2022兒童常用流感藥物的特點及選擇（全文）

1、2022兒童常用流感藥物的特點及選擇(全文)流感是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病。近10余年上市的神 經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI)用于流感防治取得一定效果，其中奧司他韋在成 人及兒童中已廣泛應(yīng)用，帕拉米韋作為第1個靜脈應(yīng)用的NAI已在我 國上市，并應(yīng)用于兒童?，F(xiàn)主要介紹常用NAI及其他抗流感藥物的作 用機制、特點和應(yīng)用現(xiàn)狀。一、流感病毒的結(jié)構(gòu)流感病毒屬于正黏病毒科，是一種單股負鏈RNA病毒。病毒結(jié)構(gòu)自外 而內(nèi)可分為包膜、基質(zhì)蛋白及核心3個局部?；|(zhì)蛋白構(gòu)成了病毒的 外殼骨架，骨架中有基質(zhì)蛋白(Ml)和膜蛋白(M2)。M2蛋白具有離子 (主要是鈉離子)通道和調(diào)節(jié)膜內(nèi)pH值的作用，但數(shù)量很少。根

2、據(jù)病毒 核蛋白和基質(zhì)蛋白抗原決定簇的不同，將流感病毒分為甲型(A)、乙型 (B)、丙型(C)。甲型流感流行性最廣，致病性強，丙型較少見。甲型流 感病毒的包膜上嵌有血凝素(hemagglutinin , HA)和神經(jīng)氨酸酶 (neuraminidase , NA)2種糖蛋白，根據(jù)2種糖蛋白的不同進一步分 為H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等亞型，這2種蛋白在流感病毒入 侵宿主細胞及傳播過程中起重要作用。二、常用抗流感藥物特點 型流感有效，但耐藥監(jiān)測顯示其對甲型H1N1(2OO9)S甲型H3N2幾 乎全部耐藥，對近年季節(jié)性流感耐藥率很高，故目前不用于流感的經(jīng) 驗性抗病毒治療。中藥可用于輕癥治

3、療或重癥患者的輔助治療。五、小結(jié)抗原漂移導(dǎo)致預(yù)測季節(jié)性流感菌株十分困難，因此疫苗接種并不能對 所有人群起到免疫保護作用。如何正確選擇和使用抗流感藥物對臨床 非常重要。常用藥物需結(jié)合中國人群特點及病毒流行趨勢選擇。在中 國批準用于兒童治療的帕拉米韋，對于重癥患兒及嬰幼兒的療效、安 全性及耐藥性仍有待于更深入的研究。目前臨床使用的抗流感病毒藥物主要包括NAI和M2離子通道阻滯劑。.NAI流感病毒感染上皮細胞后，在細胞內(nèi)復(fù)制產(chǎn)生新的病毒，然后在NA 的水解下脫離宿主細胞，繼續(xù)感染其他健康人體細胞。NAI通過抑制 病毒包膜上的NA ,阻斷病毒顆粒從感染的宿主細胞外表脫落，從而阻 止病毒在宿主細胞間擴散

4、。目前國內(nèi)上市的NAI有3種：奧司他韋 (Oseltamivir).扎那米韋(Zanamivir)和帕拉米韋(Peramivir)。拉尼米 韋(Laninamivir)于2010年在日本上市,在我國尚未獲批用于流感的 治療。NAI用于治療甲型和乙型流感，對甲型H5N1和甲型H7N9禽 流感病毒也有抑制作用，是目前抗流感病毒的主要藥物。奧司他韋1999年，奧司他韋在美國首次用于治療成人和青少年流感，此后在 2000年開始用于1歲以上兒童的流感治療，2005年起開始用于預(yù)防 治療。目前美國食品與藥品管理局(FDA)已批準奧司他韋用于1歲及1 歲以上兒童的治療和預(yù)防，年齡14 d的新生兒僅用于治療。

