抗生素基礎(chǔ)知識

1、抗菌藥物基礎(chǔ)知識1學(xué)習(xí)目的了解抗菌藥物的主要分類了解抗菌藥物的主要作用機(jī)制了解主要類別抗菌藥物的特點(diǎn)和代表品種了解細(xì)菌主要耐藥機(jī)制了解抗菌藥物的主要不良反應(yīng)2相關(guān)概念抗感染藥物/抗菌藥物/抗生素抗感染藥物 用于治療感染性疾病的藥物統(tǒng)稱為抗感染藥物。包括用于治療各種病原體（細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等）所致感染的各種藥物抗菌藥物指具有殺菌或抑菌活性，防治細(xì)菌感染性疾病的一類藥物。包括抗生素和喹諾酮類及磺胺類等化學(xué)藥物?？股刂赣杉?xì)菌、霉菌或其它微生物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抑制或殺滅其他微生物作用的一類物質(zhì)，包括抗生素的半合成衍生物3抗菌藥物分類內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類內(nèi)酰胺酶抑制劑單

2、環(huán)類頭霉素類氟喹諾酮類磺胺類林可霉素 大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類四環(huán)素類氯霉素類肽類噁唑烷酮類利福霉素類 內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類喹諾酮類磺胺類抗菌藥物林可霉素 大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類四環(huán)素類氯霉素類糖肽類噁唑烷酮類利福霉素類 青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類4葉酸代謝磺胺阻斷細(xì)胞壁合成萬古霉素青霉素類頭孢菌素類等阻斷DNA合成 氟喹諾酮類 、利福平 作用于核糖體，抑制蛋白質(zhì)合成萬古霉素紅霉素阿奇霉素氨基糖苷類四環(huán)素氯霉素THF

3、ADHFA對氨基苯甲酸細(xì)胞壁DNARibosomes 核糖體細(xì)胞膜抗菌藥物的作用機(jī)制損傷細(xì)胞膜通透性萬古霉素兩性霉素多粘菌素等5-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)肽酶受抑制交叉聯(lián)接阻斷細(xì)胞壁缺損水分進(jìn)入細(xì)菌膨脹、變形破裂死亡+與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs)結(jié)合，PBPs與細(xì)胞壁合成有關(guān)。從而阻斷細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損。細(xì)菌破裂溶解而死亡6 -內(nèi)酰胺類分類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)合劑型單環(huán)類頭霉素類7-內(nèi)酰胺類青霉素類抗革蘭氏陽性球菌（對革蘭氏陰性桿菌效果差） 不耐酶：青霉素G、芐星青霉素及青霉素V等； 耐酶：甲氧西林（新青）

4、、苯唑西林（新青）抗革蘭氏陰性桿菌活性增強(qiáng)（廣譜青霉素） 氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林等； 抗假單胞菌青霉素：哌拉西林、替卡西林、羧芐西林等。8-內(nèi)酰胺類頭孢菌素類概述 頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，具有抗菌作用強(qiáng)，耐青霉素酶、臨床療效高、毒性低、過敏反應(yīng)較青霉素類少見等優(yōu)點(diǎn)。 根據(jù)抗菌譜、對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及對G-桿菌的抗菌活性不同，頭孢菌素分為四代。9頭孢菌素3代對多種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對G-桿菌的某些品種（如頭孢他啶）對綠膿桿菌有作用但對G+的活性不如1、2代頭孢噻肟（凱復(fù)隆）頭孢哌酮（先鋒必）頭孢曲松（羅氏芬）頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）4代同第三代頭孢菌素但對產(chǎn)ESBL菌株和染色體

5、介導(dǎo)的Bush類酶的穩(wěn)定性優(yōu)于第三代頭孢菌素頭孢吡肟（馬斯平）頭孢匹羅頭孢丙?。ㄊ?fù)捷）2代頭孢克洛（?？虅冢Χ鄶?shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對G-桿菌的作用（但除外腸桿菌科細(xì)菌和綠膿桿菌等）腎毒性大大減少頭孢呋辛（西力欣）1代對青霉素酶穩(wěn)定易被-內(nèi)酰胺酶所破壞主要用于G+球菌的治療對G-桿菌效果差腎毒性較二三代強(qiáng) 頭孢唑啉（先鋒）頭孢拉定（先鋒）-內(nèi)酰胺類頭孢菌素類頭孢地尼（全澤復(fù)）頭孢克肟（世福素）10?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)頭孢克洛分子結(jié)構(gòu)3位Cl原子顯著增強(qiáng)了?？虅趯?內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性對流感嗜血以及卡他莫拉菌活性大大增強(qiáng)11希刻勞抗菌譜革蘭氏陽性需氧菌葡萄球菌（凝固酶陽性、凝固酶陰性、產(chǎn)青霉素酶菌株）、 肺

