa值）和體液介質(zhì)的pH值決定應(yīng)用 根據(jù)解離常數(shù)可計(jì)算出藥物在胃液和腸液中離子型與分子型的比率。弱酸性藥物在胃中的吸收 在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。如苯巴比妥（pKa 7.4 )和阿司匹林（p

14、Ka 3.7 )。堿性極弱的咖啡因和茶堿，在酸性介質(zhì)中解離也很少，在胃內(nèi)易吸收。弱堿性藥物在腸道中的吸收在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收。在pH值較高的腸內(nèi)呈分子型才被吸收。 如奎寧pKa （HB+） 麻黃堿pKa （HB+）離子化藥物的吸收 完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差。消化道吸收差。不容易通過(guò)血腦屏障達(dá)到腦部。解離常數(shù)與作用 g/mL磺胺藥物的抑菌與解離常數(shù)pKa值約為7，在血液中，離子型和分子型各占一半時(shí)，其最低有效濃度較低。解離常數(shù)影響生物活性 巴比妥類藥物，在5-位有兩個(gè)烴基取代時(shí)，顯示出鎮(zhèn)靜安眠作用。無(wú)取代的巴比妥酸（R=H）或單取代的5-乙基巴比妥酸（R=C2H5）完

15、全沒(méi)有鎮(zhèn)靜安眠作用。巴比妥酸無(wú)活性巴比妥酸的pKa值約為4.12。在生理pH7.4時(shí)，有99%以上呈離子型，不能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而起作用。 lg(分子型/離子型）= 4.12 7.4 =-3.28苯巴比妥的生物活性 5位雙取代后不能轉(zhuǎn)變成芳環(huán)結(jié)構(gòu)pKa通常在7.0-8.5間。在生理pH下，苯巴比妥約有50%左右以分子型存在，可進(jìn)入中樞而起作用。 lg(分子型/離子型）= 7.4 7.4 = 0一、藥物產(chǎn)生作用的主要因素 二、藥物的基本結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響三、理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響四、電子密度分布和藥效的關(guān)系五、藥物立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響六、藥物-受體作用的化學(xué)本質(zhì) 四、電子密度分布和藥效的

16、關(guān)系 電子密度分布對(duì)藥效的影響 官能團(tuán)對(duì)藥效的影響 電子密度分布對(duì)藥效的影響 受體大多數(shù)是蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)由各種氨基酸經(jīng)肽鍵結(jié)合而成除了肽鍵外，氨基酸上由各種極性基團(tuán)，其電子云密度的分布是不均勻的。有些區(qū)域電子云密度較高，即帶有負(fù)電荷或部分負(fù)電荷；有些區(qū)域電子云密度較低，即帶有正電荷或部分正電荷。如果藥物分子的電子云密度分布能與受體的電子云密度分布呈互補(bǔ)狀態(tài)，則有利于產(chǎn)生靜電引力，使藥物與受體相互接近，再經(jīng)氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、疏水結(jié)合和范德華力等相互結(jié)合形成受體復(fù)合物。有些藥物分子結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)或多個(gè)電負(fù)性強(qiáng)的原子或與吸電子基團(tuán)相連的原子，使其電子云密度降低較多，該原子帶有較強(qiáng)的正電荷，在分

17、子中形成一個(gè)正電中心，可與受體的負(fù)電荷區(qū)域相互吸引，形成較穩(wěn)定的復(fù)合物，從而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。分子中都存在正電中心美沙酮苯海拉明異煙肼美沙酮嗎啡在藥物結(jié)構(gòu)中，引入各種極性官能團(tuán)，改變了藥物的電子云密度分布，從而影響了藥物與受體的結(jié)合，產(chǎn)生了藥效的變化。（2-9）局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)是苯甲酸酯類分子中的苯環(huán)與酯基中的羧基共軛，通過(guò)共軛效應(yīng)使羧基進(jìn)一步極化。羧基氧原子由于電負(fù)性大，帶有部分負(fù)電荷，羰基碳原子帶有部分正電荷，局部麻醉藥就可通過(guò)偶極偶極相互作用與受體結(jié)合。若在苯環(huán)多位引入供電子基團(tuán)氨基，得到普魯卡因（2-10），增加羧基的極性，藥物與受體結(jié)合更牢固，從而使作用時(shí)間延長(zhǎng)；2-10如引入吸電子

