華北理工生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)課件06藥物排泄

1、第六章藥物排泄2022/9/8heuu-lxn2排泄途徑腎排泄：大多數(shù)藥物及其代謝物膽汁排泄：腎外排泄中最主要的途徑其他：腸道、肺、 汗腺、乳汁、唾液 排泄的特點(diǎn)大多數(shù)藥物為被動轉(zhuǎn)運(yùn)排泄器官藥物濃度有治療價值，也有ADR排泄器官功能障礙引起蓄積2022/9/8heuu-lxn3第一節(jié) 藥物的腎排泄腎排泄（renal excretion）1. 腎小球?yàn)V過（glomerular filtration）2. 腎小管的重吸收（tubular reabsorption）3. 腎小管的分泌（ tubular secretion ） 腎排泄 = 1 - 2 + 32022/9/8heuu-lxn4腎近曲小管

2、：重吸收重要部分（Na+，Cl-，H2O，K+，HCO3-，葡萄糖，氨基酸）（ 血漿蛋白結(jié)合藥物的分泌）髓袢降支和升支：第一段降支粗段；第二段U形，第三段升支粗段（ H2O 、Na+和Cl-的重吸收）。遠(yuǎn)曲小管：重吸收（ Na+，Cl-，K+，HCO3- ）和分泌（NH3 ， K+和H+ ）。藥物被動重吸收和主動分泌位置。重吸收H2O和 Na+ ，分泌NH3 和H+集合管出球小動脈較入球小動脈細(xì)，在血管球內(nèi)形成較高的壓力兩層上皮細(xì)胞 毛細(xì)血管網(wǎng)腎小體 腎單位腎動脈1/10濾過99%重吸收尿2022/9/8heuu-lxn6一、腎小球的濾過作用特點(diǎn)通透性高（610nm小孔）濾過面積大（1.6m2

3、）加壓過濾（入球口徑大）速度快，量多（180L / 天）血漿蛋白結(jié)合的藥物不被濾過。 允許相當(dāng)于或小于白蛋白分子量（68000）的分子濾過（近曲小管重吸收）2022/9/8heuu-lxn7腎小球?yàn)V過率glomerular filtration ratio , GFR：單位時間（每分鐘）兩腎生成的超濾液量。一般采用間接方法進(jìn)行測定，選擇分子量適中，能自由通過腎小球，不被腎小管分泌、重吸收，不被破壞等性質(zhì)的物質(zhì)，如菊粉、肌酐。2022/9/8heuu-lxn8血漿中菊粉的量PGFR，尿液中菊粉的量U V，二者相等 GFR U V / P男：125 ml/min ，女：低10腎功能不全，GFR降低

4、2022/9/8heuu-lxn9二、腎小管的重吸收腎小球?yàn)V過血漿：180 L / d尿量：1.5 L / d，99%重吸收 主動重吸收：內(nèi)源性物質(zhì)，如NaCl：腎小球?yàn)V過1 kg/d，尿排出510 g/d 被動重吸收：外源性物質(zhì)，如藥物2022/9/8heuu-lxn10被動重吸收的影響因素藥物的脂溶性脂溶性 ，非解離 重吸收 藥物代謝后，極性 排泄尿 pH尿量2022/9/8heuu-lxn11尿 pH解離，重吸收 排泄 Handerson-Hasselbalch方程式 弱酸性藥物： A- HA 10pH-pKa， pKa = 37.5 弱堿性藥物： A- HA 10pKa-pH， pKa

5、 = 612 2022/9/8heuu-lxn12堿化尿液： NaHCO3酸化尿液： NH4Cl，Vc甲基苯丙胺：正常，16h，16尿排泄 NaHCO3，1-2尿排泄 NH4Cl ，70-80尿排泄2022/9/8heuu-lxn13解釋巴比妥類中毒：5NaHCO3 200ml，ivgtt 堿化尿液，尿pH 解離度 排泄安定類中毒：（Vc5GS，ivgtt）酸化尿液，尿pH 解離度 排泄2022/9/8heuu-lxn14尿液性質(zhì) 使排泄增多的藥物 堿性巴比妥類、磺胺類、呋喃妥因、保泰松、香豆素類、對氨水楊酸、水楊酸類、萘啶酸、鏈霉素酸性嗎啡、哌替啶、抗組胺藥、美加明、氨茶堿、奎尼丁、阿米替林

6、 尿液酸堿性對藥物排泄的影響2022/9/8heuu-lxn15尿量藥物重吸收為被動轉(zhuǎn)運(yùn)，一級速度尿量 藥物濃度 重吸收 中毒藥物解救： 改變尿液pH 服利尿藥2022/9/8heuu-lxn16三、腎小管的主動分泌藥物 主動轉(zhuǎn)運(yùn) 分泌排泄 尿 * 陰離子（有機(jī)酸）分泌機(jī)制* 陽離子（有機(jī)堿）分泌機(jī)制* 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體：P-gp2022/9/8heuu-lxn17陰離子分泌機(jī)制膜上有陰離子的載體弱酸性藥物：PAH、水楊酸、SNs陽離子分泌機(jī)制膜上有陽離子的載體弱堿性藥物：多巴胺、膽堿、普魯卡因互不干擾， 互不影響逆濃度， 載體，能量競爭性， 飽和性2022/9/8heuu-lxn18抑制腎小管分泌

