抗凝藥物回顧與展望2014-5-29課件

1、抗凝藥物回顧與展望抗凝藥物的發(fā)展歷史在20世紀(jì)中期，發(fā)現(xiàn)UFH和維生素K拮抗劑(VKAs)，如華法林 1985年以后，發(fā)現(xiàn)低分子量肝素(LMWH),如1985年發(fā)現(xiàn)達(dá)肝素，隨后發(fā)現(xiàn)依諾肝素及其它藥物 2002年，發(fā)現(xiàn)用于皮下注射的間接Xa因子抑制劑(磺達(dá)肝癸鈉) 2004年，口服直接凝血酶抑制劑希美加群/美拉加群在歐洲獲批上市，但由于安全性問題，該藥于2006年退出市場1 2008年，達(dá)比加群上市2008年，口服直接Xa因子抑制劑在歐洲獲得批準(zhǔn)(利伐沙班) 2011年，歐盟批準(zhǔn)阿哌沙班的VTEp適應(yīng)癥1. European Medicines Agency. London, February

2、2006 (Doc. EMEA/57827/2006).普通肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑華法林抗凝機(jī)制 內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237（抑制肝臟合成IIa、VII、IX、 X、 蛋白C 蛋白S）蛋白C/蛋白S低分子量肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XI

3、IaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426LMWH組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性低分子量肝素抗凝機(jī)制ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; A

4、lban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175磺達(dá)肝葵鈉抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426磺達(dá)肝葵鈉：間接Xa因子抑制劑組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑傳統(tǒng)抗凝藥物存在局限性藥物類型給藥途徑注射療效不可預(yù)測能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)起效慢治療窗窄療效不可預(yù)測需要監(jiān)測與許多藥物、食物之間存在相互作用注射能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥注射可能增加大出血風(fēng)險(xiǎn)普通肝素維生素K拮抗劑低分子肝

5、素磺達(dá)肝癸鈉注射口服皮下注射皮下注射At+a,a, At+a,aAt+a1930s1980s1950s2002作用靶點(diǎn)諸多臨床使用局限性理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服療效可預(yù)測治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測與食物、藥物相互作用小有拮抗劑新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足新型抗凝藥物研發(fā)的主要靶點(diǎn)利伐沙班阿派沙班EdoxabanBetrixabanXimelagatran達(dá)比加群口服制劑XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005因子Xa抑制劑是目前研究的熱點(diǎn) NEJM 1

6、1/11 NEJM 8/11NEJM 2/11NEJM 7/11骨科關(guān)節(jié)術(shù)后 VTE的預(yù)防,2011年EMEA批準(zhǔn)其上市內(nèi)科急癥患者VTE預(yù)防急性冠脈綜合癥(終止)VTE 治療 急性/慢性房顫患者卒中的預(yù)防2012年EMEA/FDA/厚生省等批準(zhǔn)上市阿哌沙班III期臨床研究約60,000 患者， 45 個(gè)國家NEJM 7/09Lancet 3/10NEJM 12/10 NEJM 12/12 NEJM 7/13 阿哌沙班 相對(duì)于依諾肝素，VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低，出血風(fēng)險(xiǎn)有減少的趨勢任何 VTE / 全因死亡大出血或CRNM出血阿哌沙班（2.5mg,口服）依諾肝素(40mg,qd)事件 (%)ADVA

7、NCE-2全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)N=3057051015202530RRR: 38%P0.000115.124.4ADVANCE-3全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)N=5407RRR: 64% P0.00011.43.9事件 (%)01234567ADVANCE-2全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異: 1.2%P=0.093.54.8ADVANCE-3全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異: 0.2% P=0.724.85.01. Lassen MR, et al .Lancet. 2010;375(9717):807-8152. Lassen MR, et al.N Engl J Med. 2010 ;363(26):2487-98.

8、CRNM：臨床相關(guān)非大出血事件阿哌沙班 相對(duì)于華法林，卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低阿派沙班 212 事件, 1.27% 年 華法林 265 事件, 1.60% 年HR 0.79 (95% CI, 0.660.95); P (優(yōu)效)=0.011 No. at Risk阿派沙班912087268440605134641754華法林908186208301597234051768P (非劣效)0.001P （優(yōu)效）=0.01121% RRRGranger CB, et al.N Engl J Med.2011(11);365:981-92.（INR 2-3）（5mg or 2.5mg BID）阿哌沙

9、班 相對(duì)于華法林，大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低阿派沙班 327 例, 2.13% per year 華法林462 例s, 3.09% per yearHR 0.69 (95% CI, 0.600.80); P0.001 No. at Risk阿派沙班908881037564536530481515華法林90527910733551962956149131% RRRGranger CB, et al.N Engl J Med.2011(11);365:981-92.ISTH定義（INR 2-3）（5mg or 2.5mg BID）阿哌沙班 相對(duì)于華法林，顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)事件（療效終點(diǎn)）阿派沙班(N=9

10、120)華法林(N=9081)HR (95% CI)P Value事件率(%/yr)事件率(%/yr)卒中或體循環(huán)栓塞*1.271.600.79 (0.66, 0.95)0.011 卒中1.191.510.79 (0.65, 0.95)0.012 缺血或不確定型卒中0.971.050.92 (0.74, 1.13)0.42 出血性卒中0.240.470.51 (0.35, 0.75)0.001 體循環(huán)栓塞 (SE)0.090.100.87 (0.44, 1.75)0.70全因死亡*3.523.940.89 (0.80, 0.998)0.047卒中，體循環(huán)栓塞或全因死亡4.495.040.89

