上海會議羥乙基淀粉

1、羥乙基淀粉能被蓋棺定論嗎？評6S與CHEST研究1寒流來襲 羥乙基淀粉處在風(fēng)口浪尖新羥乙基淀粉（新HES130/0.4）是當前液體復(fù)蘇中最常用的人工膠體。由于分子量較小，取代級較低，因此新型HES被認為較老HES更容易被降解和經(jīng)腎臟清除，是當前較理想和安全的人工膠體。但自2012年以來，新HES遭遇到前所未有的挑戰(zhàn)： “歐洲共識”首先提出質(zhì)疑。其后，2012嚴重膿毒癥治療指南將新HES排除在復(fù)蘇液體選擇之外；2013年6月，F(xiàn)DA也對HES發(fā)出警告： Do not use HES solutions in critically ill adult patients including thos

2、e with sepsis, and those admitted to the ICU.而上述一切主要源于2012年完成/發(fā)表的兩項較大的RCT臨床研究：6S和CHEST。2北歐六國的6S研究6S研究是2009年在北歐六個國家展開的RCT研究，目的是評估6% Tetraspan (130/0.42) 與林格氏液復(fù)蘇對嚴重膿毒癥病死率和腎功能損害的影響。26個ICU參與，798例嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者被納入。評價指標：90天病死率及腎衰發(fā)生率（以透析依賴判斷）N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa120424236S 研究結(jié)果與結(jié)論90天病死率：HES

3、組51%，林格氏液組43%，RR=1.17; P =0.0390天內(nèi)接受腎替代治療：HES組22%，林格氏液組16%，RR=1.35（p=0.04）腎替代治療與非腎替代治療病例的病死率：90天為61% vs 44% p 0.001）結(jié)論：6%HES130/0.42 用于嚴重膿毒癥復(fù)蘇 90天死亡和發(fā)生腎衰 竭的風(fēng)險明顯高于林 格氏液。4澳新的CHEST研究一項評價萬汶(130/0.4) vs 生理鹽水復(fù)蘇對預(yù)后影響的RCT研究。7000例患者被納入主要評估指標：90天病死率次要評估指標：AKI發(fā)生率 RRT使用率結(jié)果： * 90天病死率: 18% vs 17%， RR=1.06，p=0.26

4、* 腎衰率：10.4 % vs 9.2%, RR=1.12, P=0.12 * RRT: 7.0% VS 5.8% (P=0.04)結(jié)論：萬汶組RRT使用率增加The New England Journal of MedicineDownloaded from on October 19, 2012.5解析6S研究既然是復(fù)蘇治療研究，應(yīng)首先證明選擇的病例是有擴容需要的。通常要提供以血流動力學(xué)指標為基礎(chǔ)的復(fù)蘇和復(fù)蘇終點資料。但6S研究對復(fù)蘇起點和終點完全由參研者自行判斷，沒有統(tǒng)一的客觀指標指導(dǎo)。這種選擇病例的方式難以保證病例選擇和實施復(fù)蘇治療的準確性。 Patients：We

5、screened patients 18 years of age or older who needed fluid resuscitation in the ICU, as judged by the ICU clinicians, .6從6S研究提供的資料看，患者入選后24小時內(nèi)的血流動力學(xué)和氧代謝指標全部在正常范圍，并不存在低容量血癥和缺氧，以及需要復(fù)蘇的證據(jù)。藉此，人們有理由質(zhì)疑本研究入選病例的準確性和進行復(fù)蘇治療的合理性。7解析6S研究雖然HES組使用RRT率高于平衡液組，但實驗前后兩組腎功能沒有差異，故用RRT依賴評價腎功能并不準確，將HES對RRT的高依賴性解釋為腎功能損害增加