5、奧司他 韋僅有口服劑型，目前有顆粒劑(規(guī)格有15 mg和25 mg)和膠囊(75 mg)2種劑型，在只有膠囊劑型時兒童服用可將膠囊掰開，藥粒按所需 劑量倒入口感好的液體中(如巧克力糖漿、玉米糖漿等)服用。奧司他韋口服給藥后在胃腸道迅速吸收，經(jīng)肝臟和/或腸壁酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物奧司他韋竣酸,3 4 h達峰濃度成人清除半衰期約為7.7 h0奧司他韋具有較高的口服生物利用度，至少75%經(jīng)首過代謝轉(zhuǎn)變?yōu)閵W 司他韋竣酸，5%在尿液中以奧司他韋殄酸的形式被重吸收。奧司他韋是目前應(yīng)用最廣泛的成人和兒童抗流感病毒藥物。最正確給藥 時間是出現(xiàn)流感病癥的48 h內(nèi)使用，推薦療程為5 d ,病癥嚴重者, 最長

6、療程可達10 d。在一項兒童大型隨機試驗中，使用奧司他韋治療 流感與服用撫慰劑相比，病程大約縮短1 d，顯著降低中耳炎的發(fā)生率 和抗生素的使用。2014年一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，服用奧司他韋較撫慰劑 組可將既往健康兒童的流感病癥平均持續(xù)時間縮短約29 h ,成人縮短 約17 ho發(fā)病后盡早應(yīng)用奧司他韋可能效果更好。有研究顯示，在流 感病癥出現(xiàn)24 h內(nèi)給1 3歲兒童服用奧司他韋，可將病癥持續(xù)平均 時間縮短3.5 d ;在病癥出現(xiàn)5 d內(nèi)開始使用可將病癥持續(xù)平均時間縮 短1 do但奧司他韋不能縮短患流感的支氣管哮喘（簡稱哮喘）患兒的癥 狀持續(xù)時間。奧司他韋在兒童中應(yīng)用平安性較好。文獻報道兒童的不良反響

7、主要為 惡心、嘔吐等胃腸道反響和皮疹，對于12個月以下的嬰兒不增加神經(jīng) 系統(tǒng)不良事件和病死率。包括奧司他韋在內(nèi)的NAI有少見的精神神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，包括謔妄、 幻覺、意識不清、行為異常、抽搐和腦炎等，通常是突然發(fā)生，并且 很快好轉(zhuǎn)。NAI還罕見引起嚴重的皮膚不良事件(包括中毒性表皮松解 綜合征、Stevens Johnson綜合征、多型紅斑等)和死亡。這些不良事 件不除外由流感病毒本身引發(fā)。奧司他韋可用于嬰幼兒，1歲患兒推薦口服治療劑量為3 mg/kg , 2 次/d。早產(chǎn)兒由于腎功能不成熟，藥物清除較慢，對足月兒推薦的劑 量在早產(chǎn)兒中可能導(dǎo)致藥物濃度過高。根據(jù)美國國家過敏和傳染病研 究所抗病

8、毒研究協(xié)作組有限的研究數(shù)據(jù)，矯正胎齡38周、38 40周 和40周的嬰兒奧司他韋的治療口服劑量分別為1.0 mg/kg ,2次川、 1.5 mg/kg , 2 次/d 和 3.0 mg/kg , 2 次/d。扎那米韋扎那米韋是最先研制出的NAI , 1999年由美國FDA批準上市。扎那 米韋對流感病毒的抑制是以慢結(jié)合的方式進行，具有高度特異性，可 用于5歲以上兒童的預(yù)防和7歲以上兒童的治療。其口服生物利用度 低(1%5%),故僅用于吸入給藥。扎那米韋鼻內(nèi)或經(jīng)口吸入給藥后平 均10% 20%被吸收，1 2 h達最大血漿濃度，其生物利用度平均為 2%，約90%以原型經(jīng)尿液排泄,清除半衰期約為3 h

