藥理學(xué) 第3章 藥物效應(yīng)動力學(xué)課件

1、第三章 藥物效應(yīng)動力學(xué)Pharmacodynamics2一、藥物作用與藥理效應(yīng)1. 藥物作用（drug action）：是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動因，是分子反應(yīng)機(jī)制。有其特異性（specificity）2. 藥理效應(yīng)（pharmacological effect）：是藥物引起機(jī)體器官原有機(jī)能的改變，指藥物作用的結(jié)果。對不同的器官有選擇性（selectivity）第一節(jié) 藥物的基本作用3藥物作用的特異性、選擇性和兩重性1. 藥物作用的特異性（specificity） 通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。具有專一性，主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 42. 藥物作用的選擇性（selectivity）：

2、 多數(shù)藥物在適當(dāng)劑量時(shí)，只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。 原因： 1. 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、機(jī)體（包括病原體）的組織結(jié)構(gòu)的差異； 2. 機(jī)體生化功能及藥物在體內(nèi)的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘； 3. 組織器官對藥物的敏感性。5二、治療效果（療效） 指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，是患病的機(jī)體恢復(fù)正常。對因治療（etiological treatment）：消除致病因子，徹底治愈疾病，或稱治本。對癥治療(symptomatic treatment）：改善癥狀，或稱治標(biāo)。7副作用(side reaction): 藥物在治療量

3、時(shí)，出現(xiàn)了與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。特點(diǎn)： 發(fā)生于常用劑量； 由于藥物作用特異性不高，藥理效應(yīng)選擇性低，隨著用藥目的的不同， 副作用與治療作用在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。 一般不嚴(yán)重; 難以避免。8(2) 毒性反應(yīng)(toxic reaction): 劑量過大或體內(nèi)蓄積過多時(shí)產(chǎn)生的危害性反應(yīng)。特點(diǎn)： 較嚴(yán)重； 可預(yù)知； 應(yīng)避免。10(5) 變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction): 指少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人對某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)，是藥物引起的過敏反應(yīng)(hypersensitive reaction)。特點(diǎn)：與原有效應(yīng)無關(guān)；與劑量和給藥途經(jīng)無關(guān)，反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重度差異很大，臨床表現(xiàn)因人、因藥不同

4、而異；用藥理拮抗藥解救無效；停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時(shí)可能再發(fā)。11(6) 特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy) 特點(diǎn)：是藥理遺傳異常所致的反應(yīng)；與藥物原有的藥理作用一致，用藥理拮抗藥解救有效；反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例。12一、藥物的量效關(guān)系 劑量-效應(yīng)關(guān)系(dose-effect relationship)： 在一定范圍內(nèi)同一藥物藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱與劑量大小或濃度高低呈一定比例關(guān)系。第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系14作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍 治療量中毒量極量最小致死量（一）藥物劑量15量反應(yīng) (graded response): 藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變

5、，可用具體的數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。質(zhì)反應(yīng)(quantal response): 藥理效應(yīng)是全或無，陽性或陰性，只能用出現(xiàn)率表示。（二）量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)17（三）最大效應(yīng)最大效應(yīng)(maximal effect, Emax): 隨著藥物劑量或濃度的增加，藥物效應(yīng)也增加，當(dāng)效應(yīng)增加到一定程度后，繼續(xù)增加劑量或濃度其效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)。半最大效應(yīng)濃度(concentration for 50% of maximal effect, EC50): 是指能引起50%最大效應(yīng)時(shí)的藥物濃度。18050100302010CE1000500.80.40.2Log CEEmaxEm

6、axEC50EC5019（四）效能與效價(jià) （1）效能（efficacy）：指藥物在最高允許劑量時(shí)所產(chǎn)生的最大效應(yīng)（Emax）。此時(shí)再增加劑量，效應(yīng)不再增強(qiáng)，反而只能引起毒性。 藥物固有性質(zhì)所決定。 （2）效價(jià)強(qiáng)度（效價(jià)，potency）：藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要的劑量。劑量與效價(jià)成反比。 20環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪氯噻嗪呋噻米每日尿排鈉量 mmol劑量 mgED50ED50EmaxEmax5010015020025021二、藥物的安全性評價(jià)治療指數(shù)(therapeutic index，TI) ： TI = LD50 / ED50半數(shù)有效量（ED50）：使全部實(shí)驗(yàn)動物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。半數(shù)致

