原料藥生產(chǎn)管理的GMP檢查課件

1、原料藥生產(chǎn)管理的GMP檢查翟鐵偉2010-0422提綱從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟工藝流程和生產(chǎn)操作特點(diǎn)中間控制和取樣混合不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理2010-0433一、從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)（一）檢查關(guān)鍵區(qū)域的確定藥物制劑原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性潛在的關(guān)鍵參數(shù)檢查的關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)必須考慮原料藥所制最終制劑的用途2010-044屬性測(cè)試關(guān)鍵或非關(guān)鍵工藝控制或GMP控制鑒別所有鑒別關(guān)鍵的GMP控制物理化學(xué)特性PH，熔點(diǎn)、折射率可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依賴(lài)于API的物理特性及其使用的目的工藝控制和/或GMP控制，依賴(lài)于藥物性狀描述物

2、理狀態(tài)（固體、液體等）關(guān)鍵的GMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響）含量含量測(cè)試關(guān)鍵的工藝控制純度有機(jī)雜質(zhì)（HPLC雜質(zhì)）無(wú)機(jī)雜質(zhì)（硫酸鹽殘?jiān)曳郑埩羧苊街亟饘偈中噪s質(zhì)（手性含量和對(duì)映體）關(guān)鍵的工藝控制顆粒度顆粒大小堆密度關(guān)鍵 非關(guān)鍵工藝控制微生物純度總量?jī)?nèi)毒素控制微生物關(guān)鍵 非關(guān)鍵工藝控制和/或GMP控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控）多晶性晶形測(cè)試關(guān)鍵 非關(guān)鍵工藝控制如果工藝不進(jìn)行控制或不影響屬性，可以用GMP控制。原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與GMP的關(guān)聯(lián)2010-0455一、從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)（一）檢查關(guān)鍵區(qū)域的確定并非所有的關(guān)鍵質(zhì)量屬性都受工藝影響，很多屬性是由GMP來(lái)控制的

3、。 -鑒別：準(zhǔn)確使用批記錄、原料、和標(biāo)簽。溫度、摩爾比等工藝參數(shù)很難影響。需要關(guān)注操作的難易程度和關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍關(guān)注污染和交叉污染 -污染的主要來(lái)源：異物和雜質(zhì)2010-0466一、從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)（二）HACCP方法確定檢查關(guān)鍵區(qū)域中的關(guān)鍵控制點(diǎn)識(shí)別工藝中所有的關(guān)鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，對(duì)每個(gè)單元操作進(jìn)行分析，有潛在污染的那些單元操作被認(rèn)為關(guān)鍵工藝步驟。 -一般說(shuō)來(lái)，那些無(wú)法在工藝中被有效去除的雜質(zhì)產(chǎn)生的工序被定義為關(guān)鍵工藝步驟。 關(guān)鍵控制點(diǎn)的確定，考慮以下兩個(gè)方面 -單元操作中的風(fēng)險(xiǎn)是否存在控制措施； -為了預(yù)防、抑制或減少對(duì)產(chǎn)品的危害以及對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，單元操作的

4、控制措施是否必須的2010-0477二、原料藥的工藝流程和生產(chǎn)特點(diǎn)（一）原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和/或生物變化過(guò)程具有較為復(fù)雜的中間控制過(guò)程生產(chǎn)過(guò)程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過(guò)程不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)于不同的反應(yīng)自動(dòng)化程度越來(lái)越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過(guò)程分析技術(shù)的應(yīng)用越來(lái)越多有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了污染更多可能來(lái)自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著工藝帶到別的設(shè)備中2010-048起始原料或中間體合成反應(yīng)過(guò)濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色一般生產(chǎn)區(qū)D級(jí)潔凈區(qū)過(guò)濾水解、分層脫色過(guò)濾結(jié)晶離心過(guò)篩干燥包裝堿液鹽酸精制用溶劑冷純化水

5、冷鹽水母液去回收塔有機(jī)層去回收塔有機(jī)層去回收塔圖6-4 典型的合成工藝路線化學(xué)原料藥的典型工藝流程2010-0499三、中間控制和取樣（一）必要的中間控制中間控制數(shù)據(jù)有助于對(duì)工藝過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控pH控制、反應(yīng)終點(diǎn)、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等干燥檢查應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類(lèi)型、工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來(lái)確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類(lèi)型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴(yán)格。2010-041010三、中間控制和取樣（一）必要的中間控制有資質(zhì)的生產(chǎn)部門(mén)人員可進(jìn)行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門(mén)事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。在調(diào)整過(guò)程中發(fā)生

6、的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。2010-041111三、中間控制和取樣（二）取樣有應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。取樣工具應(yīng)當(dāng)具有一套清洗規(guī)程來(lái)進(jìn)行控制，且在不使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)被恰當(dāng)?shù)貎?chǔ)存以避免污染。在取樣過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)將外部污染風(fēng)險(xiǎn)降到最低。 - 當(dāng)對(duì)API中間產(chǎn)品取樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護(hù)性遮蓋物來(lái)對(duì)有生產(chǎn)設(shè)備打開(kāi)的區(qū)域進(jìn)行保護(hù)。至少在取樣點(diǎn)的周?chē)鷧^(qū)域應(yīng)當(dāng)進(jìn)行很好的維護(hù)，以證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。2010-041212三、中間控制和

7、取樣（二）取樣取樣應(yīng)科學(xué)合理，考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素如下： 物料的關(guān)鍵程度（與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)） 包裝控制 歷史數(shù)據(jù) 均勻性不同性質(zhì)物料的取樣 -固體 -漿體 -均勻的液體 -托盤(pán)干燥產(chǎn)品2010-041313四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義）將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過(guò)程。將來(lái)自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進(jìn)行合并，或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。2010-041414四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并

8、符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不得將不合格批次與其它合格批次混合。2010-041515四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測(cè)?；旌峡赡軐?duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察?；旌吓蔚挠行趹?yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。2010-041616四、混合（二）原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。2010-041717五、不合格中間產(chǎn)品

9、或原料藥的處理（一）返工和重新加工不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過(guò)濾、層析、粉碎方法。多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對(duì)將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評(píng)估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過(guò)度反應(yīng)物的不利影響。經(jīng)中間控制檢測(cè)表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。2010-041818五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理（二）物料和溶劑的回收回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)

10、有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過(guò)程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，確保回收的溶劑符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。未使用過(guò)和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性?；厥盏哪敢汉腿軇┮约捌渌厥瘴锪系幕厥张c使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì)。2010-041919五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理（二）溶劑回收回收溶劑的檢驗(yàn)項(xiàng)目： -多于初始進(jìn)廠溶劑？ -等于初始進(jìn)廠溶劑？ -少于初始進(jìn)廠溶劑？回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： -高于初始進(jìn)廠溶劑？ -等于初始進(jìn)廠溶劑？ -低于初始進(jìn)廠溶劑？2010-042020五、不合格中間產(chǎn)品或原料