分析化學(xué)第九章課件2

1、 2. 抗結(jié)核藥物 Tuberculostatics概 述 發(fā)展 2. 抗結(jié)核藥物 分析化學(xué)第九章課件2結(jié)構(gòu)類型合成抗結(jié)核藥:異煙肼、對氨基水楊酸鈉、鹽酸乙胺丁醇抗結(jié)核抗生素:硫酸鏈霉素、利福霉素、利福定、利福平、利福噴丁結(jié)構(gòu)類型合成抗結(jié)核藥:一. 合成抗結(jié)核藥異煙肼(Isoniazid): 4-吡啶甲酰肼（ 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide)rimifon一. 合成抗結(jié)核藥異煙肼(Isoniazid): 4-吡發(fā)現(xiàn)代謝拮抗學(xué)說-NH-CH=S194419461952發(fā)現(xiàn)代謝拮抗學(xué)說-NH-CH=S194419461952理化性質(zhì)1. 性狀:Isoniaz

2、id為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末,無臭,味微甜后苦.易溶于水, 在醇中微溶.2. 穩(wěn)定性: 肼基具強(qiáng)還原易被氧化.遇光變質(zhì).理化性質(zhì)1. 性狀:4. 絡(luò)合反應(yīng):Isoniazid可與銅離子鐵離子鋅離子等金屬離子絡(luò)合變色.配制注射劑時,應(yīng)避免與金屬器皿接觸.4. 絡(luò)合反應(yīng):5. 鑒別反應(yīng):在弱酸性條件下, 與弱氧化劑如溴碘溴酸鉀等反應(yīng),生成異煙酸,放出氮?dú)?與硝酸銀作用,被氧化成異煙酸,析出金屬銀.5. 鑒別反應(yīng):體內(nèi)代謝Isoniazid口服吸收迅速 .但宜空腹服用.食物和各種耐酸藥物,特別是含鋁的耐酸藥物(氫氧化鋁凝膠),可干擾或延遲吸收.N-乙?；?(由乙?；缚刂?根據(jù)乙?；俣炔町?調(diào)節(jié)

3、病人藥量.體內(nèi)代謝Isoniazid口服吸收迅速 .代謝途徑代謝途徑作用機(jī)制Isoniazid可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,使結(jié)核桿菌失去耐酸性.臨床用途Isoniazid具有強(qiáng)抑制(非復(fù)制的)和殺滅(復(fù)制的)結(jié)核桿菌作用.抗結(jié)核首選藥之一.聯(lián)合用藥, 降低耐藥性.作用機(jī)制Isoniazid可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,使結(jié)核桿菌分析化學(xué)第九章課件2分析化學(xué)第九章課件2合成:合成:對氨基水楊酸鈉 (Sodium Aminosalicylate)4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉對氨基水楊酸鈉 (Sodium Aminosalicylat作用特點(diǎn)Sodium Aminosalicylate能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉

4、酸合成酶,細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成受阻,抑制結(jié)核桿菌的生長.體內(nèi)N-乙?；?主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療及某些抗結(jié)核藥不能耐受時使用.聯(lián)合用藥, 降低耐藥性.作用特點(diǎn)Sodium Aminosalicylate能與對氨鹽酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride):2個手性碳, 3個異構(gòu)體鹽酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochlor作用特點(diǎn)活性: 右旋體 內(nèi)消旋體 左旋體藥用 ( R, R ) 右旋體.鹽酸乙胺丁醇臨床上主要用于對異煙肼、鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌引起的各種肺結(jié)核及肺外結(jié)核.可單用, 多與異煙肼、鏈霉素合用.作用特點(diǎn)活性: 右旋體 內(nèi)消旋體 左旋體二.

5、抗結(jié)核抗生素硫酸鏈霉素 (Streptomycin Sulfate):臨床用于治療各種結(jié)核病.常與Isoniazid和 Sodium Aminosalicylate合用,以克服其耐藥性等缺點(diǎn).二. 抗結(jié)核抗生素硫酸鏈霉素 (Streptomycin S利福平(Rifampicin):大環(huán)內(nèi)酰胺, 1,4-萘二酚8位: N-甲基哌嗪亞氨基甲基利福平(Rifampicin):大環(huán)內(nèi)酰胺, 1,4-萘二分析化學(xué)第九章課件2作用特點(diǎn)抑制分枝桿菌依賴 DNA的RNA聚合酶,對結(jié)核桿菌產(chǎn)生抑制作用.體內(nèi)酯( 21位 )水解, 藥效.尿、糞、唾液、痰液、汗液排泄,帶紅色.作用特點(diǎn)抑制分枝桿菌依賴 DNA的R