18、基團(tuán)，則減弱羰基的極性，硝基苯甲酸酯（2-11）與受體的結(jié)合比母體化合物苯甲酸酯弱，可使麻醉活性降低。 （2-11）官能團(tuán)對(duì)藥效的影響 藥物的藥理作用主要依賴于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的整體性，但某些特定官能團(tuán)的變化可使整個(gè)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而改變其理化性質(zhì)進(jìn)一步影響藥物與受體的結(jié)合以及藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝，最終使藥物的生物活性改變。通過(guò)分析特定官能團(tuán)的作用，將局部結(jié)構(gòu)的改變與整體理化性質(zhì)相聯(lián)系，可對(duì)構(gòu)效關(guān)系有更全面的認(rèn)識(shí)。烴基藥物分子中引入烴基，可改變?nèi)芙舛?、解離度，還可增加空間位阻，從而增加穩(wěn)定性。如睪酮（2-12）、雌二醇（2-13）的C17位在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無(wú)效。睪酮雌二醇甲睪酮炔雌醇若在C

19、17位引入-甲基或-乙炔基，分別制得甲睪酮（2-14）和炔雌醇（2-15），因位阻增加，不易代謝而口服有效。鹵素 鹵素是一強(qiáng)吸電子基團(tuán)，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時(shí)間。藥物分子中引入鹵素多增大脂溶性，但氟原子較特殊，將氟原子引入芳香族化合物中，增大脂溶性，引入脂肪族化合物中，卻降低脂溶性。氟原子的高電負(fù)性和碳氟鍵在代謝中的高穩(wěn)定性，使氟原子的引入，多能使作用增強(qiáng)。如第三代喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星（2-16）由于6位引入氟原子比氫原子的類似物抗菌性增強(qiáng)。諾氟沙星羥基 引入羥基可增加與受體的結(jié)合力，或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。羥基取代在脂肪鏈上，常使活性和毒性下降；取代在

20、芳環(huán)上時(shí)，有利于和受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，使活性和毒性均增強(qiáng)。當(dāng)羥基?；甚セ驘N化成醚時(shí)，多能使活性降低。巰基引入巰基時(shí)，巰基形成氫鍵的能力比羥基低，形成的硫醇脂溶性比相應(yīng)的醇高，更易于吸收。巰基易被氧化形成二硫鍵；巰基還有較強(qiáng)的親核性，可與,不飽和酮加成，也易與金屬離子生成硫醇鹽，故可作為解毒藥，如二巰丁二鈉。巰基還可與一些酶的吡啶環(huán)生成復(fù)合物，可顯著影響代謝。醚和硫醚 醚類化合物的氧原子上有孤對(duì)電子，能吸收質(zhì)子，具有親水性，烴基則具有親脂性，因此，醚類化合物能定向排列于脂-水兩相之間，易于通過(guò)生物膜。硫醚類易被氧化為亞砜和砜，產(chǎn)物極性的改變，則與受體的結(jié)合能力以及作用強(qiáng)度發(fā)生變化。如質(zhì)子泵抑制

21、劑奧美拉唑（2-17）結(jié)構(gòu)中的亞砜基（亞硫?；┦侵匾乃幮Щ鶊F(tuán)，還原成硫醚或氧化成砜都將失去活性。奧美拉唑（2-17）磺酸引入磺酸基，可使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過(guò)生物膜，使生物活性減弱，毒性降低。僅有磺酸基的化合物一般無(wú)生物活性。羧酸羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽后可增加水溶性。解離度小的羧基可與受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，因而可增加生物活性。酯羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。酯基易與受體的正電部分結(jié)合，其生物活性也增強(qiáng)。有些羧酸成酯后的生物活性與羧酸有很大區(qū)別。酰胺肽為酰胺結(jié)構(gòu)，酰胺能與生物大分子形成氫鍵，易與受體結(jié)合，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。如-內(nèi)酰胺類抗生素和多肽類的胰島素等均顯

