藥物合成反應-有機合成設計7d課件

1、有 機 合 成 設 計一 有機合成化學的歷史和任務1 有機合成化學的歷史 1828年, Wohler由無機物氰酸銨合成了有機物尿素，提出了有機化學概念； 1857年,凱庫和古柏爾提出了碳原子的四價概念，奠定了有機結(jié)構(gòu)理論； 19世紀末,范特何甫和勒貝爾成功分離了酒石酸的異構(gòu)體，拉開了立體化學的序幕； 二十世紀初發(fā)展了電子效應，二十世紀四十年代提出了有機結(jié)構(gòu)空間效應，為后來的有機合成奠定了理論基礎； 有機合成化學中的幾次重大突破： 20世紀50-70年代，Woodward合成了利血平，膽甾醇，維生素B12和紅霉素（18個手性中心）等，將有機合成發(fā)展到前所未有的水平； 1965年，我國成功合成出了

2、胰島素，是我國極有希望得到諾貝爾獎的成就； 20世紀60年代，Merrifield發(fā)展了固相合成技術(shù)。 20世紀70年代，Corey發(fā)展了手性合成理論和方法。 1989年，Kishi合成了海葵毒素（分子式：C129H223N3O54,分子量2680，64個手性中心，7個骨架內(nèi)雙鍵），被稱為是世紀工程。 20世紀90年代，發(fā)展了組合化學合成理論和技術(shù)。C129H223N3O54,分子量2680，64個手性中心2 新世紀有機合成化學的任務1）有機合成化學與生命科學的結(jié)合 -化學生物學 化學生物學: 以化學的理論、研究方法和手段探索生物醫(yī)學的科學.2）有機合成化學與材料科學的結(jié)合 有機導體 有機超導

3、體 高分子材料 納米化學 分子工程3 有機合成化學的內(nèi)容 有機合成化學的內(nèi)容: 主要包括有機合成反應、合成方法和合成設計。1) 有機合成反應: 是有機合成的基礎。據(jù)統(tǒng)計，已經(jīng)研究得比較清楚的有機反應有3000多個，其中在有機合成中有著廣泛應用的有200多個。 2) 合成方法: 包括常規(guī)方法和特殊方法。 3) 有機合成設計: 是指對一項具體合成任務，在實施以前對其合成路線及實施方法加以設計，得出較周密的實施計劃的過程。逆合成分析法是有機合成設計的重要方法。一.合成路線設計是有機合成的關鍵1、有機合成：利用化學反應，將簡單的有機物轉(zhuǎn)變成復雜的有機物的過程。 對于同一目標化合物（Target Mol

4、ecule，TM）可以有多條合成路線，不同路線在合成效率上（反應步數(shù)、總產(chǎn)率、反應條件、原料來源、反應時間、中間體和產(chǎn)物純度等）存在差別，這些路線都是合理的，但不一定是適用的，適用的路線須根據(jù)實際情況確定。然而，適用的路線必須來自合理的路線。 合成設計，又稱有機合成的方法論，即在有機合成中，對擬采用的種種方法進行評價和比較，從而確定一條最經(jīng)濟有效的合成路線。對已知合成方法進行歸納、演繹、分析和綜合等邏輯思維形式；在學術(shù)研究中的創(chuàng)造性思維形式。包括3、有機反應是合成的基礎， 路線設計是合成的關鍵.Eg. 顛茄酮的合成方法一：1901年， R. Willstatter的合成，總步數(shù)21，總收率0.

5、75%（著眼于分子骨架，通過變換官能團達到目的）方法二：1917年， R . Robinson的方法，路線如下（三步)：在設計合成路線時，為什么要采用逆合成法呢？理由很簡單，因為此時所面對的僅僅是TM，除了由產(chǎn)物逆推出原料外，沒有其它辦法采用。2、逆向合成法中常用術(shù)語a.合成子與合成等效劑合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通過切斷（ disconnection ）化學鍵而拆開TM分子后，得到的各個組成結(jié)構(gòu)單元。 合成等效劑（Synthetic Equivalent，SE）：指能起合成子作用的試劑。eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;b. 逆向切斷、逆向連接

6、及逆向重排 逆向切斷（Antithetical Disconnection）：通過切斷化學鍵，把TM分子骨架切割成不同性質(zhì)的合成子，稱逆向切斷，用一條曲線表示。 逆向連接（Antithetical Connection）：把TM分子中兩個適當?shù)奶荚佑没瘜W鍵連接起來，稱逆向連接。它是實際合成中氧化斷裂反應的逆過程。 逆向重排（Antithetic Rearrangerment）：把目標分子骨架拆開和重新組裝，稱逆向重排。它是實際合成中重排反應的逆反應。C. 逆向官能團變換 在不改變目標分子基本骨架的前提下，變換官能團的性質(zhì)或位置。一般包括下列三種變換： 逆向官能團互換（Antithetical