6、NA聚合酶,對結(jié)核桿菌產(chǎn)利福定 (Rifandine):N-異丁基哌嗪作用增強(qiáng)利福定 (Rifandine):N-異丁基哌嗪作用增強(qiáng)利福噴汀(Rifapentine):N-環(huán)戊基哌嗪作用增強(qiáng)利福噴汀(Rifapentine):N-環(huán)戊基哌嗪作用增強(qiáng)3. 磺胺類藥物及抗菌增效劑Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists一. 磺胺類抗菌藥:發(fā)現(xiàn)及發(fā)展3. 磺胺類藥物及抗菌增效劑Antimicrobial 磺胺類藥物的作用機(jī)制Wood-Fields學(xué)說:抑制二氫葉酸合成酶與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)產(chǎn)生競爭性拮抗, 取

7、代PABA的位置, 生產(chǎn)無功能的化合物, 妨礙了細(xì)菌的DNA合成, 影響細(xì)菌的生長繁殖磺胺類藥物的作用機(jī)制Wood-Fields學(xué)說:四氫葉酸合成過程與磺胺藥物作用機(jī)制四氫葉酸合成過程與磺胺藥物作用機(jī)制代謝拮抗設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)具有某種程度相似的化合物,使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的利用,或摻入生物大分子的合成中形成偽生物大分子,導(dǎo)致致死合成,從而影響細(xì)胞的生長.Wood-Fields學(xué)說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑,這也是磺胺藥在藥物化學(xué)理論研究方面的巨大貢獻(xiàn).抗代謝物的設(shè)計(jì)多采用生物電子等排原理.代謝拮抗的概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧和抗癌藥物的設(shè)計(jì)中.抗代謝抗腫瘤藥:

8、 5-FU 、MTX代謝拮抗設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)具有某種程度相似的化合構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系磺胺嘧啶(Sulfadiazine): SDN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶(Sulfadiazine): SDN-2-嘧啶基臨床用途Sulfadiazine在腦脊液中的濃度高.預(yù)防和治療流行性腦膜炎.靜脈注射.用SD-Na鹽.屬于中效磺胺.臨床用途Sulfadiazine在腦脊液中的濃度高.磺胺(sulfanilamide):對氨基苯磺酰胺磺胺(sulfanilamide):對氨基苯磺酰胺磺胺醋酰(Sulfacetamide):磺胺醋酰(Sulfacetamide):磺胺嘧啶銀 (Sulf

9、adiazinum Argenticum):具有抗菌作用和收斂作用, 可抑制綠膿桿菌感染.用于燒傷和燙傷創(chuàng)面的抗感染.磺胺嘧啶銀 (Sulfadiazinum Argentic磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol):SMZ與甲氧芐啶(TMP)合用:復(fù)方制劑: 復(fù)方新諾明.作用, 應(yīng)用范圍.臨床用于泌尿道、呼吸道感染、傷寒、布氏桿菌病等磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol):SMZ與甲氧芐二. 抗菌增效劑:5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基-2,4-嘧啶二胺甲氧芐啶(Trimethoprim):二. 抗菌增效劑:5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基-增效的機(jī)制增效的機(jī)制體內(nèi)代謝口服

10、可完全吸收分布于全身組織和體液在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度，多高于血藥濃度本品1020%的藥量在肝中代謝，大部分以原藥由尿中排泄可通過胎盤，并分泌于乳汁體內(nèi)代謝口服可完全吸收臨床用途與磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林與長效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治 復(fù)方新諾明磺胺甲噁唑（SMZ）與甲氧芐啶(TMP)合用的復(fù)方制劑 臨床用途與磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效合成:合成:分析化學(xué)第九章課件24. 抗真菌藥物Antifungal Drugs抗真菌抗生素類多烯類非多烯類唑類抗真菌藥物其他類抗真菌藥物4. 抗真

