基于性質(zhì)藥物設(shè)計

1、關(guān)于基于性質(zhì)的藥物設(shè)計第1頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四主要內(nèi)容第2頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四第一節(jié) 概述第3頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四主要內(nèi)容第4頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四1.1 藥物具有治療、診斷、預(yù)防疾病，調(diào)節(jié)人體生理機能的化學(xué)品。藥物體外過程：制劑溶解藥物體內(nèi)過程：ADME 吸收（Absorption）； 分布（Distribution）； 代謝（Metabolism）； 排泄（Excretion）。第5頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四1

2、.2 藥物的體內(nèi)過程第6頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四藥物有效的決定性因素：在作用部位達到有效濃度影響較大的因素主要是： 溶解度、脂水分配系數(shù)、解離度。2. 與作用部位的受體發(fā)生作用 （基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計）第7頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四第8頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四藥物研發(fā)失敗原因藥動學(xué)性質(zhì)不佳 39%缺乏藥效 30%動物毒性 11%副作用 10%商業(yè) 5%其他 5%第9頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四1.3 基于性質(zhì)的藥物設(shè)計（PBDD）: 指的是針對藥物或候選藥物結(jié)構(gòu)進行藥

3、動學(xué)性質(zhì)設(shè)計與優(yōu)化，以實現(xiàn)藥物或候選藥物的良好口服吸收、定向分布、可控代謝、優(yōu)化消除或降低毒副作用的目的。第10頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四第二節(jié) 藥物理化性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系第11頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四主要內(nèi)容第12頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四生物膜: 細胞外表面的質(zhì)膜與各種細胞器的亞細胞膜的統(tǒng)稱。2.1.1 藥物的膜轉(zhuǎn)運和透膜性第13頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四膜轉(zhuǎn)運：物質(zhì)通過生物膜的現(xiàn)象。在藥物吸收、分布、排泄中的起重要作用。膜轉(zhuǎn)運方式：1. 被動轉(zhuǎn)運： 藥物

4、的膜轉(zhuǎn)運服從濃度梯度擴散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)的簡單擴散過程，因而又稱為被動擴散。2. 載體媒介轉(zhuǎn)運：促進擴散(易化擴散)、主動轉(zhuǎn)運 藥物透過生物膜的過程借助生物膜上的轉(zhuǎn)運載體。3. 膜動轉(zhuǎn)運：泡飲作用、吞噬作用 通過生物膜的主動變形將藥物轉(zhuǎn)運過生物膜的過程。 第14頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四 被動轉(zhuǎn)運特點:1. 順濃度梯度轉(zhuǎn)運;2. 不消耗能量;3. 不需要轉(zhuǎn)運體參與; 4. 不存在轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象;5. 不存在同類物競爭抑制現(xiàn)象。條件:1. 分子量不能太大。2. 具有適宜水溶性與適宜脂溶性第15頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四

5、促進擴散（易化擴散）特點:1. 順濃度梯度轉(zhuǎn)運;2. 不消耗能量;3. 需要轉(zhuǎn)運體參與; 4. 存在轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象；5. 存在同類物競爭抑制現(xiàn)象。條件:1. 結(jié)構(gòu)匹配。第16頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四主動轉(zhuǎn)運特點:1. 逆濃度梯度轉(zhuǎn)運;2. 消耗能量;3. 需要轉(zhuǎn)運體參與; 4. 存在轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象；5. 存在競爭抑制現(xiàn)象。條件:1. 結(jié)構(gòu)匹配。第17頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四胞飲和吞噬作用攝取的物質(zhì)為溶解物或液體稱為胞飲作用(pinocytosis)。攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物稱為吞噬作用(phagocytosis)。第18頁，共

6、100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四2.1.2 藥物吸收藥物吸收：是指藥物從給藥部位進入體循環(huán)的過程。吸收是藥效產(chǎn)生的重要條件第19頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四藥物吸收機制： 主動轉(zhuǎn)運 載體媒介轉(zhuǎn)運 膜動轉(zhuǎn)運 細胞旁路轉(zhuǎn)運：細胞間充滿水的小孔（直徑310） 第20頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四影響藥物吸收的因素影響藥物吸收的因素第21頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四藥物的理化性質(zhì)對吸收的影響1.溶解度2.脂溶性3.解離度4.極性表面積 第22頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星