7、 Functional Group Interconvertion，F(xiàn)GI） 逆向官能團添加(Antithetical Functional Group Addition, FGA) 逆向官能團除去(Antithetical Functional Group Removal， FGR） 應用這些變換的主要目的是：將TM變換成合成上更易制備的可替代的目標分子（Alternative TM）.為了作逆向切斷、連接或重排等變換，須將TM中原來不適用的官能團變換成所需形式，或暫時添加某些必須官能團。添加某些活化基、保護基或阻斷基，以提高化學區(qū)域選擇性或立體選擇性。b. 碳骨架不變，官能團變化。c. 官

8、能團不變，碳骨架變化。d. 碳骨架、官能團都變化。其中最重要的是碳骨架由小到大的變化. 優(yōu)先考慮碳骨架的形成合成設計 同時不能脫離官能團2. 碳-雜鍵優(yōu)先切斷 C-雜鍵不如C-C鍵穩(wěn)定，且在合成時也易形成，合成時，C-雜鍵放在最后幾步完成，較為有利。一方面避免C-雜鍵受到早期反應的干擾，另一方面也可在較溫和的條件下連接，避免在3. 目標分子活性部位先切斷。 TM中官能團部位和某些支鏈部位可先切斷，因為這些部位是最活潑、最易結(jié)合的位置。4. 添加輔助基團后切斷 某些化合物結(jié)構(gòu)上沒有明顯的官能團，或沒有明顯可切斷的鍵。此時，可在分子中適當位置添加某個官能團，以便于找到相應的合成子，但同時應考慮到該

9、官能團的除去。5、逆推到適當階段再切斷 有些分子不能直接切斷，或切斷后得到的合成子在正向合成時，無合適方法將其連接起來。此時，應將TM逆推到某一替代的TM后再切斷。6. 利用分子的對稱性四、常見有機物的逆向切斷法1.-氰醇或-羥基酸2. -二醇 對稱的-二醇 不對稱的-二醇3. ，-不飽和羰基化合物或-羥基羰基化合物4. 1,3-二羰基化合物 5、1，4-二羰基化合物 1，4-二羰基化合物可由-鹵代酮或-鹵代酸酯與含- 活潑氫的羰基化合物作用而得。設計 的合成路線例如：分析合成 如果含-活潑氫的羰基化合物是普通的醛、酮，在醇鈉作用下與-鹵代酸酯反應時得到的是、-環(huán)氧酸酯，即發(fā)生Darzens反

10、應。例如：目標分子EtONa稀KOHH+ 若要使它們得到-環(huán)己酮基乙酸乙酯，需將環(huán)己酮轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊南┌范_到目的。NHH+設計 的合成路線分析:合成:6、1，5-二羰基化合物 含有活潑氫的化合物與、-不飽和化合物發(fā)生Michael加成反應是合成1，5-二羰基化合物的重要反應，故1，5-二羰基化合物常用下述切斷法： 設計 的合成路線分析:合成:設計 的合成路線分析:合成7、1, 6-二羰基化合物 1,6-二羰基化合物可由環(huán)己烯或其衍生物氧化而得，故常作下列逆推：設計 的合成路線合成:分析:設計 的合成路線 某些環(huán)己烯衍生物可用Diels-Alder反應得到；環(huán)己二烯衍生物也可用Birch 還原法

11、將苯部分還原而制得。分析:合成:設計 的合成路線分析:合成: 合成中最重要的周環(huán)反應是Diels-Alder 反應。 在環(huán)的雙鍵的對面一側(cè)上帶有一個吸電子基團的環(huán)己烯可進行下述切斷：8、周環(huán)反應設計 的合成路線分析:合成:設計 的合成路線分析：首先切斷、-不飽和酸，這樣就出現(xiàn)了一個 顯而易見的Diels-Alder切斷.合成:9、雜原子和雜環(huán)化合物1). 雜原子醚和胺設計 的合成路線在碳鏈中的任何雜原子（O、N或S）都是好的切斷之處。分析：應該選取離芳香環(huán)較遠的醚鍵，因為 PhBr上的置換反應幾乎是不可能進行的。雙鍵離羥基太遠，所以在繼續(xù)進行切斷之前必須先進行如下變換活潑的稀丙基溴合成: 胺類