6、炎鏈球菌、化膿性鏈球菌革蘭氏陰性需氧菌流感嗜血桿菌(包含產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶且對氨芐西林耐藥的菌株)、卡他莫拉氏菌、克雷白桿菌屬、大腸桿菌、淋病奈瑟菌、奇異變形桿菌、檸檬酸菌屬厭氧菌擬桿菌屬(脆弱擬桿菌除外)、黑色消化球菌、消化鏈球菌屬、痤瘡丙酸桿菌12其它內(nèi)酰胺類單環(huán)類氨曲南（君刻單）頭霉素類（頭孢美唑、頭孢西丁等）碳青霉烯類13-內(nèi)酰胺類的特點(diǎn)抗菌譜多樣，藥物品種繁多，選擇范圍大抑制細(xì)胞壁合成殺菌劑；時間依賴型藥物大部分為靜脈劑型大部分半衰期較短，一日內(nèi)多次用藥大部分為腎排泄（除外頭孢曲松、頭孢哌酮等）交叉過敏毒性較低14糖肽類抗生素糖肽類抗生素萬古霉素（穩(wěn)可信，來立信）去甲萬古霉素（萬迅）替考拉

7、寧（他格適，加立信）15萬古霉素抗菌譜對絕大多數(shù)革蘭陽性菌有很好的體外抗菌活性，包括：葡萄球菌屬鏈球菌屬腸球菌屬革蘭陽性桿菌棒狀桿菌厭氧菌艱難梭狀桿菌對革蘭陰性菌沒有活性16萬古霉素抗菌素作用機(jī)制穩(wěn)可信屬殺菌劑穩(wěn)可信具有三重作用機(jī)制1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽鏈合成的第二步 與五肽末端氨基酸分子結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)肽交叉連接 轉(zhuǎn)糖作用發(fā)生障礙2. 影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性3. 抑制細(xì)菌胞漿中RNA的合成17在重癥或復(fù)雜性感染中推薦的都是殺菌劑短程預(yù)防用藥感染性心內(nèi)膜炎免疫缺陷者或粒細(xì)胞減少者的各種嚴(yán)重感染老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染急性腎盂腎炎合并以下情況者：老年患者、合并血流感染、全身中毒

8、癥狀明顯的患者汪復(fù)，張嬰元，實(shí)用抗感染治療學(xué)，第一版，P129，P142，P147，P170，P613，P649，P78818同屬糖肽類的替考拉寧對葡萄球菌的耐藥率的比較萬古霉素三重殺菌機(jī)制作用機(jī)制的不同MSSHMRSH替考拉寧單純作用于細(xì)胞壁汪復(fù)，張嬰元，實(shí)用抗感染治療學(xué)，第一版，P377，P381RESIST研究RESIST研究敏感率%敏感率%19抗菌藥物的介紹-噁唑烷酮類唯一上市藥為利奈唑胺（Zyvox，斯沃）作用機(jī)制為與細(xì)菌核糖體50S亞單位結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成，屬于抑菌劑抗菌譜主要針對G菌，包括MRSA和VRE適應(yīng)癥：肺炎、皮膚軟組織感染不良反應(yīng)：血小板減少、骨髓抑制、周圍神經(jīng)病和視

9、神經(jīng)病變、乳酸性酸中毒等20作用于核糖體單一抑菌機(jī)制的利奈唑胺的耐藥現(xiàn)狀199年出現(xiàn)耐利奈唑胺腸球菌(LRE)2000年利奈唑胺上市2001年利奈唑胺耐藥的金葡菌2005年美國某ICU出現(xiàn)LRCNS爆發(fā)利奈唑胺驚人的耐藥現(xiàn)狀（利奈唑胺耐藥由核糖體靶位改變介導(dǎo)）1、Venkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004; 39:10105 2、Lancet. 2001 Jul 21;358(9277):207-8. Linezolid resistance in a clinical i

10、solate of Staphylococcus aureus. 3、Emergence of Linezolid Resistance in a Methicillin Resistant Staphylococcus aureus StrainInfection 2008; 858721利奈唑胺耐藥由核糖體靶位改變介導(dǎo)利奈唑胺的耐藥表現(xiàn)為23S rRNA V domain 的點(diǎn)突變，例如以下點(diǎn)突變導(dǎo)致腸球菌、金葡菌以及凝固酶因陰性葡萄球菌對利奈唑胺出現(xiàn)耐藥的報道： 23S rRNA V domain 2576 GU 2447 G U 2512 C U2513 G U2610 C G2505