7、期四解離度 藥物多是弱的有機酸或弱的有機堿。體液中 非解離 解離 有機酸或有機堿類藥物的吸收并不取決于他們的總濃度，而和他們的解離度有關(guān)。 解離度和藥物pKa值及吸收部位的pH值有關(guān)。酸性藥物：環(huán)境pH值減小，吸收較強。堿性藥物：環(huán)境pH值增大，吸收較強。第23頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四例1： 磺胺藥的解離常數(shù)與抑菌強度有關(guān)（1）解離常數(shù)在6.57.2之間，抗菌活性最強。（2）抗菌活性最強具有適宜的分子、離子比。 磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應(yīng)。 磺胺甲惡唑 磺胺甲惡唑 第24頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四 例2： 巴比妥類藥

8、物 名稱 結(jié)構(gòu) 離子型 分子型 巴比妥酸 99.9% （無效） 三乙基苯 基巴比妥 100% （無效） 第25頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四 苯巴比妥 50% 50% （離子型） （分子型） 有效第26頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四 巴比妥類藥物 藥 名 解離常數(shù) 分子型% 藥效 無取代類 巴比妥酸 4. 12 0. 052 無效單取代類 5-苯基巴比妥 3. 75 0. 022 無效 乙基巴比妥 7. 0 50. 00 + 苯巴比妥 7. 4 50+ + 丙烯巴比妥 7. 7 66. 6 1 + 異戊巴比妥 7. 9 75. 97 +

9、戊巴比妥 8. 0 79. 92 + 己瑣巴比妥 8. 4 90. 00 + 1，3，5-三乙基 - 5-苯基巴比妥 0. 0 100. 00 無效5，5-雙取代類四取代類第27頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四 極性表面積(Polar Surface Area, PSA)，系指分子中極性原子表面的總和； 通過計算極性原子O, N, OH和NH的范德華表面積得到的； PSA越大，極性越大，難于過膜； 對上千個口服非CNS藥物的PSA最高閾值為1202，超過該值難以吸收； 透血腦屏障，PSA60-702極性表面積第28頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星

10、期四藥物的理化性質(zhì)對吸收的影響（小結(jié)）1.溶解度 溶解度 吸收2.脂溶性 藥物脂溶性適宜， 吸收油/水分配系數(shù)（P）：在生物相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比. 通常用PO/W表示（Octanol/Water） P值越大，則藥物的脂溶性越高。3.解離度 非離子型藥物易通過生物膜4.極性表面積 極性越大，難于過膜第29頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四2.1.3 藥物分布 藥物分布是指藥物在血液、組織及器官間的可逆轉(zhuǎn)運過程。 特點：藥物分布不均勻，藥物分布直接影響藥物活性和毒副作用。第30頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四影響藥物分布的因素

11、1.藥物分子因素 溶解度、脂水配系數(shù)、酸堿性、電離度、分子間力、氧化還原電位、電子等排、官能團之間的距離和立體化學(xué)。2.生物學(xué)因素 組織的血液循環(huán)速度、毛細血管的通透性、 藥物分子與細胞間及細胞內(nèi)體液及生物聚合物等相互作用，這種相互作用決定了藥物的吸收、分布和消除的特征，決定了藥物的生物利用度。第31頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四藥 物脂水分配系數(shù)溶解性生物膜擴散轉(zhuǎn)運進入細胞內(nèi)血液或體液藥物因素溶解度和脂水分配系數(shù)第32頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四 例如： 抗瘧藥 血液循環(huán) 需脂溶性 紅細胞膜、 瘧原蟲膜 瘧原蟲DNA 生長、繁殖 抗瘧

12、藥效進入穿過作用干擾產(chǎn)生需水溶性第33頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四化合物結(jié)構(gòu)與脂水分配系數(shù)芳香取代基、飽和或不飽和脂肪取代基、鹵素是非極性基團，使化合物具有疏水性；氨基、羧基、硝基和氰基等極性基團，使化合物具有親水性。 第34頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四 分子的取代基對脂水分配系數(shù)P 影響： 基 團 P 值 引入 ： 羥基 5150倍 脂氨基 2100倍 鹵素原子 420倍 甲基 24倍 羧基成甲酯 24倍 第35頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四 分子的取代基對脂水分配系數(shù)P 影響： 基 團 P 值 引入 ：