22、示獨(dú)特的生物活性。酰胺和酯都存在共軛體系，立體形狀近似于平面結(jié)構(gòu)，互為電子等排體。用酰胺代替酯，生物活性一般無(wú)大的改變，如普魯卡因的普魯卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。H2NONOProcaine胺類胺是堿性基團(tuán)，易與蛋白質(zhì)或核酸的酸性基團(tuán)發(fā)生作用，其氮原子上的未共用電子對(duì)又可形成氫鍵，能與多種受體結(jié)合，表現(xiàn)出多樣的生物活性。一般伯胺的活性較高，仲胺次之，叔胺最低，季銨易電離成穩(wěn)定的銨離子，作用較強(qiáng)，但水溶性大，不易通過(guò)生物膜和血-腦脊液屏障，因此口服吸收不好，也無(wú)中樞作用。內(nèi)源性的去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)和外源性的嗎啡、長(zhǎng)春新堿、麻黃堿、山莨菪堿等是具有生物活性的胺類

23、。五、藥物立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響藥物結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)之間的距離對(duì)藥效的影響幾何異構(gòu)體對(duì)藥效的影響光學(xué)異構(gòu)體對(duì)藥效的影響構(gòu)象異構(gòu)體對(duì)藥效的影響由蛋白質(zhì)組成的受體，具有嚴(yán)格的空間結(jié)構(gòu)。藥物要與受體結(jié)合形成復(fù)合物，除電子密度分布應(yīng)互補(bǔ)外，在立體結(jié)構(gòu)上也必須與之相互適應(yīng)，即必須在立體結(jié)構(gòu)上具有互補(bǔ)性。藥物的結(jié)構(gòu)特異性越高，以及與受體的互補(bǔ)性越好，形成的復(fù)合物也越牢固，生物活性也越高。因此，藥物中官能團(tuán)之間的距離、手性中心及取代基空間排列的改變，都能影響藥物與受體的互補(bǔ)性，從而影響藥物與受體的結(jié)合。A 藥物結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)之間的距離在雌激素的構(gòu)效關(guān)系中，發(fā)現(xiàn)雌二醇的兩個(gè)含氧官能團(tuán)及氧原子間的距離對(duì)生理作用是必需的

24、，而甾體母核并不是必需部分。已烯雌酚反式已烯雌酚的雌激素活性比順式異構(gòu)體強(qiáng)人工合成的已烯雌酚是非甾體激素。反式已烯雌酚中兩個(gè)羥基的距離是1.45nm，這與雌二醇兩個(gè)羥基的距離近似，表現(xiàn)出較強(qiáng)的雌激素活性；而順式已烯雌酚兩個(gè)羥基之間的距離只有0.72nm，藥理活性則很低。因此，藥用品為反式已烯雌酚。幾何異構(gòu)體對(duì)藥效的影響當(dāng)藥物分子中含有雙鍵，或有剛性或半剛性的環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，可產(chǎn)生幾何異構(gòu)體。由于幾何異構(gòu)體在結(jié)構(gòu)方面的差別較大，引起藥物分子的藥效基團(tuán)和受體受互補(bǔ)的相差也較大，因此，其生物活性有較大的差別。例如鹽酸雷尼替丁的反式體具有抗?jié)冏饔?，而順式體無(wú)活性?？咕癫∷幝绕锗鐕?泰爾登)，其順式異構(gòu)

25、體作用比反式體強(qiáng)510倍，分析其原因，與吩噻嗪類藥物作用機(jī)理類似，其順式體的構(gòu)象與多巴胺受體的多巴胺更為接近。雷尼替丁(反式)抑制纖維蛋白溶解酶原激活因子的氨甲環(huán)酸的反式異構(gòu)體的止血作用比順式異構(gòu)體強(qiáng)，反式異構(gòu)體分子中氨基與羧基的距離是0.7nm，而順式異構(gòu)體的距離小于0.7nm，與受體的互補(bǔ)性差，故藥效較弱。氨甲環(huán)酸反式順式B 光學(xué)異構(gòu)體對(duì)藥效的影響生物活性相同生物活性相同，但活性強(qiáng)弱不同生物活性類型不同光學(xué)異構(gòu) 光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個(gè)對(duì)映體互為實(shí)物和鏡象。除了將偏振光向不同的方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。但其生理活性則有不同的情況。生物活性相同在有些藥物中，光學(xué)異構(gòu)體