11、 G AVenkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004,39:10101015Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G et al.Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001,358:207208Potoski BA., Adams J. Clarke L.et al.Epidemiological Pro Linezolid-Resist

12、ant Coagulase-Negative Staphylococci. Clinical Infectious Diseases 2006,43:16517122大環(huán)內(nèi)酯細(xì)菌合成的多肽鏈大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與細(xì)菌核糖體蛋白的50s亞基結(jié)合，阻止肽基tRNA從受點(diǎn)向供點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)，阻止轉(zhuǎn)肽作用，從而抑制蛋白質(zhì)的合成。核糖體(細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的場所)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的作用機(jī)制23 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類分代24大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點(diǎn)抗菌譜較廣：G+ 球菌、 G 球菌、非典型病原體目前耐藥問題突出，尤其是肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥對胃酸不穩(wěn)定，口服生物利用度較低，血漿濃度較低不良反應(yīng)多見：胃腸道不良反

13、應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等肝臟的損害心臟的損害25喹諾酮類的新分類方法萘啶酸吡哌酸 第一代第二代第三代第四代氧氟沙星環(huán)丙沙星左氧氟沙星加替沙星曲伐沙星莫西沙星G-桿菌為主 G-桿菌（綠膿桿菌）（肺炎鏈球菌）G-桿菌G-桿菌,G+球菌G+球菌,厭氧菌尿路感染腸道感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染左氧氟沙星、莫西沙星等被稱為新氟喹諾酮或呼吸氟喹諾酮26氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)作用機(jī)制：作用于細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶，抑制DNA合成抗菌譜廣：G，G，對非典型病原體、結(jié)核菌有活性組織分布廣，組織穿透力強(qiáng)不良反應(yīng)多中樞神經(jīng)系統(tǒng)對骨骼有損害，兒童不宜使用；心臟異常；FDA的警告（肌鍵斷裂的不良反應(yīng)）耐藥上升

14、快，交叉耐藥27抗菌藥物的介紹-氨基糖苷類作用機(jī)制 - 阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成目前常用的氨基糖苷類抗生素 -慶大霉素、妥布霉素、鏈霉素、阿米卡星、奈替米星抗菌譜主要針對需氧革蘭陰性桿菌耳、腎毒性較大服吸收差，多為腎排泄典型的濃度依賴型抗生素 28細(xì)菌耐藥的機(jī)制細(xì)菌耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶抗菌藥物滲透障礙抗菌藥物作用靶位改變抗菌藥物泵出系統(tǒng)29肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥抗菌藥物作用靶位改變抗菌藥物泵出系統(tǒng)30肺鏈對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥機(jī)制核糖體靶位改變中國肺鏈對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥是以靶位改變機(jī)制為主由ermB基因介導(dǎo)表現(xiàn)為對大環(huán)內(nèi)酯類高水平耐藥（紅霉素 MIC64g/ml ，通常可以達(dá)到128

15、-256g/ml ）體外藥敏試驗(yàn)往往表現(xiàn)為對林可霉素類、鏈陽菌素B交叉耐藥（MLS表型）1、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素之間有部分或完全交叉耐藥性2、紅霉素可代表對阿奇霉素、克拉霉素和地紅霉素的敏感性31甲基肺鏈對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥機(jī)制核糖體靶位改變大環(huán)內(nèi)酯32主動外排機(jī)制北美肺鏈對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥是以主動外排機(jī)制為主由mef基因介導(dǎo)紅霉素低水平耐藥（ MIC32g/ml ），這可以通過增加藥物劑量予以克服。肺鏈對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥存在顯著地域差異體外藥敏試驗(yàn)往往表現(xiàn)為對14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，而對林可霉素類、鏈陽菌素B敏感（M表型）。肺鏈對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥機(jī)制主動外排機(jī)制33MRSA的耐藥機(jī)制抗

16、菌藥物作用靶位改變34MRS菌株的耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制：抗菌藥物作用靶位改變MRS（包括MRSA和MRSCN）無論體外試驗(yàn)的結(jié)果敏感與否，均應(yīng)報告對所有-內(nèi)酰胺類抗生素（包括頭孢菌素和亞胺培南）耐藥。MRS通常同時對氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和四環(huán)素多重耐藥，在報告中必須加以提示。治療：萬古霉素為一線選擇35其它常見的耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶36-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌產(chǎn)生的可破壞和滅活-內(nèi)酰胺類抗生素的酶是細(xì)菌對-內(nèi)酰胺類耐藥的主要機(jī)制大部分革蘭陰性菌產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶陽性菌主要是葡萄球菌37超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL） ESBL ：即超廣譜-內(nèi)酰胺酶，是能水解頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢曲松等第三代頭孢菌