7、死量（LD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動物有一半死亡所需的劑量。半數(shù)中毒量（TD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動物有一半中毒所需的劑量。2220040010080050Dose mgIndividuals responding %催眠致死TherapeuticIndex= 4100400概率單位ED50LD5050A藥B藥藥物劑量% of Emax95治療指數(shù)：A=BED95ED95A藥A藥B藥B藥 LD5LD55安全范圍(margin of safety)：LD5 (或TD5 )與ED95之間的距離。安全范圍：AB25可靠安全系數(shù)LD1與ED99的比值，若系數(shù)KD時(shí)DRRT=100%，達(dá)到EmaxDRmax=RT

8、DR RT當(dāng)=50%時(shí)，50%受體與藥物結(jié)合，KD=DKD反映 D與R的親和力，令pD2=-logKD pD2值：產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)的激動劑的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)（EC50的負(fù)對數(shù)）。 pD2值的大小與親和力的高低呈正變關(guān)系。KD + DDEEmax=34受體與藥物結(jié)合引起生理效應(yīng)，必須具備兩個(gè)條件親和力和內(nèi)在活性。1親和力 (affinity)：是指藥物與受體結(jié)合的能力。2. 內(nèi)在活性 (intrinsic activity )，又稱為效應(yīng)力(efficacy)：指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。EEmax= DR RT0 13550pD2xpD2y

9、pD2zE(%)-lg Cxyz兩藥內(nèi)在活性相等時(shí)，效價(jià)強(qiáng)度取決于親和力。36兩藥親和力相等時(shí)，最大效能取決于內(nèi)在活性。E(%)-lg C50pD2abcEmaxEmaxEmax37四、作用與受體的藥物分類激動藥(agonist)：為既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。完全激動藥(full agonist)：既有較強(qiáng)的親和力，又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性藥物（ = 1）。部分激動藥(partial agonist)：有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性弱的藥物（0 1）。382. 拮抗藥(antagonist)或稱阻斷藥(blocker)：有較強(qiáng)的親和力，而無內(nèi)在活性的藥物（ =

10、0）。39ELog C激動藥低濃度拮抗藥高濃度拮抗藥競爭性拮抗藥 (competitive antagonist)40Elog C激動藥競爭性拮抗藥在實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中加入拮抗藥后，若2倍濃度的激動藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動藥引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度(mol/L)的負(fù)對數(shù)稱為pA2值。競爭性拮抗藥與受體的親和力41激動藥低劑量拮抗藥高劑量拮抗藥ElogC非競爭性拮抗藥(noncompetitive antagonist)42+高濃度部分激動藥激動藥低濃度部分激動藥ELog C部分激動藥E與受體親和力高，但內(nèi)在活性低；即使增加濃度也不能像完全激動藥那樣達(dá)到最大效應(yīng)(Emax)；

11、43Log CE部分激動藥激動藥高濃度激動藥3. 較大劑量時(shí)還可對抗激動藥的部分效應(yīng)，具有激動藥和拮抗藥雙重特性。44五、受體類型 G-蛋白偶聯(lián)受體 門控離子通道受體 具有酶活性的受體 細(xì)胞內(nèi)受體其他酶類受體45G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)示意圖4647配體門控離子通道受體48酪氨酸激酶受體 胰島素及一些生長因子的受體本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性,稱為酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptor)。類固醇激素等在細(xì)胞核內(nèi)有相應(yīng)的受體，稱為細(xì)胞核激素受體(cell nuclear hormone receptor)。所形成的激素受體復(fù)合物，在細(xì)胞核中產(chǎn)生作用。 細(xì)胞核激素受體50其他酶類受體鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)GTPcGMPGC5152六、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 第一信使系指多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子（包括白細(xì)胞介素和生長因子兩大類）等細(xì)胞外信使物質(zhì)。第二信使有環(huán)核苷酸類(cAMP、cGMP)、細(xì)胞膜肌醇磷脂代謝產(chǎn)物(IP3、DG)以及Ca2+。第三信使是指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。參與基因調(diào)控，細(xì)胞增殖和分化以及腫瘤的形成