藥物代謝動(dòng)力學(xué)學(xué)課件

1、 主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律(運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法研究藥物在體內(nèi)的量變)。第三章 藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部位達(dá)到適當(dāng)濃度。要達(dá)到適當(dāng)濃度，與藥物劑量及藥動(dòng)學(xué)有密切相關(guān)，它對藥物的起效時(shí)間、效應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間有很大影響。 本章主要了解藥物吸收、分布、代謝和排泄的基本規(guī)律。 藥物藥物進(jìn)入血液藥物進(jìn)入組織（器官）藥物（或代謝物）在尿.膽汁中肝臟3.代謝1.吸收2.分布4.排泄藥物的體內(nèi)過程 一. 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物的藥動(dòng)學(xué)，首先必須跨越多層生物膜，進(jìn)行多次轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物吸收、分布、代謝、排泄的過程必需進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。 生物膜是由蛋白質(zhì)和液態(tài)的脂質(zhì)雙分

2、子層（主要是磷脂）所組成。由于生物膜的脂質(zhì)性的特點(diǎn)，故只有脂溶性大、極性小的藥物較易通過。 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式，按其性質(zhì)不同可分為兩大類：一.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)二.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2）不耗能 （3）不需要載體 （4）無飽和限速及競爭性抑制分為簡單擴(kuò)散和易化擴(kuò)散兩種。1、脂溶擴(kuò)散（lipid diffusion） （簡單擴(kuò)散）：藥物從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的一種被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。大多數(shù)藥物是通過該方式轉(zhuǎn)運(yùn)。影響因素：1.膜面積和膜兩側(cè)濃度差：藥物在脂質(zhì)膜的一側(cè)濃度越高，擴(kuò)散速度越快，當(dāng)膜兩側(cè)濃度相同時(shí)，擴(kuò)散即停止。2.藥物的脂溶性。脂溶性高、分子小、極性小及非解離型藥物容易

3、轉(zhuǎn)運(yùn)。 大多數(shù)藥物（弱酸性、弱堿性）在體液中有一定程度的解離。解離度大小與藥物的酸堿度（PH）有關(guān)。弱酸性藥物在PH偏低的一側(cè)，解離度小，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)至另一側(cè)。弱堿性藥物。(2)易化擴(kuò)散 易化擴(kuò)散指順濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。如體內(nèi)葡萄糖和一些離子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其轉(zhuǎn)運(yùn)的速度比脂溶擴(kuò)散要快。(3)濾過小分子水溶性藥物可在濃度差和靜水壓力差的作用下，穿過細(xì)胞膜親水膜孔進(jìn)行擴(kuò)散。比如毛細(xì)血管，腎小球等都是通過濾過方式進(jìn)行的。（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)） 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式影響藥物的排泄較大，與藥物的吸收關(guān)系不大。如青霉素從腎小管的主動(dòng)排泌等都屬于這種轉(zhuǎn)運(yùn)類型。與丙磺舒合用時(shí)，可發(fā)生競爭性抑制。 藥物

4、的體內(nèi)過程：機(jī)體對藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄的過程。吸收：藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。靜脈注射和靜脈滴注直接進(jìn)入血液，沒有吸收過程。 二. 藥物的體內(nèi)過程 首關(guān)消除（首關(guān)效應(yīng)）：指口服給藥后，部分藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。 小腸是口服給藥的主要吸收部位口服法 方便、安全、經(jīng)濟(jì)，最常用 2. 用藥的時(shí)間和次數(shù) 飯前給藥吸收好，飯后給藥吸收較差 有刺激的藥物宜飯后服用，可減少對胃腸道的刺激 催眠藥宜在睡前服用。3、舌下給藥 由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時(shí)易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素。2、直腸

5、給藥 經(jīng)直腸給藥避免了首關(guān)消除。吸收不如口服。防止藥物對上消化道的刺激性。因可經(jīng)痔上靜脈通路進(jìn)入門靜脈到達(dá)肝臟。（二）注射給藥（起效快，劑量準(zhǔn)確 特點(diǎn)是吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；也適用于肝中首過消除明顯的藥物（硝酸甘油 ）。 但有些藥物注射后因?yàn)樽⑸洳课话l(fā)生理化性質(zhì)改變，導(dǎo)致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。（三）、吸入給藥 氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式，如吸入麻醉藥（乙醚）等。 六、經(jīng)皮吸收 僅脂溶性極強(qiáng)的有機(jī)溶劑和有機(jī)磷酸酯類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、

6、臂內(nèi)側(cè)等）或有炎癥病理改變的皮膚，經(jīng)皮吸收增加。 藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏，經(jīng)皮給藥后都可達(dá)到局部或全身療效。 藥物 + 蛋白質(zhì)復(fù)合物 無活性、貯存型、難進(jìn)入組織一、與血漿蛋白結(jié)合率 特點(diǎn)：結(jié)合可逆 暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存血液中 。 由于分子體積大增大，不易透出血管壁。 飽和性及競爭性。 由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，加上結(jié)合的非特異性，出現(xiàn)兩個(gè)問題：當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)；同時(shí)使用兩種以上的藥物時(shí)，相互競爭與血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。如同時(shí)口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松