17、素及氨曲南等單環(huán)類抗菌藥物，并導(dǎo)致細(xì)菌對這些抗菌藥物耐藥的-內(nèi)酰胺酶主要由克雷白桿菌和大腸桿菌產(chǎn)生，其它腸桿菌科細(xì)菌、不動桿菌、綠膿桿菌也存在。對氨基糖苷類、喹諾酮類、磺胺類等多種抗菌藥物往往也同時具有耐藥性38PRSP: Penicillin Resistant Streptococcus Pneumonia 青霉素耐藥肺炎鏈球菌PISP: Penicillin Intermediate Streptococcus Pneumonia 青霉素中介肺炎鏈球菌MDRSP: Multiple drug resistant Streptococcus Pneumonia 多藥耐藥鏈球菌 MRSA：M

18、ethicillin Resistant Staphylococcus Aureus 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌MRSCNS：Methicillin resistant coagulase-negative Staphylococcus耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌目前G球菌的主要耐藥問題39抗菌藥物的不良反應(yīng)40不良反應(yīng)概論不良反應(yīng)（adverse reactions） 一般指在常用量情況下，藥物或藥物相互作用導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生的與治療目的無關(guān)的、有害或不利的反應(yīng)；亦稱副作用、副反

19、應(yīng)。不良事件（adverse events, AEs） 指患者在用藥后出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學(xué)情況，包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室異常等；可由藥物引起，亦可由其它原因引 起，不一定與藥物有關(guān)。41血 藥 濃 度0時 間最高安全濃度最小有效濃度毒性作用治療作用無效作用血藥濃度與療效及毒性關(guān)系42抗菌藥物的不良反應(yīng)毒性反應(yīng)過敏反應(yīng)二重感染細(xì)菌耐藥性43抗菌藥物的不良反應(yīng) 腎毒性表現(xiàn)：輕重不一，蛋白尿、管型尿腎功能不全藥物：氨基糖苷類、兩性霉素B、萬古霉素、頭孢菌素類、青霉素類、多粘菌素類、四環(huán)素類、 磺胺藥44萬古霉素引起的腎毒性的定義萬古霉素治療數(shù)天后，至少連續(xù)2-3 次測定血清肌酐濃度都升高：與基線值相比升

20、高0.5 mg/dL 或與基線值相比增加50%以幅度大者為準(zhǔn)45汪復(fù)，張嬰元等，實(shí)用抗感染治療學(xué)，第一版，P379萬古霉素為何給人留下腎毒性的印象？早年萬古霉素的制劑含有較多雜質(zhì)，不良反應(yīng)發(fā)生率較高既往研究及臨床用藥常常合并使用氨基糖苷類、速尿等腎毒性藥物臨床研究常合并使用腎毒性藥物、文章研究方法本身存在很多缺陷還萬古霉素真實(shí)的面貌！目前使用的制劑純度高達(dá)95%，不良反應(yīng)尤其腎毒性輕微單藥治療腎毒性的發(fā)生率僅略高于其他認(rèn)為沒有腎毒性的抗菌藥(0-7%)所有動物試驗(yàn)從未報道腎毒性，人體酶學(xué)試驗(yàn)也從未顯示萬古霉素對腎有任何影響46抗菌藥物的不良反應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：頭痛、頭暈、失眠驚厥、昏迷等藥

21、物：氟喹諾酮類、亞胺培南等常出現(xiàn)于：用藥劑量大腎功能不全合并CNS基礎(chǔ)疾病者鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射等情況下47抗菌藥物的不良反應(yīng) 肝臟表現(xiàn)：惡心、納差爆發(fā)性肝壞死。藥物：大環(huán)內(nèi)酯類、酮康唑、抗結(jié)核藥(利福平、異煙肼)、氟喹諾酮類等。48抗菌藥物的不良反應(yīng) 血液系統(tǒng)白細(xì)胞、血小板減少：利奈唑胺、氯霉素、磺胺藥、氟胞嘧啶、-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、四環(huán)素類貧血：氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、磺胺藥凝血機(jī)制異常：頭孢哌酮、羧芐西林、替卡西林（NTT側(cè)鏈、抑制腸道產(chǎn)Vit K菌群等）49抗菌藥物的不良反應(yīng) 胃腸道表現(xiàn)：惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉多數(shù)口服藥物及膽汁濃度高的藥物，如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺藥、氟喹諾酮，林可霉素類機(jī)制：化學(xué)刺激、腸道菌群失調(diào)50抗菌藥物的不良反應(yīng)心臟損害：氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類：可引起QT間期延長輸液反應(yīng)：某些抗菌藥物