6、是缺乏依據(jù)的。應(yīng)該注意到，納入該研究的病例有三成以上入組前就已經(jīng)存在急性腎衰，此有助于解釋HES組高RRT依賴的真正原因。86S存在致命缺陷不足為訓(xùn)點評： 1，對不須復(fù)蘇且已經(jīng)存在腎衰的患者使用膠體進行擴容治療，將造成較使用晶體液容量超負荷更高的風(fēng)險，從而增加該部分病例腎替代治療的依賴，這應(yīng)是對HES組高RRT使用率最恰當?shù)慕忉尅?2，上述原因也增加了HES組不良預(yù)后的風(fēng)險。 3，很明顯，6S研究結(jié)果是在錯誤的病例進行了錯誤的治療的所導(dǎo)致的結(jié)果，根本無法對HES作出正確評價。結(jié)論： 由于6S研究從設(shè)計及實施存在致命的缺陷，不足為訓(xùn)。9解析CHEST研究為迄今最大的HES與生理鹽水復(fù)蘇的RCT研

7、究，擁有難以企及的權(quán)重。該研究的主要評價指標：90天病死率兩組沒有差異，說明新HES并不比生理鹽水不安全，不同病種的亞組分析也獲得同樣結(jié)果。10對于所關(guān)注的腎損害，本研究使用RIFLE進行評價腎功能障礙的危險腎損傷腎衰竭腎功能喪失終末期腎病11“腎衰發(fā)生率”在兩組也無差異，說明使用HES對腎臟也是安全的。值得關(guān)注的是，在腎風(fēng)險（RIFLE-R）和腎損傷（RIFLE-I）兩個級別, HES甚至優(yōu)于生理鹽水，且差異極其顯著（p=0.007, p=0.005）?；谏鲜鲑Y料，有什么理由將HES組高比例使用RRT的原因歸咎于HES造成腎損害？由于目前RRT治療不僅限于腎衰，CHEST應(yīng)告訴人們RRT是

8、否被用在了急性腎衰以外的其它治療，但報告沒有就此提供相關(guān)資料。但無論真正原因是什么，將HES組出現(xiàn)的對RRT高依賴歸咎于腎損傷增加也是沒有依據(jù)的。12CRYSTMAS 研究怎么回事多中心、前瞻、雙盲RCT研究，目的是比較Voluven與0.9%生理鹽水在嚴重膿毒癥患者復(fù)蘇中對預(yù)后和不良反應(yīng)的影響。法國和德國27個中心參與，共有196名循環(huán)不穩(wěn)定的嚴重膿毒癥患者被納入。該研究沒有提供入組時的血流動力學(xué)資料，但有明確的復(fù)蘇終點標準： MAP65 mmHg；以下3項指標中至少有2項能被滿足：CVP=8-12mmHg, 尿量2 ml/kg, ScvO270%. 除上述血流動力學(xué)指標外，還要求臨床治療中

9、至少連續(xù)4小時內(nèi)不增加血管活性藥用量，輸液量1 L。Guidet et al. Critical Care 2012, 16:R9413CRYSTMAS 研究結(jié)果及結(jié)論復(fù)蘇總成功率88.8%（174/196），兩組相當，無顯著差異。兩組90天病死率、凝血紊亂、皮疹等不良并發(fā)癥無顯著差異。急性腎衰發(fā)生率HES組與生理鹽水組分別為24.5% vs 20% ，但無統(tǒng)計學(xué)差異（p=0.454）， AKIN和 RIFLE兩個腎功能評分也無差異。但HES 組輸液量明顯少于生理鹽水組，為1,379 886 ml vs 1,709 1,164 ml（P = 0.0185）；完成復(fù)蘇時間看來也更短一些：11.8

10、10.1h vs 14.311.1，但無統(tǒng)計學(xué)差異。Conc lusion: Significantly less volum e was required to achieve HDS for HES vs. NaCl in the initial phase of fluid resuscitation in severe sepsis patients without any difference for adverse events in both groups.14小結(jié)6S研究是在錯誤的病例進行的錯誤治療，因此結(jié)果和結(jié)論必然是錯誤的。CHEST研究給出的信息其實正面的更多一些：HES