9、0扎那米韋短期內(nèi)能有效改善流感病癥，在病癥初起2 d內(nèi)用藥療效較 好。有薈萃分析顯示，與對照劑比擬，扎那米韋不能縮短流感兒童的 平均病癥持續(xù)時間，但在成人可縮短約1.5 do劑型為干粉吸入,不良 反響較少，主要為鼻部病癥，偶可引起支氣管痙攣和過敏反響。某些 小年齡兒以及呼吸道疾病的患者難以將藥物輸送至感染部位，且偶爾 會引起干粉吸入相關(guān)咳嗽。其靜脈制劑處于臨床研究中，今后有望用 于重癥流感患兒的治療。扎那米韋不適用于5歲以下的小兒，對有哮 喘等肺部基礎(chǔ)疾病的患兒不推薦使用。帕拉米韋帕拉米韋是在分析唾液酸、扎那米韋、奧司他韋與NA的互相作用機 制及構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上設(shè)計并合成的環(huán)戊烷衍生物。其4個

10、極性不同 的基團分別作用于流感病毒NA結(jié)構(gòu)中不同的活性位點區(qū)域，強烈抑 制NA的活性，阻止子代的病毒顆粒在宿主細胞的復(fù)制和釋放，結(jié)合 度好，是一種新型高效的NAI,對甲型流感和乙型流感均有效。中國 于2011年完成所有臨床研究，在2013年4月批準帕拉米韋注射液上 市，是第1個批準上市的靜脈應(yīng)用的NAI,在國內(nèi)可用于各年齡段人 群。2009年甲型H1N1流行期間美國曾臨時批準該藥用于兒童和成人 治療，患者對該藥耐受較好。2014年12月美國正式批準帕拉米韋適 用于18歲及以上，且流感病癥發(fā)生2 d的患者，在美國尚不能用于 兒童。兒童建議劑量為10 mg/kg，單次最大劑量為600 mg，推薦單

11、次給藥, 病癥嚴重者，可根據(jù)病情，1次/d , 1 5 d連續(xù)給藥。該藥的特點是 起效快、作用時間長，有研究顯示,帕拉米韋單劑治療的療效與磷酸 奧司他韋5 d治療療效相當。由于是靜脈給藥，帕拉米韋適合用于重 癥流感患者及無法口服的幼兒治療。多項臨床研究顯示，帕拉米韋與 磷酸奧司他韋抗流感病毒療效相近。一項日本的臨床研究顯示，117 例兒童(125 d 15歲)接受帕拉米韋治療甲型H1N1感染中發(fā)生的不 良事件和藥品不良反響均解決或很快好轉(zhuǎn)。.M2離子通道阻滯劑M2離子通道阻滯劑包括金剛烷胺和金剛乙胺，可通過阻斷流感病毒 M2蛋白的離子通道抑制病毒復(fù)制。因乙型流感病毒缺乏M2膜蛋白, 故這類藥物

12、僅用于治療甲型流感，對乙型流感無效。該類藥物的臨床 不良反響較多，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反響，如頭暈、焦慮、抑郁、 頭痛等，甚至發(fā)生幻覺和驚厥；胃腸道反響包括惡心、嘔吐。止匕外， 流感病毒M2離子通道蛋白第31位氨基酸突變引起該藥高耐藥性。中 樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反響和耐藥問題限制了該類藥物在兒科臨床的應(yīng)用。.中藥2009年H1N1和2013年H7N9流行時期，我國推薦并批準了一些 中草藥的應(yīng)用。其中金銀花、連翹、金蓮花等都是用于預(yù)防和治療流 感方劑中的常見藥物。中醫(yī)藥從整體入手，其辨證論治觀點在流感防 治中的作用是肯定的。中西醫(yī)結(jié)合治療流感仍需不斷探索，并逐步國 際化。三、預(yù)防流感的藥物選擇盡管疫

13、苗接種是預(yù)防流感病毒感染最好的方法，但在流感爆發(fā)時，不 能采用疫苗預(yù)防的人群和一些重點兒童人群可采用藥物預(yù)防。推薦人 群：Q)不能接種流感疫苗的高危兒童，或存在免疫異常、對疫苗無反響的 兒童；(2)疫苗接種2周內(nèi)的高危兒童；(3)與未免疫的高危兒童或年齡 24個月的嬰幼兒密切接觸的家庭成員 或看護人；(4)為控制流感爆發(fā)在未進行免疫接種的兒童人群中使用或在兒童聚集 處(如幼兒園)使用；(5)家庭成員暴露后的預(yù)防，與有流感并發(fā)癥高風(fēng)險且密切接觸流感患 者后的預(yù)防；(6)社區(qū)或家庭爆發(fā)流感，流感的流行株和疫苗不符。奧司他韋和扎那米韋均可用于預(yù)防治療，對符合預(yù)防性用藥指征者，建議早期(盡量于暴露48