11、(0.81, 0.98)0.019心肌梗死0.530.610.88 (0.66, 1.17)0.37* Part of sequential testing sequence preserving the overall type I errorGranger CB, et al.N Engl J Med.2011(11);365:981-92.阿哌沙班相對(duì)于阿司匹林，顯著降低降低卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Connolly S et al. N Engl J Med. 2011;10.1056/NEJMoa1007432.阿哌沙班風(fēng)險(xiǎn)比, 0.45(95% CI, 0.320.62)036912

12、180.000.010.020.030.040.05阿司匹林阿哌沙班P0.001暴露的患者數(shù)阿司匹林27912716253021121543628阿哌沙班2808275825662125152261555% RRR卒中或體循環(huán)栓塞的累積風(fēng)險(xiǎn)比months（5mg or 2.5mg BID）（81-324mg BID）阿哌沙班相對(duì)于阿司匹林，大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)暴露的病例數(shù)阿司匹林27912738255721401571642阿哌沙班28082759256621201521622Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;10.1056/NEJMoa1007432.

13、阿哌沙班的風(fēng)險(xiǎn)比, 1.13(95% CI, 0.741.75)036912180.000.0050.0100.0150.020阿司匹林阿哌沙班P=0.57大出血的累積風(fēng)險(xiǎn)比Months（5mg or 2.5mg BID）（81-324mg BID） NEJM 11/11 NEJM 8/11NEJM 2/11NEJM 7/11骨科關(guān)節(jié)術(shù)后 VTE的預(yù)防,2011年EMEA批準(zhǔn)其上市內(nèi)科急癥患者VTE預(yù)防急性冠脈綜合癥(終止)VTE 治療 急性/慢性房顫患者卒中的預(yù)防2012年EMEA/FDA/厚生省等批準(zhǔn)上市阿哌沙班III期臨床研究約60,000 患者， 45 個(gè)國家NEJM 7/09Lanc

14、et 3/10NEJM 12/10 NEJM 12/12 NEJM 7/13 阿哌沙班相對(duì)于華法林，顯著降低大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)阿哌沙班 (事件: 15/2676)03060901201501802102402703001009080706050403020100Percent of patients2100306090120150180210240270300依諾肝素/華法林 (事件: 49/2689)267625192460240923732339614100268924882426238323392310433110ApixabanEno/WarDays to major bleedingNo

15、. of patients at riskRR, 0.31; 95% CI, 0.170.55 RR, relative risk.69% Agnelli G, etc. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):799-808. P（優(yōu)效）=210NOACNOAC不抗栓華法林(替代治療)APHRS=210口服抗凝藥（達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班或華法林）NOAC（達(dá)比加群或阿哌沙班）不抗栓華法林或利伐沙班（替代治療）Camm AJ et al. Eur Heart J 20122014 美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AAN）非瓣膜性房顫患者卒中預(yù)防指南有TIA或卒中病史的NVAF

16、患者應(yīng)常規(guī)抗凝治療（B級(jí)）未確診房顫的的不明原因卒中患者，需要明確是否存在隱匿性NVAF（C級(jí)）未確診房顫的不明原因卒中患者，應(yīng)獲取較長時(shí)間（如1周）而非較短時(shí)間（如24小時(shí)）的心律資料（C級(jí)）不愿/不能定期監(jiān)測INR的患者，應(yīng)予以達(dá)比加群、利伐沙班或阿哌沙班治療（B級(jí)）Culebras A et al. Neurology 2014;82:716-7242014 AAN指南對(duì)NOAC的推薦Culebras A et al. Neurology 2014;82:716-724 顱內(nèi)出血高危且需抗凝治療的患者應(yīng)當(dāng)優(yōu)先使用達(dá)比加群、利伐沙班或阿哌沙班（B級(jí)）不愿意或不適合使用華法林的患者，優(yōu)先推薦

17、阿哌沙班（B級(jí)） 如阿哌沙班不可獲得時(shí)，推薦達(dá)比加群或利伐沙班（C級(jí)） 如口服抗凝藥物不可獲得時(shí)，推薦聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷（C級(jí)） 胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)高且需要抗凝治療的非瓣膜性房顫患者，優(yōu)先推薦阿哌沙班（C級(jí)）原因不明的急性缺血性卒中或TIA患者，應(yīng)延長心律監(jiān)測時(shí)間至30天（IIa類, C級(jí)）陣發(fā)性或永久性非瓣膜性房顫患者（NVAF）卒中二級(jí)預(yù)防推薦使用VKA（I類, A級(jí)），阿哌沙班（I類, A級(jí)），達(dá)比加群（I類, B級(jí)）治療，也可選擇利伐沙班（IIa類, B級(jí)）急性心肌梗死合并左室附壁血栓所導(dǎo)致的缺血性卒中或TIA，或者是前尖壁室壁運(yùn)動(dòng)異常合并左室射血分?jǐn)?shù)LVEF 40%，不能耐受VKA治療的患者，推薦選擇LMWH，達(dá)比加群，利伐沙班或阿哌沙班替代VKA治療3個(gè)月用于卒中或TIA二級(jí)預(yù)防（IIb類, C級(jí)）2014 美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中學(xué)會(huì)卒中二級(jí)預(yù)防指南心源性卒中抗栓治療推薦Kernan WN, et al. Stroke. 2014. May 1. 口服給藥便于長期使用，患者依從性好 與食物和藥物間 無相互作