7、藥 使分泌減少的藥物 丙磺舒青霉素類、吲哚美辛水楊酸類丙磺舒、保泰松、吲哚美辛雙香豆素類氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰環(huán)乙脲羥基保泰松 青霉素 腎小管分泌相互作用的藥物2022/9/8heuu-lxn19四、腎清除率renal clearane，Clr：單位時間內(nèi)，從腎臟清除的含藥血漿體積。 2022/9/8heuu-lxn20以尿素為例尿素在血漿中的濃度0.25 mg/ml，每分鐘排尿量1ml，尿中的濃度19.5 mg/ml，人體腎血漿流量為660 ml/min，求尿素的腎清除率。尿素在尿中排泄量UV=19.5mg/min，尿素的腎清除率：19.5mg/min / 0.25mg/ml = 78 m

8、l/min，腎臟每分鐘能完全清除78ml血漿中的尿素。2022/9/8heuu-lxn21通過腎清除率推測排泄機(jī)制正常值為125 mL/min。Clr =125：只有腎小球?yàn)V過，如菊粉Clr 125（mL/min）：腎小管的分泌，離子藥物Clr 高蛋白食物 糖酶誘導(dǎo)劑：膽汁流量劑型因素分子大小和極性M300：易，500排泄率大；M5000 ：極少有一定極性易排泄（主動轉(zhuǎn)運(yùn)）腸肝循環(huán)2022/9/8heuu-lxn37腎排泄與膽汁排泄相互代償大鼠結(jié)扎腎動脈和腎靜脈后，頭孢唑啉經(jīng)膽汁排泄增加4.5倍，結(jié)扎膽管，腎排泄從16%增加到50%。2022/9/8heuu-lxn38研究膽汁排泄的方法在體法

9、膽管插管：膽汁2022/9/8heuu-lxn39糞排泄糞便中藥物來源：未吸收藥物、膽汁排入腸道、藥物自腸道排泄。腸上皮細(xì)胞P-糖蛋白（P-gp）表達(dá)水平沿小腸增加，最高在結(jié)腸如地高辛、紅霉素、苯妥英等排泄2022/9/8heuu-lxn40 第三節(jié) 藥物的其他排泄途徑一、藥物從乳汁排泄 絕大多數(shù)藥物在乳汁中排泄量2%，但有可能造成一些藥物在嬰兒體內(nèi)蓄積，發(fā)生嚴(yán)重的毒副作用，因此，哺乳期婦女應(yīng)禁用或慎用某些藥物。2022/9/8heuu-lxn41影響乳汁排泄的因素藥物的濃度梯度：母體血藥濃度藥物的脂溶性弱堿性藥物易進(jìn)入乳汁：乳汁pH 6.8-7.3， pH乳 pH血藥物分子量越小，越容易轉(zhuǎn)運(yùn)

10、。2022/9/8heuu-lxn42乳母慎用藥物抗菌類：四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、卡那霉素、磺胺異惡唑等中樞抑制藥：苯妥英鈉、苯巴比妥、安定、利眠寧等其它：碘化物、奎寧、利血平、滅滴靈、避孕藥和抗腫瘤藥物等2022/9/8heuu-lxn43二、藥物從唾液排出以唾藥濃度作為血藥濃度的指標(biāo)，研究藥物的代謝動力學(xué)。藥物主要以被動擴(kuò)散進(jìn)入唾液，也有經(jīng)主動轉(zhuǎn)運(yùn)的患者服用碳酸鋰后，唾液中鋰粒子濃度是血漿中濃度的23倍。2022/9/8heuu-lxn44三、藥物從肺排泄呼氣與肺活量、吸收氣體的溫度有關(guān)四、藥物從汗腺排泄 水分、鹽類、水楊酸、乳酸和尿素等2022/9/8heuu-lxn45本章要求掌握藥物

11、腎排泄的三種機(jī)制，影響腎排泄的主要因素；腎清除率的意義。熟悉藥物膽汁排泄的過程、特點(diǎn)；肝腸循環(huán)概念及其對藥物作用的影響。了解藥物排泄的其它途徑。2022/9/8heuu-lxn46排泄途徑腎排泄：大多數(shù)藥物及其代謝物膽汁排泄：腎外排泄中最主要的途徑其他：腸道、肺、 汗腺、乳汁、唾液 2022/9/8heuu-lxn47腎排泄1. 腎小球?yàn)V過（glomerular filtration）2. 腎小管的重吸收（tubular reabsorption）3. 腎小管的分泌（ tubular secretion ） 腎排泄 = 1 - 2 + 32022/9/8heuu-lxn48腎小管的重吸收 主動

12、重吸收：內(nèi)源性物質(zhì) 被動重吸收：外源性物質(zhì)，如藥物2022/9/8heuu-lxn49尿 pH解離，重吸收 排泄 堿化尿液： NaHCO3酸化尿液： NH4Cl，Vc2022/9/8heuu-lxn50尿量藥物重吸收為被動轉(zhuǎn)運(yùn)，一級速度尿量 藥物濃度 重吸收 中毒藥物解救： 改變尿液pH 服利尿藥2022/9/8heuu-lxn51腎小管的主動分泌藥物 主動轉(zhuǎn)運(yùn) 分泌排泄 尿 * 陰離子（有機(jī)酸）分泌機(jī)制* 陽離子（有機(jī)堿）分泌機(jī)制* 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體：P-gp2022/9/8heuu-lxn52腎清除率renal clearane，Clr：單位時間內(nèi)，從腎臟清除的含藥血漿體積。 2022/9/8h