藥理學(xué)第十五章鎮(zhèn)靜催眠藥課件

1、第十五章 鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）是一類對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制作用，能引起鎮(zhèn)靜和近似生理性睡眠的藥物。概述睡眠概述REMS特點(diǎn)為眼球轉(zhuǎn)動(dòng)活躍、多夢(mèng)、呼吸快、心率快、血壓高、骨骼肌極度松弛。腦電波呈現(xiàn)去同步化快波，故又稱快波睡眠。與腦和智力發(fā)育、學(xué)習(xí)記憶和軀體疲勞的恢復(fù)等有關(guān)。 NREMS分為倦睡期（）、淺睡期（）、中睡期（）和深睡期（），、期腦電波呈現(xiàn)同步化慢波，故又稱慢波睡眠（SWS）。與大腦皮層休息、肌肉和體力活動(dòng)的恢復(fù)、軀體的生長(zhǎng)發(fā)育、生命物質(zhì)的補(bǔ)充等都關(guān)系。REMS 和NREMS 是兩個(gè)相互轉(zhuǎn)化、交替進(jìn)行的睡眠時(shí)相。入睡后首先進(jìn)入NREMS，約經(jīng)60

2、90min后進(jìn)入REMS，REMS 平均持續(xù)約25min 后，再次進(jìn)入NREMS。成人一夜中兩個(gè)時(shí)相約循環(huán)交替46次。睡眠概述理想的：能縮短入睡潛伏期，減少覺醒次數(shù)，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，對(duì)REMS和NREMS時(shí)相沒有或較少干擾?，F(xiàn)有的（新型催眠藥除外）大多主要延長(zhǎng)倦睡期（）和淺睡期（），并或多或少都會(huì)縮短REMS和SWS（巴比妥類主要縮短REMS；苯二氮類則主要縮短SWS，對(duì)REMS也有縮短，但影響稍?。┈F(xiàn)有的鎮(zhèn)靜催眠藥引起的睡眠都是非生理性睡眠。1吸收 口服吸收迅速而完全，經(jīng)0.5h1h 達(dá)血藥濃度峰值。肌內(nèi)注射吸收反而緩慢而不規(guī)則，血藥濃度也較低，故必要時(shí)應(yīng)靜脈注射給藥。2分布 血漿蛋白結(jié)合率為

3、99%，但脂溶性很高，易透過血腦屏障，并迅速向腦組織分布，產(chǎn)生藥理作用。該藥連續(xù)使用，還可蓄積于脂肪和肌肉組織中。地 西 泮（diazepam）【體內(nèi)過程】3消除 肝中代謝，N 位去甲基，形成去甲地西泮和奧沙西泮等活性代謝產(chǎn)物。t1/2 為1h2h，去甲地西泮為60h。連續(xù)應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意藥物及其活性代謝物在體內(nèi)的蓄積。地西泮及其代謝物最終與葡萄糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎排出。地西泮的代謝還與年齡和肝功能狀態(tài)有關(guān)，新生兒、老年人、飲酒及肝功能不全的患者，t1/2 可顯著延長(zhǎng)。易通過胎盤，并可經(jīng)乳汁排泄，所以對(duì)胎兒及新生兒可產(chǎn)生明顯影響，應(yīng)予以注意?！倔w內(nèi)過程】【藥理作用與臨床應(yīng)用】2鎮(zhèn)靜催眠 劑量增大，

4、引起鎮(zhèn)靜催眠作用表現(xiàn)：入睡潛伏期，覺醒次數(shù)，睡眠時(shí)間，但倦睡期（）和淺睡期（），使SWS 和REMS（其中主要為縮短SWS，對(duì)REMS影響稍?。┡c巴比妥類相比，具有治療指數(shù)高、安全范圍大、對(duì)肝藥酶誘導(dǎo)作用較弱、對(duì)REMS 影響小、依賴性較輕等優(yōu)點(diǎn)，所以目前已取代巴比妥類成為最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥。還可用于麻醉前給藥和心臟電擊復(fù)律前給藥（靜脈注射），不僅可以減少麻醉藥的用量，緩解患者對(duì)手術(shù)的恐懼情緒；鎮(zhèn)靜作用還可引起暫時(shí)性的記憶缺失，使患者忘掉手術(shù)中的不良刺激?！舅幚碜饔门c臨床應(yīng)用】3抗驚厥、抗癲癇 隨著劑量增大，地西泮以及氯硝西泮、硝西泮還具有較強(qiáng)抗驚厥作用，可用于治療破傷風(fēng)、子癇、藥物中毒和小兒