13、 羥基 5150倍 脂氨基 2100倍 鹵素原子 420倍 甲基 24倍 羧基成甲酯 24倍 第36頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四例： 抗精神失常藥 藥 名 R 脂溶性 藥 效 異丙嗪 H 鎮(zhèn) 靜 氯丙嗪 C l 抗精神失常 三氟丙嗪 CF3 強效抗精神失常 改變其脂溶性（易透過血腦屏障達有效濃度）， 從而改變了藥物的作用或 影響了藥效的強弱。 RR（副作用）第37頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四藥物因素酸堿性第38頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四 通常堿性更強的化合物組織分布更為廣泛，這是因為在生理pH 下，堿性

14、化合物可以與細胞膜磷脂表面的酸性基團形成離子對而結(jié)合，從而增加其與組織細胞的親和力。 引入了堿性基團表觀分布容積（Vd）顯著增加，并且消除（Cl）減慢。第39頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四生物因素組織器官特點生物膜：血腦屏障、胎盤屏障、血管 壁血液循環(huán)：速度、流量第40頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四生物因素藥物的蛋白結(jié)合 可逆： 氫鍵、范德華力、疏水鍵、離子鍵 不可逆：共價鍵 蛋白結(jié)合藥物沒有藥理活性，因此藥物藥理作用強弱取決于游離藥物濃度。 藥物和蛋白結(jié)合還會影響藥物作用的持續(xù)時間。如果一個藥物有很強且可逆的蛋白結(jié)合，由于藥物儲存于藥物

15、蛋白復(fù)合物中可能有較長的作用持續(xù)時間。第41頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四2.1.4 藥物代謝 藥物代謝是藥物在吸收過程或進入體循環(huán)后，在體內(nèi)酶系統(tǒng)、體液pH或腸道菌叢作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的過程，此過程也被稱為生物轉(zhuǎn)化。 意義：對外源性的物質(zhì)進行化學(xué)處理對藥效的影響： 代謝 藥效 代謝 藥效 ，毒副作用 第42頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四藥物代謝的影響因素與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān) 芐基、烯丙基、 富電苯環(huán)易羥基化代謝。 第43頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四2. 種屬差異性例如：抗凝血藥雙香豆素乙酯人體代謝生

16、成羥基化代謝物，兔代謝生成游離酸。第44頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四3. 個體差異 遺傳因素影響了酶的水平4. 年齡差異 幼年 酶系統(tǒng)發(fā)育不全，代謝能力低于成年人 老年 酶活性降低，藥物代謝速率減慢5. 代謝性藥物的相互作用 兩種或兩種以上藥物在同時或前后序貫用藥時在代謝環(huán)節(jié)上產(chǎn)生作用的干擾使療效增強導(dǎo)致產(chǎn)生毒副作用使療效減弱甚至治療失敗第45頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四首過效應(yīng)首過效應(yīng)：經(jīng)胃腸道吸收的藥物在消化道消化液、腸道菌群、黏膜中酶與肝藥酶作用而損失的現(xiàn)象被稱為首過效應(yīng)（first pass effect）。肝首過效應(yīng)：其中透

17、過胃腸道生物膜吸收的藥物經(jīng)肝門靜脈入肝后，在肝藥酶作用下發(fā)生生物轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生的藥物降解或失活稱為肝首過效應(yīng)（liver first pass effect）。第46頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四藥物代謝反應(yīng)類型 相代謝：反應(yīng)包括氧化、還原和水解等反應(yīng)，通常是脂溶性藥物通過反應(yīng)引入極性基團。 相代謝反應(yīng)為：結(jié)合反應(yīng)，通常是藥物或 相代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團與機體內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)生成結(jié)合物。第47頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四2.1.5 藥物的排泄 吸收入體內(nèi)的藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式排出體外的過程。 排泄 藥效 排泄 藥效 ，毒副作用第48頁，

18、共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四藥物排泄方式和途徑 腎（主要）膽汁消化道呼吸道唾液、乳汁、汗液、淚液 第49頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四1. 藥物的腎排泄 腎排泄包括：腎小球濾過、腎小管重吸收、分泌三個過程。腎小球濾過: 游離藥物被濾過，結(jié)合藥物不被濾過。腎小管重吸收: 被濾過的藥物中，親脂性藥物可在腎小管重吸收，而極性大的和離子型藥物則隨尿排出體外。弱酸和弱堿的重吸收取決于腎小管液體的pH值。腎小管的分泌: 主動轉(zhuǎn)運?？杀桓偁幰种啤５?0頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四第51頁，共100頁，2022年，5月20日，