12、的切斷比較麻煩，因為并不能直接進行類似上述醚類的切斷: 因為產(chǎn)物的親核性比原料強，要避免多烷基化將是不可能的，所以要將胺進行?；侔阉傻孽０愤€原成我們所需的胺。設計 的合成路線分析合成設計 的合成路線分析：根據(jù)腈或硝基化合物的還原性，可以有兩種一般的 合成路線.（1）腈的路線合成:（2）硝基化合物的路線合 成:設計 的合成路線分析合成2). 雜環(huán)化合物 分子內(nèi)反應比分子間反應既快又完全。因此，當我們希望構(gòu)成一個環(huán)內(nèi)的C-N鍵時，不再需要采取任何特殊的預防措施，利用氮親核試劑就可以。例如，化合物可采用下述方法進行切斷。 只要把CH3NH2和-溴代酯混合起來，經(jīng)過一步反應就能生成雜環(huán)。 設

13、計 的合成路線。 分析：一次切斷兩個C-N鍵較快些。于是，就變成了一個熟悉的1，5-二碳基問題，另一個-CO2Et告訴我們應該在什么地方切斷。合成:設計 的合成路線分析： 在這個例子中使用了另一種親電試劑，親電試劑是一個烯酮，因為用逆邁克爾反應可將C-N鍵切斷。于是，我們就得到了兩個可以按任何次序加以切斷的1，5-二羰基化合物。合成：該化合物是斯托克（Stork）合成盾籽（Aspidosperma）生物堿中的一個中間體。斯托克法實際是在我們提出的方法上的一種變通法。設計下列化合物的合成路線:分析：對于不飽和雜環(huán)化合物，如果環(huán)中的一個氮原子和雙鍵相連，那么就成了一個環(huán)狀的烯胺，和通常的烯胺合成一

14、樣，這種環(huán)狀烯胺可從胺和羰基化合物制得。 因此，對于這種環(huán) 狀烯胺可以采用下述切斷，切斷時在恰當?shù)奈恢蒙辖由弦粋€胺基和一個羰基。上述目標分子就可以利用這種方法進行切斷。合成設計下列化合物的合成路線:分析：許多不飽和雜環(huán)化合物是直接從二羰基化合物制得的。合成10、合成小環(huán)（三元，四元環(huán)）的特殊方法1. 三元環(huán) 以下列合成實例來說明三元環(huán)的合成方法.（1）設計 的合成路線。對于環(huán)丙基酮, 采取下述切斷方法是比較好的：合成（2）設計下列化合物的合成路線:分析：應考慮三元環(huán)的兩種可供選擇的切斷:因為負離子進攻的目標是環(huán)氧化物中取代基較少的碳，故制得的是B而不是A。因此，可繼續(xù)進行切斷。合成設計下列化合

15、物的合成路線:分析:合成:（4）設計下列化合物的合成路線:合成:分析:2. 四元環(huán)用于四元環(huán)的最重要的切斷，是烯烴的光化學2+2環(huán)加成反應.設計的合成路線。分析:A很易制得，但B的合成就不那么簡單，而且最好不要從一元醇，而是從二元醇來制備它制備化合物C可采用下述切斷方法，通過二羰基化合物還原反應制備。這些1，5-二羰基合物可通過邁克爾反應來制備。分析：不經(jīng)思考就分開兩個環(huán)這種做法是得不到正確的切斷的，而對于上述目標分子打開環(huán)丁烯就給出如下的化合物?，F(xiàn)在需要一個Diels-Alder反應了，因此必須去掉一個雙鍵。合成9.4 導向基和保護基的應用1 導向基 有機合成中往往存在著兩個競爭反應或者競爭

16、反應位置。要克服這些競爭的不利因素，就需要引入控制因素。導向基可以使反應有區(qū)域選擇性，可以提高反應選擇性?，F(xiàn)代的高反應選擇性的反應很多就使用了導向基。 需要注意的是，無論引入任何基團，雖然在合成路線中導向基可以起到預期的作用，但這些官能團在合成的過程最終都必須再除去。這樣“引入再除去”，無論是對合成效率，工作效率還是成本來講，都是不合算的，所以只有在有必要時，才考慮引入導向基。2 活化是導向的主要手段 利用官能團的活化作用來實現(xiàn)反應導向，可以起到兩個作用導向和活化，從而提高反應效率或降低反應條件，所以使用最多。3 鈍化導向 引入某些官能團使得某些位置的反應活性降低，從而產(chǎn)生多個位置間的活性差異