5、高熱引起的驚厥。地西泮i.v，對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)有顯著效果，常作為首選藥物，用于終止癲癇持續(xù)狀態(tài)。硝西泮和氯硝西泮則是常用的抗癲癇藥?！舅幚碜饔门c臨床應(yīng)用】【作用機(jī)制】當(dāng)苯二氮卓類藥物與BDZ 受體結(jié)合后，可促進(jìn)GABA與GABAA受體的結(jié)合，并導(dǎo)致氯通道開放的頻率，從而加強(qiáng)GABA的中樞抑制效應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用。由此可見BDZ 發(fā)揮作用必須依賴內(nèi)源性GABA的釋放，這也是為什么即使大劑量使用苯二氮卓類，也不易引起中樞過度抑制的原因。1副作用 常見為嗜睡、乏力、頭暈、記憶力下降，以及影響技巧性操作等；大劑量偶有共濟(jì)失調(diào)發(fā)生；靜脈注射過快也會(huì)抑制呼吸和循環(huán)系統(tǒng)功能，尤其是老年人和心肺功能減退者；偶

6、可引起過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、白細(xì)胞減少等。2依賴性 數(shù)周或數(shù)月連續(xù)用藥，會(huì)發(fā)生依賴性，突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀，如失眠、興奮、焦慮、震顫，甚至驚厥，但程度比巴比妥類輕?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】其他常用苯二氮類藥物見表11-1為巴比妥酸的衍生物，長(zhǎng)期以來都是重要的鎮(zhèn)靜催眠藥，但現(xiàn)已被比其更安全有效的苯二氮類所取代。目前主要用于抗驚厥、抗癲癇及靜脈麻醉。第二節(jié) 巴比妥類（barbiturates）1吸收 p.o吸收快速而完全，一般1060min 起效；i.v給藥起效更快。2分布 硫噴妥脂溶性高，作用持續(xù)時(shí)間短；而苯巴比妥脂溶性低，維持時(shí)間較久（68h）。其他巴比妥類藥物的作用快慢及維持時(shí)間介于上述兩類

7、藥物之間（見表11-2）?！倔w內(nèi)過程】3消除 主要有肝臟代謝和腎排泄兩種方式。巴比妥類藥物中毒的如何解救？【體內(nèi)過程】選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，隨劑量增加可引起鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻醉，劑量過大還可麻痹生命中樞而致死。催眠作用特點(diǎn)：延長(zhǎng)倦睡期（）和淺睡期（），反而可縮短REMS和SWS。作用機(jī)制：巴比妥類在GABAA 受體-氯通道復(fù)合物上有相應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合后可促進(jìn)GABA 與GABAA 受體的結(jié)合，并通過延長(zhǎng)氯通道開放時(shí)間來增加C1-的內(nèi)流。也有人認(rèn)為鎮(zhèn)靜催眠劑量可選擇性地抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，產(chǎn)生中樞抑制作用?！舅幚碜饔眉白饔脵C(jī)制】1鎮(zhèn)靜催眠 現(xiàn)已少用。2抗驚厥 可用于小兒高熱、子

8、癇、破傷風(fēng)及藥物中毒所致的驚厥。常用苯巴比妥、異戊巴比妥肌內(nèi)或靜脈注射。3抗癲癇 苯巴比妥可用于抗癲癇（口服）或癲癇持續(xù)狀態(tài)（靜脈注射）。4麻醉和麻醉前給藥 硫噴妥鈉靜脈注射可用于靜脈麻醉或誘導(dǎo)麻醉，其他巴比妥類藥物還可用于麻醉前給藥?！九R床應(yīng)用】4急性中毒 中毒量為常用量的510 倍，表現(xiàn)為深度昏迷、呼吸抑制、反射減弱或消失、血壓降低，甚至休克，不及時(shí)搶救可危及生命。急性中毒的解救原則為：清除毒物（洗胃或灌腸）；維持血壓、呼吸和體溫；另外，堿化血液和尿液促進(jìn)毒物排泄也十分重要?！静涣挤磻?yīng)】是應(yīng)用百年以上的老藥。該藥口服易吸收，約15min 生效，持續(xù)68h。一般認(rèn)為不明顯縮短REMS，醒后無不適感，大劑量還有抗驚厥作用。主要用于頑固性失眠，以及子癇、破傷風(fēng)、小兒高熱等引起的驚厥。該藥主要不良反應(yīng)為：對(duì)黏膜有較強(qiáng)刺激性，口服可引起惡心、嘔吐、上腹部不適，常采用灌腸給藥。大劑量可抑制心肌，過量對(duì)心、肝、腎均有損害，故對(duì)嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者禁用。長(zhǎng)期服用也可發(fā)生耐受性和依賴性。第三節(jié) 其他鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛（chloral hydrate）是新一代催眠藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)屬咪唑并吡啶類，口服吸收迅速，存在首關(guān)效應(yīng)，生物利用度約70%，血漿蛋白結(jié)合率約92%，消除t1/2 約2h。該藥作用類似佐匹克