11、菌藥物Antifungal Drugs抗真菌抗生抗真菌抗生素類多烯類制霉菌素兩性霉素主要用于深部真菌感染非多烯類灰黃霉素主要用于淺表真菌感染抗真菌抗生素類多烯類抗真菌抗生素:兩性霉素B (Amphotericin B):抗真菌抗生素:兩性霉素B (Amphotericin B):兩性霉素B:七個共軛雙鍵內(nèi)酯羧基氨基兩性霉素B:七個共軛雙鍵內(nèi)酯羧基氨基制霉菌素(Nystatin A1):制霉菌素(Nystatin A1):制霉菌素:六個雙鍵內(nèi)酯羧基氨基制霉菌素:六個雙鍵內(nèi)酯羧基氨基灰黃霉素 (Griseofulvin):多烯類對皮膚真菌有效，但有一定的毒性，一般外用灰黃霉素 (Griseoful

12、vin):多烯類唑類抗真菌藥物:唑類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)構(gòu)效: 1. 分子中至少含一個唑環(huán) ( 咪唑或三氮唑) 2. 唑環(huán)的1-位 N 原子 通過中心碳原子與芳烴基相連. 3. 芳烴基一般為一鹵或二鹵取代苯環(huán).唑類抗真菌藥物:唑類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)構(gòu)效:氟康唑 (Fluconazole): -(2,4-二氟苯基)- -(1H-1,2,4-三唑- 1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇氟康唑 (Fluconazole): -(2,4-二氟苯基合成:合成:理化性質(zhì)作用機(jī)制對真菌細(xì)胞色素P450有高選擇性，使真菌細(xì)胞失去正常的甾醇，而使14a-甲基甾醇在真菌細(xì)胞內(nèi)蓄積臨床用途新型隱球菌、白色念珠菌、黃曲菌等有作

13、用理化性質(zhì) 克霉唑 (Clotrimazole):外用; 口服吸收無規(guī)律. 克霉唑 (Clotrimazole):外用; 口服吸收無硝酸益康唑 (Econazole nitrate):硝酸益康唑 (Econazole nitrate):咪康唑 (Miconazole):深部感染和淺部感染, 廣譜.咪康唑 (Miconazole):深部感染和淺部感染, 廣譜酮康唑 (Ketoconazole):酮康唑 (Ketoconazole):其他類:萘替芬Naftifine具有較高的抗真菌的活性局部使用治療皮膚癬菌病的效果優(yōu)于克霉唑與益康唑 烯丙胺1981進(jìn)臨床其他類:萘替芬Naftifine具有較高的抗

14、真菌的活性烯5. 抗病毒藥物 Antiviral Agents抗病毒治療抗病毒藥物干擾素(interferon,IFN)基因治療(genetherapy)疫苗微生態(tài)制劑中醫(yī)藥5. 抗病毒藥物 Antiviral Agents抗病毒抗病毒藥物的分類1. 三環(huán)胺類:金剛烷胺2. 核苷類: a. 非開環(huán)核苷類: 利巴韋林、齊多夫定 b. 開環(huán)核苷類: 阿昔洛韋3. 其他類:膦甲酸鈉 抗病毒藥物的分類1. 三環(huán)胺類:金剛烷胺鹽酸金剛烷胺 (AmantadineHydrochloride):三環(huán)胺類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對稱的三環(huán)狀胺臨床用途抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞,也可以抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病毒的脫殼,用于預(yù)防和

15、治療所有A型流感毒株鹽酸金剛烷胺 (AmantadineHydrochlorid一. 核苷類:利巴韋林 (Ribavirin):1- -D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺病毒唑 三氮唑核甘一. 核苷類:利巴韋林 (Ribavirin):理化性質(zhì)1.白色,無臭,無味, 易溶于水.2.兩種晶型用途廣譜抗病毒.體內(nèi)磷酸化后抑制病毒的聚合酶和mRNA.抑制HIV患者出現(xiàn)艾滋病前期癥狀.理化性質(zhì)合成合成構(gòu)效關(guān)系將1,2,4-三氮唑變成1,2,3-三氮唑或進(jìn)行取代 活性降低或消失進(jìn)行取代或修飾活性降低或消失換成脒基 硫代氨甲?；?活性保持毒性下降成磷酸酯有一定的活性構(gòu)效關(guān)系將1,2,4-三氮唑變成1,2,3-三氮唑進(jìn)行取代或齊多夫定 (Zidovudine):1964年首次合成抗逆轉(zhuǎn)錄酶1984年上市用于艾滋病.齊多夫定 (Zidovudine):1964年首次合成抗逆轉(zhuǎn)拉米夫定 (La