26、的藥理作用相同。 左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。再如抗組胺藥異丙嗪兩種異構(gòu)體的藥理活性相同并且作用強(qiáng)度相當(dāng)。 生物活性相同，但強(qiáng)弱不同左旋體和右旋體的生物活性并不相同例如D-（-）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比L-（+）-異丙基腎上腺素強(qiáng)50-800倍。D-(-)-腎上腺素的血管收縮作用比L-(+)-腎上腺素強(qiáng)1220倍。L-(+)-乙?；?甲基膽堿對(duì)痛風(fēng)的作用比D-(-)-異構(gòu)體約高200倍。抗壞血酸L(+)-異構(gòu)體的活性為D(-)-異構(gòu)體的20倍；氯霉素具有1,3-丙二醇結(jié)構(gòu)，四個(gè)旋光異構(gòu)體中，1R,2R-D(-)-蘇阿糖型生物活性最高。三點(diǎn)與受體結(jié)合藥物中光學(xué)異構(gòu)體生理活性的差

27、異反映了藥物與受體結(jié)合時(shí)的較高的立體要求。這類藥物需要通過(guò)三點(diǎn)與受體結(jié)合。腎上腺素與受體結(jié)合示意圖D-(-)腎上腺素與受體三點(diǎn)結(jié)合1）氨基2）苯環(huán)及其二個(gè)酚羥基3）側(cè)鍵上的醇羥基L-異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合生物活性類型不同 扎考必利 （R）體為5-HT3受體的拮抗劑（抗精神病藥） （S）體為5-HT3受體的激動(dòng)劑又如，麻黃堿 (Ephedrine)可收縮血管，增高血壓和舒張支氣管，用作血管收縮藥和平喘藥，而它的光學(xué)異構(gòu)體偽麻黃堿幾乎沒(méi)有收縮血管，增高血壓的作用，只能作支氣管擴(kuò)張藥。四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體中只有(-)-麻黃堿(1R,2S)有顯著活性，為左旋體。生物活性類型不同 依托唑啉 （-）-具有利尿作用

28、 （+）-有抗利尿作用解釋 光學(xué)活性體藥物的兩個(gè)對(duì)映體在活性上的表現(xiàn)：作用完全相同；作用相同但強(qiáng)度（有無(wú)或大?。┎煌蛔饔梅绞讲煌?。與藥物的手性中心在受體結(jié)合中的部位有關(guān)藥物的手性中心不在受體結(jié)合的部位，則對(duì)映體的作用完全相同。光學(xué)活性對(duì)藥代過(guò)程的影響生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對(duì)藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布和排泄過(guò)程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過(guò)與結(jié)合的情況，可導(dǎo)致藥效上的差別。 胃腸道對(duì)D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗壞血酸等可優(yōu)先吸收，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 代謝酶多為光學(xué)活性的大分子?？蓪?dǎo)致代謝速率和藥效、毒性的差異。C 構(gòu)象異構(gòu)體對(duì)藥效的影響藥物分子內(nèi)由于各原子和基團(tuán)空間排列的

29、不同可形成構(gòu)象異構(gòu)體。許多藥物的生物活性與其分子構(gòu)象密切相關(guān)。分子構(gòu)象對(duì)藥物與受體相互作用時(shí)的互補(bǔ)性影響很大，不同構(gòu)象異構(gòu)體的生物活性也有著較大差異。受體的特異性越大，對(duì)藥物的特異性構(gòu)象要求越高。藥物分子的構(gòu)象可分為有優(yōu)勢(shì)構(gòu)象和藥效構(gòu)象。藥物分子處于最低能量的構(gòu)象，稱優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。 藥物分子與受體相互作用時(shí)，把與受體互補(bǔ)并結(jié)合的藥物的構(gòu)象，稱為藥效構(gòu)象。一般受體和酶的作用部位有高度立體專一性，受體只能與藥物多種構(gòu)象中的一種結(jié)合。只有能為受體識(shí)別并與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的構(gòu)象，才能產(chǎn)生特定的藥理效應(yīng)。所以藥效構(gòu)象不一定是藥物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。藥物構(gòu)象與受體作用的方式有4種（1）藥物結(jié)構(gòu)類型相同，可作用于相同受體，