19、8點12分，星期四腎小球的濾過作用特點：1. 腎小球毛細血管通透性高，濾過面積大，速度快;日濾過量180L.2.只能濾過血漿中游離藥物，不能濾過與血漿蛋白結(jié)合的或高分子藥物;3.濾過方式:單純擴散。濾過效率：濾過率（GFR)表示。 正常成年男子約為125ml/min，婦女大約低10%。 第52頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四腎小管的重吸收 它是一種抵制排泄的要因，是由于腎的近曲小管細胞的重吸收所至。 重吸收方式：主動吸收： 被動吸收： 第53頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四影響腎小管的重吸收 的因素（1）藥物的脂溶性:脂溶性大，重吸收好。（2

20、）尿液pH：弱酸性藥物在堿性尿液中易解離 ，使重吸收減少，排泄加快；而在酸性尿液中，藥物分子型比例加大，重吸收增多，排泄減慢。弱堿性藥物則相反。（3）尿量：尿量增加，尿藥濃度下降，重吸收減少；反之，增加.第54頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四腎小管的主動分泌青霉素（一）弱酸性藥物 陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)分泌，（二）弱堿性藥物 陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)分泌。互不干擾，互不影響載體，消耗能量，逆濃度，競爭性，飽和性第55頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四2 藥物的膽汁排泄 藥物在肝內(nèi)代謝后，可生成極性大、水溶性高的代謝物（如與葡萄糖醛酸結(jié)合），從膽道隨膽汁排至十二指

21、腸，然后隨糞便排出體外。 第56頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四肝腸循環(huán): 從膽汁排泄進入小腸的藥物中，某些具有脂溶性的藥物可被重吸收，葡糖苷酸結(jié)合物則可被腸道微生物的-葡萄糖苷酶水解并釋放出原形藥物，然后被重吸收。第57頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四 綜上所述，藥物在體內(nèi)的ADME 過程為統(tǒng)一的整體，基于藥動學(xué)性質(zhì)的藥物設(shè)計不能僅針對ADME過程中的某一個環(huán)節(jié)，而應(yīng)當(dāng)綜合考慮所設(shè)計藥物的完整ADME 過程，并且充分地估計可能存在的或潛在的藥物相互作用。小 結(jié)第58頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四二、藥動學(xué)藥動學(xué)（

22、pharmacokinetics） 是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律的科學(xué)。 藥物的ADME（吸收、分布、代謝、排泄）會對藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而藥代動力學(xué)性質(zhì)是由藥物的理化性質(zhì)決定的。第59頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四（一）血藥濃度-時間曲線Cmaxtmax血藥濃度-時間曲線血藥濃度-時間曲線：描寫血液中藥物濃度隨時間變化過程的曲線，又稱藥時曲線（concentration-time curve）峰濃度：Cmax達峰時間：Tmax吸收相吸收后相消除相 第60頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四不同給

23、藥途徑的藥時曲線第61頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四（二）藥物轉(zhuǎn)運的速率過程由于藥物的體內(nèi)過程有酶和轉(zhuǎn)運體的參與，當(dāng)藥物在高濃度時藥物的代謝酶或參與藥物透膜過程的轉(zhuǎn)運體被飽和，因此，非線性速度過程的產(chǎn)生大都與給藥劑量有關(guān)。1. 一級速率過程（first order processes）：藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運速率與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比。2. 零級速率過程（zero order processes）：藥物的轉(zhuǎn)運速率在任何時間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)。3. MichaelisMenten 型速率過程：非線性速率過程。第62頁，共100頁，2022年