17、，提高反應的選擇性。 4 利用封閉特定位置來導向 引入某些官能團使反應物的某些位置被占據(jù)，從而使反應發(fā)生在預計的位置上。這樣也可提高反應的選擇性。 混酸和苯胺反應，即生成一定量的鄰、對位的硝基苯胺，也生成間硝基苯胺而且隨硫酸濃度的增加而收率提高。 這條路線引入羧基封閉一個反應位，同時降低活性避免多溴代產(chǎn)物；其巧妙之處還在于不論羧基的引入和脫去都利用了間苯二酚的結(jié)構(gòu)特點互居間位的兩個羥基既有利于kolbe法引入羧基，也有利于它的脫去。 叔丁基體積大，空間效應明顯，且易脫去；引入叔丁基作為封閉基團，沒有降低芳環(huán)活性，有利于兩個氯的引入，而不用-SO3H同時還因為苯酚易氧化的特點。 5 保護基 使用

18、保護基，就是使某些官能團發(fā)生結(jié)構(gòu)上的變化，從而避免某個基團或某些敏感的位置受到下步反應的破壞。 保護劑的使用非常廣泛，尤其是在多官能團、復雜化合物的合成中。早期的保護基過多的依賴酸或堿的水解脫去，并且常常在溶劑的沸騰溫度下進行，顯然這些方法具有很大的局限性。現(xiàn)在化學家致力于尋找在溫和條件下脫保護的方法， 例如：使用特效試劑，光裂解或者某些選擇性強的反應等。 在保護基中，數(shù)目增加最多最快的是胺基，亞胺基，醇，羧酸和磷酸所用的保護基，主要原因在于人們對于肽，低聚核苷酸和碳水化合物的合成具有極大的興趣和固相合成技術(shù)的需要。 理想的保護基應具有下列條件：a ：能夠在不損傷分子其他部分的條件下，容易地引

19、入到所要保護的基團上；并且所使用的試劑應該是容易得到而穩(wěn)定的。b ：它能勝任所賦予的保護任務。c ：任務完成后，應該在不損傷分子其他部分的條件下，容易脫去。d ：保護基的引入和脫去，所用反應的收率要求能夠接近定量。e ：脫去保護基后的化合物，要求易與反應中的其他化合物分離。 5.1 胺基保護基 胺基具有易被氧化、烷化及?；忍匦裕栽摴倌軋F的保護都是為了避免這些反應。 1.轉(zhuǎn)變成銨鹽。銨鹽不易發(fā)生氧化和親電取代，甚至對高錳酸鉀都是穩(wěn)定的。但反應體系不能是堿性，否則又游離出來。 2. 轉(zhuǎn)變成取代胺，尤其是芐基胺最常見。原因是芐胺很容易氫解除去。這個保護法很穩(wěn)定，像酸，堿，RMX等不會有影響。

20、3. 轉(zhuǎn)變成酰胺、磺酰胺或酰亞胺。此類保護法最為常見，原因是極易引入，也易除去。 5.2 醇羥基保護基 醇的保護與胺相似，因為醇也易被氧化，烷化和?；?。但與胺不同的是，仲醇和叔醇常易脫水，有時需加阻止。 1.轉(zhuǎn)變成醚。生成醚來保護醇羥基是常用的方法，但使用簡單的烷基醚來保護，雖然非常穩(wěn)定（各種條件下），但使用卻不多，主要原因即是因為其難以脫去，盡管引入非常容易。所以生成醚來保護醇羥基，往往是一些比較特殊的基團。例，叔丁醚，烯丙醚，芐醚、三芳甲基醚，三甲硅醚等，但使用最廣泛的是最后三種。 2. 轉(zhuǎn)變成縮醛或縮酮 此類保護法最為常見，原因是極易引入，也易除去。 2,3-二氫-4H-吡喃（THP T

21、etrahydropyranyl）可以和醇羥基起酸催化加成，生成四氫吡喃醚。 這是醇羥基最廣泛使用的保護基之一。它的引入可以在無溶劑(液態(tài)醇)及多種溶劑（氯仿，乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等）中用HCl(g)或TsOH等催化下，室溫或更低溫度下，幾乎定量的生成THP醚。 THP醚其實是一個混合型縮醛，對強堿，RMgX和烷基鋰，烷化和?；噭┒际欠€(wěn)定的。 它可以在溫和條件下即可酸催化水解。溫度也不必為回流溫度。 其他同類保護基有四氫呋喃醚，甲醛縮醛類，丙酮縮醛類等，但不及THP醚使用廣泛。 3. 轉(zhuǎn)變成酯 形成乙酸酯或其他羧酸酯也是最常用的保護羥基的方法。使之在酸性或中性條件的反應中不受影響。保護劑