30、但由于其構(gòu)象不同，產(chǎn)生活性的強(qiáng)弱不同。 （2）一種藥物因其結(jié)構(gòu)具有不同構(gòu)象，可作用于不同受體，產(chǎn)生不同性質(zhì)的活性。（3）只有特異性的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象才產(chǎn)生最大活性。（4）等效構(gòu)象，又稱構(gòu)象的等效性，是指藥物沒(méi)有相同的骨架，但有相同的藥效團(tuán)，并有相同的藥理作用和最廣義的相似構(gòu)象。具體解釋(1) 藥物結(jié)構(gòu)類型相同，可作用于相同受體，但由于其構(gòu)象不同，產(chǎn)生活性的強(qiáng)弱不同。如倍他羅定和阿法羅定作用于嗎啡阿片受體時(shí)，倍他羅定的苯環(huán)與哌啶以豎鍵相連，阿法羅定的苯環(huán)則與哌啶以橫鍵相連，由于倍他羅定的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象與嗎啡的構(gòu)象相同，其鎮(zhèn)痛作用是阿法羅定的6倍。 倍他羅定倍他羅定的苯環(huán)與哌啶以豎鍵相連（6倍）阿法羅定的苯環(huán)與

31、哌啶以橫鍵相連(2) 一種藥物因其結(jié)構(gòu)具有不同構(gòu)象，可作用于不同受體，產(chǎn)生不同性質(zhì)的活性。 如組胺，可同時(shí)作用于組胺H1和H2受體。對(duì)H1和H2受體拮抗劑的研究發(fā)現(xiàn)，組胺是以反式構(gòu)象與H1受體作用，而以扭曲式構(gòu)象與H2受體作用，故產(chǎn)生兩種不同的作用。 組胺反式構(gòu)象 組胺扭曲式構(gòu)象H1受體作用H2受體作用(3)只有特異性的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象才產(chǎn)生最大活性。如多巴胺，反式構(gòu)象是優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，而和多巴胺受體結(jié)合時(shí)也恰好是以該構(gòu)象（反式構(gòu)象）作用，故藥效構(gòu)象與優(yōu)勢(shì)構(gòu)象為相同構(gòu)象，而扭曲式構(gòu)象由于兩個(gè)藥效基團(tuán)OH和NH2間的距離與受體不匹配，不具有活性。 多巴胺反式構(gòu)象 多巴胺扭曲式構(gòu)象(4) 等效構(gòu)象，又稱構(gòu)象的等

32、效性，是指藥物沒(méi)有相同的骨架，但有相同的藥效團(tuán)，并有相同的藥理作用和最廣義的相似構(gòu)象。如全反式維甲酸是人體正常細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化所必需的物質(zhì)，在臨床上用于治療早幼粒白血病和皮膚病。通過(guò)模擬全反式維甲酸的分子形狀、長(zhǎng)度和功能基的空間配置，設(shè)計(jì)合成了取代的芳維甲、丁羥胺酸等化合物發(fā)現(xiàn)化合物具有與維甲酸相同的細(xì)胞誘導(dǎo)分化作用。維甲酸及其等效構(gòu)象結(jié)構(gòu) 通過(guò)構(gòu)效關(guān)系研究和X-衍射晶體學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)這些化合物有相似的構(gòu)象。分子一端是疏水性基團(tuán)，另一端是極性的羧基，連接二者的共軛鏈?zhǔn)钱a(chǎn)生活性的必要藥效基團(tuán)。將分子左端雙鍵重疊，比較丁羥胺酸(虛線部分)和維甲酸(實(shí)線部分)的分子長(zhǎng)度、形狀和在空間的走向也有相似性，

33、可清楚看出，二者具有相似的藥效構(gòu)象，故產(chǎn)生相似的藥理作用，把這種情況稱為等效構(gòu)象，等效構(gòu)象是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的重要基礎(chǔ)。 五、藥物一受體作用的化學(xué)本質(zhì) 藥物的受體的相互作用一般是通過(guò)氫鍵、范德華力、疏水結(jié)合、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、靜電相互作用（包括離子鍵、離子偶極之間、偶極偶極之間作用）和共價(jià)鍵等形式結(jié)合。藥物與受體結(jié)合時(shí)，由于藥物的結(jié)構(gòu)不同，可由多種結(jié)合形式，多數(shù)情況都同時(shí)存在幾種結(jié)合形式，并形成可逆性復(fù)合物。以共價(jià)鍵的形式結(jié)合則形式不可逆復(fù)合物。靜電相互作用（可逆） 離子鍵，離子-偶極之間、偶極-偶極 化學(xué)鍵連接 共價(jià)鍵(不可逆) 氫鍵(可逆) 電荷轉(zhuǎn)移物(可逆) 疏水結(jié)合(可逆) 范德華力(