24、，5月20日，8點12分，星期四（三）藥動學(xué)參數(shù)1. 藥峰濃度(Cmax) 給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最高值。該參數(shù)是反映藥物在體內(nèi)吸收程度的重要指標(biāo)。 2. 達峰時間(Tmax) 給藥后達到藥峰濃度所需的時間。該參數(shù)反映藥物吸收速度，吸收速度快則達峰時間短。 3. 速率常數(shù)(k) 描述速度過程的動力學(xué)參數(shù)。如：吸收速率常數(shù)(Ka)、消除速率常數(shù)(Kc)等。 4. 生物半衰期(t1/2) 藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度下降一半所需的時間。該參數(shù)直觀反映了藥物從體內(nèi)的消除速度。 5. 藥時曲線下面積(AUC) 血藥濃度曲線對時間軸所包圍的面積。該參數(shù)是評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)。第63頁，共100頁，202

25、2年，5月20日，8點12分，星期四6. 表觀分布容積(V) 藥物在體內(nèi)達到動態(tài)平衡時體內(nèi)藥量與血藥濃度的比例常數(shù)，單位一般為L。該參數(shù)反映了藥物在體內(nèi)分布廣窄的程度。V=35L：說明藥物主要分布于血漿，且與血漿蛋白結(jié)合率大于90%；V=1020L：說明藥物在血漿、細胞外液均有分布；V=40L：說明藥物在血漿、細胞外液、細胞內(nèi)液均有分布；V=100200L：說明藥物在特定組織有分布，且濃度非常高。第64頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四7. 清除率(Cl) 單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積數(shù)，單位一般為L/h。該參數(shù)是反映機體對藥物清除的速率或效率特性的重要參數(shù)，

26、與生理因素有密切關(guān)系。 第65頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四8. 生物利用度(F)藥物被吸收進入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，是評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)。絕對生物利用度(Fabs)：比較兩種給藥途徑的吸收差異。相對生物利用度(Frel) ：評價兩種制劑的吸收差異。第66頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四第三節(jié) 類藥性及其測量方法第67頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四第68頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四3.1 類藥性（drug likeness）類藥性：指化合物與已知藥物的相似性。理想化

27、藥物的特點：理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)特征（宏觀性質(zhì)）藥動學(xué)性質(zhì)安全性第69頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四理化性質(zhì)分子量：影響先導(dǎo)物的質(zhì)量和化合物類藥性的重要因素；水溶解性：對體外篩選和體內(nèi)活性評價都非常重要，影響制劑的選擇和質(zhì)量；脂溶性：影響藥物分子在劑型中的溶出度、分散度、制劑的穩(wěn)定性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)；極性表面積：適度的極性表面積第70頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四分子量分子量大的化合物，功能基團多，增加了與受體結(jié)合的機會和強度。 分子量大不利于藥物的透膜與吸收（當(dāng)化合物的分子量接近磷脂分子量時，穿越細胞膜的磷脂雙脂層在能量上是不利的，以至降

28、低了吸收性和過膜型）。 分子量大的化合物可能含有易被代謝的基團和毒性結(jié)構(gòu)，不適宜作為先導(dǎo)物。第71頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四第72頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四脂溶性適宜的脂溶性有多層次的貢獻 藥效：親脂性基團或片斷參與同靶標(biāo)的結(jié)合； 藥物動力學(xué)：整體藥物的親脂性可影響透膜(穿透細胞膜磷脂層)；與血漿蛋白結(jié)合；組織分布(脂肪組織蓄積)；穿越血腦屏障的能力，代謝穩(wěn)定性； 生物藥劑學(xué)： logP和logD第73頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四第74頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四3.2

29、類藥性的測量方法1. 理化性質(zhì)高通量測量與計算方法 純度、溶解度、親脂性、極性表面積、理化穩(wěn)定性、pKa值2. 體外藥動學(xué)性質(zhì)高通量測量法 透膜性、血漿蛋白結(jié)合、代謝穩(wěn)定性、主要代謝產(chǎn)物、轉(zhuǎn)運體底物和調(diào)節(jié)劑3. 體內(nèi)藥動學(xué)性質(zhì)高通量測量法第75頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四3.3 類藥性的預(yù)測方法1. 結(jié)構(gòu)特征分析法 分子中是否有藥物分子常有的結(jié)構(gòu)片段，是否有常見的毒性骨架結(jié)構(gòu)。 如果一個分子具有某些在篩選過程中會導(dǎo)致問題的官能團，或則在代謝過程中不穩(wěn)定或產(chǎn)生毒性，那么在藥物設(shè)計中它就應(yīng)當(dāng)被定義為不具有類藥性并且應(yīng)從庫中剔除。 。第76頁，共100頁，2022年，5