14、 h內(nèi))使用，連用至末次暴露后7 10 d ;未 能于暴露48 h內(nèi)用藥者，仍建議預(yù)防給藥。藥物預(yù)防的具體用法見表lo藥物 年齡藥物 年齡奧司他書12個月體質(zhì)用W15 kg15-23 kg23 -40 kg40 kg911個月08個月扎那米韋兒瑕（妾7歲治療,N5歲預(yù)防）藥物 年齡奧司他書12個月體質(zhì)用W15 kg15-23 kg23 -40 kg40 kg藥物 年齡奧司他書12個月體質(zhì)用W15 kg15-23 kg23 -40 kg40 kg911個月08個月扎那米韋兒瑕（妾7歲治療,N5歲預(yù)防）治療城30 mU次,2 次/d.5 d45 mg/次,2 次/d.5(I60 m0次,2 次/d

15、,5 d75 mg/次,2 次/d.5 d3.5 mg/(kg 次)，2 次/d,5 d3.0 mg/(kg 次).2 次/d,5(110 mg,2次/d吸入預(yù)防盤（10 d）30 mJ 次，1 次/d45 mg/次，1 次/d60 m次，1 次/d75 m次，1 次/d3.5 mg/（0次），1 次/d38 月齡3.0mg/（kg次），1 次/d0 3月齡不推薦使用，除非緊急情況下,經(jīng)臨床評估必須應(yīng)用10 mgj次/d吸入帕拉米韋030d31 -90 d6 mg/（ kgd）單次靜脈滴注?？筛鶕?jù)病情.采用連日重8 m勿（kg d）復(fù)給藥，不出過5 d.單次給藥上限600 mg尚未見報道91

16、(1-17 歲10 ng/( kg d)治療流感的藥物選擇對于大多數(shù)既往健康的兒童，流感是一種溫和且自限性的感染，通常 不必抗病毒藥物治療。過多藥物治療可能有助于病毒產(chǎn)生耐藥性，并 且可增加藥物本身對機體所致的不良反響。以下情況適于抗流感藥物 治療。.推薦使用抗流感藥物Q）凡實驗室病原學(xué)確認或高度懷疑流感，且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的 患兒，不管基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)及流感病情嚴重程度，均應(yīng) 當在發(fā)病48 h內(nèi)給予治療；（2）實驗室確認或高度懷疑流感的住院患兒，不管基礎(chǔ)疾病、流感疫苗 免疫狀態(tài)，如果發(fā)病48 h后標本流感病毒檢測陽性，亦推薦應(yīng)用抗病 毒藥物治療。.考慮使用抗流感藥物Q)臨床懷疑流感存在并發(fā)癥高危因素、發(fā)病48 h病情無改善和48 h 后標本檢測陽性的流感門診患兒；(2)臨床高度懷疑或?qū)嶒炇掖_認流感、無并發(fā)癥危險因素、發(fā)病48 h 就診，但希望縮短病程，并進而降低可能出現(xiàn)并發(fā)癥的危險性，或者 與流感高?；颊哂忻芮薪佑|史的門診患兒，可以考慮使用抗病毒藥物 治療。其中病癥顯著且持續(xù)48 h的患兒也可以從抗病毒治療中獲益?？共《舅幬镞x擇主要根據(jù)藥物的特點和耐藥性。流感病毒的耐藥性不斷變化，藥物的敏感性要參考病毒監(jiān)測結(jié)果。奧 司他韋已出現(xiàn)了耐藥。NAI對近年大多數(shù)季節(jié)性流感有效，對禽流感 也有一定效果。WHO對2014年至2015年收集到的13 312株流感 病毒進行NAI