34、可逆)非共價(jià)鍵的相互作用1. 藥物的電性 在生理pH時(shí)，藥物分子中的羧基、磺酰氨基和脂肪族氨基類基團(tuán)均呈電離狀態(tài)，季銨鹽在任何pH時(shí)都呈電離狀態(tài)，大多數(shù)帶電荷的藥物為陽(yáng)離子，少數(shù)為陰離子。另一方面主要由蛋白質(zhì)形成的受體，其表面也有許多可電離的基團(tuán)，如精氨酸和賴氨酸的堿性基團(tuán)，在生理pH時(shí)全部質(zhì)子化，生成帶正電荷的陽(yáng)離子。 組氨酸的咪唑環(huán)，氨基酸的吲哚環(huán)也可以質(zhì)子化。門(mén)冬氨酸和谷氨酸的酸性基團(tuán)在生理pH時(shí)，通常完全電離，生成陰離子基團(tuán)。 帶有電荷的蛋白多肽鏈藥物的離子與受體帶相反電荷的離子可以形成離子鍵結(jié)合。藥物-受體之間形成這種離子鍵的結(jié)合是非共價(jià)鍵結(jié)合中最強(qiáng)的一種，也是藥物-受體復(fù)合物形成過(guò)

35、程中的第一個(gè)結(jié)合點(diǎn)。其他還有多種非共價(jià)鍵形式，在藥物-受體相互作用過(guò)程中起著主要的作用。藥物-受體相互作用的非共價(jià)鍵類別加強(qiáng)的離子鍵 -104.18 kJ/mol離子鍵 -5 4.18 kJ/mol離子-偶極 -(1-7) 4.18 kJ/mol偶極-偶極 -(1-7) 4.18 kJ/mol氫鍵 -(1-7) 4.18 kJ/mol電荷轉(zhuǎn)移 -14.18 kJ/mol 疏水相互作用 -1 4.18 kJ/mol范德華相互作用 -(0.5-1) 4.18 kJ/mol 美沙酮?dú)滏I 具有孤對(duì)電子的氧、氮、硫、氟、氯等原子和與碳、氮、氧、氟等共價(jià)結(jié)合的氫原子間形成的化學(xué)鍵氫鍵的鍵能約為共價(jià)鍵的1/

36、10 常存在數(shù)量眾多的氫鍵 對(duì)理化性質(zhì)和與受體相互間的結(jié)合的影響仍較大如藥物分子與溶劑分子形成氫鍵(分子間氫鍵)，可增加溶解度。若藥物分子內(nèi)形成氫鍵(分子內(nèi)氫鍵)，則在極性溶劑的溶解度減少，而在非極性溶劑中的溶解度增大。鄰位羥基和羧基間的氫鍵(分子內(nèi)氫鍵)，可使酸性增加，如水楊酸的酸性比對(duì)羥基苯甲酸和間羥基苯甲酸強(qiáng)。藥物和水分子的氫鍵締合可促進(jìn)酯在中性介質(zhì)中水解。在藥物與生物大分子的結(jié)合中，氫鍵也起重要作用。雌二醇和反式已烯雌酚的兩個(gè)羥基通過(guò)與雌激素受體以氫鍵結(jié)合而產(chǎn)生雌性作用。烷化劑類和抗代謝腫瘤藥破壞DNA和RNA螺環(huán)核堿基對(duì)之間的氫鍵，也是其發(fā)揮抗腫瘤作用的一個(gè)因素。電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物電荷轉(zhuǎn)

37、移復(fù)合物 是在電子相對(duì)豐富的分子與電子相對(duì)缺乏的分子之間通過(guò)電荷轉(zhuǎn)移發(fā)生鍵合形成的復(fù)合物。在電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物中，分子間相距較遠(yuǎn)(0.30.34 nm)，鍵能比離子鍵低，一般為4.181641.816 kJ/mol，與氫鍵鍵能近似，僅高于范德華力，是一種分子鍵化合物。電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的穩(wěn)定性一般比原化合物高，溶解度也有改變。小分子和小分子之間或小分子和大分子之間，只要電子密度相互能提供受，相應(yīng)互補(bǔ)，即可形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物時(shí)：電子相對(duì)豐富的分子為電子供體，一般為含有供電子取代基的芳環(huán)化合物、多雜環(huán)化合物及含孤對(duì)電子對(duì)基團(tuán)的化合物；電子相對(duì)缺乏的分子為電子接受體，一般為含有較多吸電子