30、月20日，8點12分，星期四常見的毒性骨架結(jié)構(gòu)和毒性部位或類型第77頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四藥物中最常見骨架及出現(xiàn)概率第78頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四2. 五倍律篩選 此規(guī)則中所采用的參數(shù)為5或者是5的倍數(shù)，所以稱為“5倍律”1. 藥物分子量MW5002. 計算脂水分配系數(shù)ClogP53. 氫鍵受體（NS+OS）10 4. 氫鍵供體（NHS+OHS）5 Lipinski的擴充規(guī)則:5. 分子內(nèi)可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)目RB 8或者分子中環(huán)的數(shù)目rings 46.化合物極性分子表面積(polar surface area) PSA 1202判斷

31、：當(dāng)一個化合物不具備上述六項條件三項或者三項以上，就可以認(rèn)為這個化合物不具有類藥性的特點.第79頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四第四節(jié) 藥動學(xué)優(yōu)化第80頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四就藥物分子而言化學(xué)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)藥物動力學(xué)行為（吸收、分布、代謝、排泄）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)可能與藥物動力學(xué)的某些環(huán)節(jié)存在構(gòu)效關(guān)系。第81頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四第82頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四4.1 通過結(jié)構(gòu)修飾改善化合物的藥動學(xué)性質(zhì)1.1.1 降低清除率A. 對易氧化的芐基、烯丙基及富電子苯環(huán)的結(jié)構(gòu)改造

32、。第83頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四B. 引入穩(wěn)定性基團 在先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)中引入穩(wěn)定性基團，發(fā)揮空間位阻作用，降低與代謝酶有效結(jié)合。第84頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四C. 增加易代謝基團的電子穩(wěn)定性提高空間位阻及官能團的電子穩(wěn)定性以阻止細胞色素P450的氧化攻擊。通過的N 去甲基化途徑迅速代謝。去甲基再環(huán)化成吡咯烷基第85頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四D. 生物電子等排體交換 一些電子結(jié)構(gòu)相似的原子、游離基和分子具有相似的理化性質(zhì)稱為電子等排體。它們具有相同的生理過程和作用于同一受體。Grimm的氫取代概念：C

33、、N和O等原子每結(jié)合一個氫原子，即與下一列原子或基團形成電子等排組。CNOFNeCHNHNH2OH2CH2CH3NH3CH4第86頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四通常用生物電子等排體（例如NH ）取代酚羥基，避免與葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)合而造成代謝失活。- 羥基-取代氨基四氫萘吡咯環(huán)取代酚羥基，第87頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四4.1.2 調(diào)節(jié)化合物與轉(zhuǎn)運體的親和力 利用轉(zhuǎn)運體在藥物體內(nèi)ADME 過程的特殊作用，通過結(jié)構(gòu)修飾調(diào)節(jié)化合物與特定轉(zhuǎn)運體的親和力。使化合物產(chǎn)生與某些主動吸收轉(zhuǎn)運體的親和力，而使其具有主動轉(zhuǎn)運的吸收機制；使其被某些肝特

34、異性轉(zhuǎn)運體識別而具有肝膽靶向性；避免被肝攝型取轉(zhuǎn)運體識別而降低肝清除率；4.避免化合物被多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRPs)等外排型轉(zhuǎn)運體識別而增加其生物利用度等。第88頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四4.1.3 改善血漿蛋白結(jié)合 通常，游離狀態(tài)藥物與藥物效應(yīng)的產(chǎn)生直接相關(guān)，藥物血漿蛋白結(jié)合率對藥物設(shè)計或新化合物篩選至關(guān)重要。 血漿蛋白結(jié)合率因物種不同而變化，由此引起的用藥安全性與有效性的變化應(yīng)給予足夠重視。第89頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四4.1.4 改善分布容積 分布容積(V)和清除率(Cl)一起決定了藥物半衰期(半衰期0.693分布容積清除率)，并因此影響給藥頻率。 增加堿性基團優(yōu)化分布容積。V=1L/kgV=21.4L/kg第90頁，共100頁，2022年，5月20日，8點12分，星期四4.1.5 前體藥物 在基于性質(zhì)的藥物設(shè)計中，運用前藥原理，進行結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化原藥ADME和藥動學(xué)性質(zhì)是行之有效的方法，