22、的引入非常容易，這是我們大家熟悉的酯化反應，常用的方法是醇和酸酐或酰氯在較低反應溫度下酯化。較常使用的羧酸有：乙酸，苯甲酸，對（鄰）硝基苯甲酸，甲酸，三氟乙酸，氯乙酸。 羧基保護基經(jīng)常在堿性條件下除去。但有些脫保護基的方法，很有特點。例： 脫乙酸基的方法常用NH3/CH3OH的氨解。 鄰硝基苯甲酸酯在鋅粉和NH4Cl作用下，硝基被還原作羥胺。從而將羧酸基打掉，條件很溫和。 氯乙酸酯與2巰基乙胺鹽酸鹽（HS-CH2CH2NH2 HCl）在吡啶- NEt3 溶液中室溫放置一小時，既可選擇性脫酰。 其他類酯有：碳酸酯，硝酸酯，苯甲酰甲?；牾；取?5.3 酚羥基保護基 酚的保護法和醇的很相似，

23、但也存在著差異。酚類更易被氧化，因此似乎比醇更需要保護。 1.轉(zhuǎn)變成醚。常見的基團有：-CH3 ,-CH(CH3)2 ,-C(CH3)3 ,-CH2Ph ,-CH=CH2, -CH2OCH3 ,THP,-SiMe3等。 這類保護基的引入都非常容易。例酚和重氮烷類的反應，室溫惰性溶劑中幾乎定量引入。鹵代烷和硫酸酯在堿性條件下，對酚的烷化是常用的方法。另外也可使用酸性催化下酚與烯的反應。 它們的脫去各有特點。一般講，幾乎所有的酚醚在適宜條件下均能被酸試劑所斷裂。但脫去的難易程度不同，大致有如下次序：THP， -CH2OCH3， -C(CH3)3 -CH2Ph -CH(CH3)2 -CH2R -CH

24、2OCH3在H2SO4-HOAc中，三分鐘即可脫去。-C(CH3)3 在HCl-CH3OH 60下2分鐘即可脫去。而-OCH(CH3)2則需在HBr-H2O中回流。最難脫去的是甲基醚，濃酸甚至需加壓才能脫去。 2. 轉(zhuǎn)變成酯。 常見的酯基:-OCHO ,-OCOCH3 ,-O-COPh ,-OCOAr ,-OCONH2 . -OCOOCH3 ,-OCOOCH2CH3 ,-OCO2CH2CCH3 ,-OSO2CH3 , -OSO3Ar等。 它們的引入與除去與醇羥基完全一樣。引入一般是用酐或酰氯在堿下反應，除去常用水解方法。 5.4 羧基保護 羧酸的保護一般是轉(zhuǎn)變?yōu)轷ァｔ人岬谋Ｗo目的除了避免影響其

25、它反應步驟外，另一個就是防止脫羧。因為芳環(huán)的羧基和-C上有吸電子基團的羧基吸脫去。 生成的酯最常見的是甲酯和乙酯。他們對于許多合成操作條件都是適用的。常見的酯化方法均可作為保護基的引入方法。甲酯和乙酯不同之處：a.甲酯的制備和水解都較乙酯容易。b.甲酯可能是固體，而乙酯及可能是液體。但是它它們的脫去的條件往往不是很溫和。 叔丁酯不能氫解，并且常規(guī)條件下也不被氨解及堿催化水解。這點可以使酯避免堿皂化從而在堿性條件下起到保護作用。而它對酸催化烷氯裂解是敏感的。以異丁烯形成裂解去。例：HCl-CH2Cl中，5 29h脫去；CF3COOH中室溫3-4分鐘脫去。 芐基及取代芐基：芐基的氫解脫去。CH3-Ph-CH2OOC-在乙酸中0脫去。2，4，6-三甲基芐基酯在2N-HBr/HOAc中60分鐘室溫脫去。 ,-三氯乙基，Cl3CCH2OH+DCC酯化， Zn-HOAc 02.5h脫去。 -對甲苯磺酰乙基，CH3-Ph-SO2CH2CH2OH，OH-（1N）, 20 三分鐘脫去。 吡啶甲基，二苯甲基，三苯甲基，-甲基硫乙基等等許多酯可用于酯的保護。 5.4 醛與酮羰基保護 醛和酮的保護研究工作非常多，這是因為醛酮的羰基可能是有機物中反應功能最多的基團。 對羰基的保護主要要求是：宜于生成且條件溫和；保護后的基團與