11、對預(yù)后和腎功能的影響并不遜于NS，甚至一定程度上優(yōu)于NS。HES組較高的RRT使用率被歸咎于增加腎損傷所致是屬無根據(jù)的杜撰。CRYSTMAS研究的結(jié)果與結(jié)論與SSC制定者引述的完全不符， CRYSTMAS研究顯然被強奸了。上述問題其實不難被發(fā)現(xiàn)，但它們卻幾乎“輿論一致”地被全盤接受，甚至包括SSC指南和FDA，令人費解和遺憾。背后原因不宜妄猜，但至少是草率和不嚴肅的。15存在不同聲音對6S和CHEST研究不實的結(jié)論或被錯誤解讀，并非所有人都沉默。不久前Medicom網(wǎng)站上發(fā)表了德國雅各布（Matthias Jacob）和查普爾 （Daniel Chappell）教授的信件，也對6S和CHEST

12、提出了強烈的質(zhì)疑和批評,該信件的譯文已在中國醫(yī)學(xué)論壇報發(fā)表（2013.7.4）。 16為真相辯護在6S研究中，半數(shù)以上的入組患者在隨機化之前已經(jīng)接受了 1000ml以下的膠體溶液以達到初始血流動力學(xué)穩(wěn)定效果，入組時已達到SSC推薦的血流動力學(xué)目標，他們是不需要繼續(xù)液體復(fù)蘇的。如果想通過CHEST研究證明“采用HES治療腎衰竭的發(fā)生比例增高，且膿毒癥患者死亡率增高”這一結(jié)論，那么結(jié)果會再次令他們失望。很明顯，研究者向讀者隱瞞（扭曲）了非常重要的事實，使得研究中HES對膿毒癥的負面影響的結(jié)論僅僅是誤導(dǎo)。我們強烈主張，應(yīng)該從政治游戲回歸到科學(xué)討論，并用誠實可信的理由說服同道，而監(jiān)管機構(gòu)在證據(jù)不足情況

13、下做出建議是不正確的。醫(yī)生們有權(quán)利從輿論制造者那里得到有理有據(jù)的完整真相。在此，我們反對“不得將輸注等滲羥乙基淀粉作為血容量不足患者可選治療”的建議，這是我們認真權(quán)衡當前所有數(shù)據(jù)之后得出的結(jié)論。17該如何評價復(fù)蘇液體影響膿毒癥預(yù)后的因素非常復(fù)雜，復(fù)蘇液體間的差異是否具有獨立影響膿毒癥預(yù)后的能力？如果沒有這種能力，以預(yù)后為終點的研究無論是什么結(jié)果都難言可靠，這是當前研究的共同問題。評價不同復(fù)蘇液體優(yōu)劣最貼切的應(yīng)是評價它們的復(fù)蘇效果：誰液體用量更少；誰擴容速度更快；誰維持時間更持久；誰不良反應(yīng)更少；誰更廉價和容易取得；對液體不良反應(yīng)的評價應(yīng)主要通過實驗研究和健康志愿者完成，臨床則應(yīng)主要著眼于急性期

14、和亞急性期。如果一定要進行預(yù)后評價，必須進行多因素分析。對存有風(fēng)險的液體，還應(yīng)進一步評價風(fēng)險是否可控；收益/風(fēng)險比是否值得采用。18膿毒癥急性腎衰涉嫌風(fēng)險的分析本研究為2006年法國南部地區(qū)醫(yī)院15個ICU參與的改善嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療研究項目（Sepsi dOc study）的一部分， 此研究結(jié)果已于2010年發(fā)表（降低總病死率13%）。對338例無腎損害病史且入ICU后24小時內(nèi)給予HES（130/0.4）/晶體/HES+晶體復(fù)蘇的嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者進行多變量回歸分析，以確定輸液種類及其它因素與腎衰發(fā)生的關(guān)系。結(jié)果：急性腎衰發(fā)生率33% (117例): 年齡、性別、使用升壓藥、病情嚴重度等為獨立高危因素，而與復(fù)蘇液體種類無關(guān)。結(jié)論：在膿毒癥使用HES復(fù)蘇沒有發(fā)生腎衰的風(fēng)險。19臨床復(fù)蘇膠體用什么20總結(jié)6S和CHEST研究從設(shè)計到結(jié)論和解讀都存在嚴重錯誤，以此為依據(jù)對羥乙基淀粉說“NO”難以令人信服。作為人工產(chǎn)品，本人不認為羥乙基淀粉沒有缺陷，但評價應(yīng)該是客觀、