38、基團(tuán)的化合物大部分都缺電子。某些雜環(huán)化合物分子中的電子云密度分布不均勻，有些原子附近的電子云密度較高，有些較低，這些分子既是電子給予體，又是電子接受體。如嘌呤類化合物咖啡因，N9和兩個(gè)羰基氧為電子供體，N1、N3、N7為電子受體。苯甲酸、水楊酸等的鈉鹽具有羰基負(fù)離子，再加上芳環(huán)的大鍵，是良好的電子供體。故苯甲酸鈉與咖啡因通過(guò)水分子的氫原子可形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。苯佐卡因苯佐卡因與咖啡因形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物1379電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的形成可增加藥物的穩(wěn)定性。如易水解的苯佐卡因（2-34）與咖啡因形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物（2-35）提高了藥物的穩(wěn)定性，不易水解。這是因?yàn)楸阶艨ㄒ蚍肿吁セ系聂驶己脱醴謩e與咖啡因

39、分子中N7和N9上的電荷發(fā)生了轉(zhuǎn)移，且苯佐卡因的氨基氮與咖啡因的羰基氧也發(fā)生電荷轉(zhuǎn)移，由于羰基碳的正電性降低，不易受OH-的攻擊，增加了穩(wěn)定性。苯佐卡因咖啡因與苯佐卡因792電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的形成可增加藥物溶解度。如咖啡因與苯甲酸鈉、氨茶堿與阿托品、苯巴比妥與奎寧均可形成易溶于水的電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。微溶于水的維生素B2與5-羥色氨酸或煙酰胺可形成溶于水的電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。一些藥物能與體內(nèi)活性小分子、有害代謝物或生物大分子形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物，有助于發(fā)揮藥效。如氯丙嗪能與乙酰膽堿、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)形式電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物，該藥所具有的安定作用與其復(fù)合物有關(guān)?？汞懰幝揉泥h(huán)呈平面形，可嵌入瘧原蟲(chóng)的DNA

40、雙螺旋的一部分堿基對(duì)之間，形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物而起作用。金屬離子配合物 由電荷密度低的金屬離子和電荷密度高的配位體組成。一個(gè)金屬離子可以與兩個(gè)或兩個(gè)以上配位體，通過(guò)離子鍵、共價(jià)鍵或配位鍵等形成環(huán)狀螯合物，通常有四、五、六元環(huán)，一般五元環(huán)以上較穩(wěn)定。目前金屬螯合物在抗腫瘤藥物中非常重要。 常見(jiàn)的為鉑配合物(如順鉑)。其作用機(jī)理是：鉑金屬配合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，生成非常活潑的配合離子，在體內(nèi)與DNA的兩個(gè)鳥(niǎo)嘌呤堿基N-7配合成一個(gè)閉合的五元螯合環(huán)，破壞核苷酸鏈上的鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶之間的氫鍵，使DNA不能形成正常的雙螺旋結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止。 在生物系統(tǒng)中存在較多發(fā)揮重要作用的鰲合物。如含鈷的維生

41、素B12，含銅的細(xì)胞色素氧化酶，含鐵的血紅蛋白等。金屬離子對(duì)機(jī)體存在特殊生物效應(yīng)，使用時(shí)要注意可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。一些金屬離子對(duì)生命是必需的，但如果過(guò)量即成為毒物。許多酶的活性中心的巰基，易與重金屬離子形式牢固的配合物，因而發(fā)生中毒。二巰基丙醇可與汞、銻、砷生成重金屬鰲合物，可作為這些化合物中毒時(shí)的解毒劑。金屬鰲合物作用主要應(yīng)用與金屬中毒的解救、某些疾病的治療、制劑的穩(wěn)定和新藥設(shè)計(jì)等。 范德華力在分子充分接近時(shí)產(chǎn)生（ 0.40.6nm ） 苯環(huán)與受體的平面區(qū)結(jié)合可產(chǎn)生相當(dāng)于一個(gè)氫鍵的力。疏水結(jié)合在機(jī)體內(nèi)部水分子與不溶于水的藥物非極性部分相互接近時(shí)，引起某些類晶結(jié)構(gòu)的破裂 減少了水分子的有序狀態(tài)，得