7、時(shí)，前者可被后者置換。二.藥物的理化性質(zhì)和體液的PH值 1.藥物的理化性質(zhì)脂溶性藥物或水溶性小分子藥物易透通過毛細(xì)血管壁，由血液分布到組織。但是水溶性大分子藥物或離子型藥物難透出血管壁進(jìn)入組織。2.體液的PH值細(xì)胞內(nèi)液pH7.0，細(xì)胞外液pH7.4弱酸性藥物在酸性環(huán)境下解離較少，易透過細(xì)胞膜，因此在細(xì)胞內(nèi)液的濃度略低于細(xì)胞外液。堿性藥物相反。三、藥物與組織的親和力某些藥物對組織的親和力較高，碘在甲狀腺的濃度比在血漿中高。四環(huán)素能能沉積于新形成的骨組織和牙釉質(zhì)中，可使兒童骨骼生長抑制和牙釉質(zhì)黃染。四.器官血流量血流量多的組織如心、肝、腎、腦，分布速度快，藥量多血流量少的組織如皮膚、脂肪，分布速度

8、慢，藥量少。四、細(xì)胞膜屏障 1. 血腦屏障（BBB）：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。具有保護(hù)腦組織生理屏障作用。分子大、極性高的藥物不能通過。2. 胎盤屏障：將母體與胎兒血液隔離的胎盤。幾乎所有藥物都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是程度和快慢不同。 孕婦用藥需慎重。定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化。（三）. 代謝（生物轉(zhuǎn)化）代謝的場所：肝臟、腸、腎、肺。藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟 第一步： 藥物氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物（葡萄糖醛酸）結(jié)合 第二步：藥物或代謝物 結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）催化劑:肝藥酶或藥酶代謝的結(jié)果： 1、大

9、多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物； （滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象） 2、少數(shù)藥物仍有藥理活性； （活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。 ） 3、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。影響因素：1.肝功能，肝功不良，可以影響藥物在肝臟的代謝。2.肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑 藥酶誘導(dǎo)藥：凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥物或增加藥酶生成的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。藥物與藥酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)，代謝增強(qiáng)，藥效減弱。 藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時(shí)，代謝減慢，使其藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。（四）. 排泄 排泄途徑：腎臟是主要的排泄器

10、官，膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺也可排泄。 排泄是指藥物自體內(nèi)以原形藥或其代謝物被排出體外的過程，腎臟是藥物排泄的主要器官。 一、經(jīng)腎臟排泄 （1）腎小球?yàn)V過：腎小球毛細(xì)血管基底膜通透性較強(qiáng)，大多數(shù)游離型藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管。（2）腎小管被動(dòng)重吸收 ：脂溶性高、非解離性的藥物及其代謝產(chǎn)物可經(jīng)腎小管重吸收進(jìn)入血液。若改變尿液PH則影響藥物解離，影響藥物重吸收。（3） 腎小管主動(dòng)分泌（3） 腎小管主動(dòng)分泌：少數(shù)藥物是經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌排泄 。尿量和尿液的PH改變影響藥物的排泄。增加尿量可降低尿液中藥物濃度，加速排泄，尿液呈酸性，弱堿性藥物易解離，脂溶性降低，重吸收少，排泄多二、經(jīng)

11、膽汁排泄 肝腸循環(huán)：藥物經(jīng)膽汁排泄在腸管再次被吸收。 可使藥物排泄緩慢，作用時(shí)間延長。2. 其他途徑：通過唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品）可較多自乳汁排泄。應(yīng)注意。三、藥物消除與蓄積 （一）藥物消除：藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化和排泄的統(tǒng)稱。使藥理活性逐漸消失的過程。其類型有：恒比消除：藥物在單位時(shí)間內(nèi)按血藥濃度的恒定比例進(jìn)行消除。消除速度與血藥濃度成正比。 多數(shù)藥物按恒比消除。恒量消除： 單位時(shí)間內(nèi)始終以一個(gè)恒定的數(shù)量進(jìn)行消除。消除速度與血藥濃度無關(guān)。當(dāng)用藥量過大時(shí)，血藥濃度超過機(jī)體恒比消除極限時(shí)，機(jī)體只能先恒量消除，當(dāng)血藥濃度下降到較低濃度時(shí)又轉(zhuǎn)為恒比消除。藥物

12、的蓄積：反復(fù)多次用藥，進(jìn)入機(jī)體的藥物的速度大于消除速度，血藥濃度逐漸升高。蓄積中毒:臨床用藥時(shí)，利用蓄積性以達(dá)到有效血藥濃度，蓄積過多可致藥物中毒。 藥量-時(shí)間關(guān)系：血藥濃度隨時(shí)間變化的過程。一、時(shí)間-藥物濃度曲線 ：以時(shí)間作用橫坐標(biāo)，血藥濃度作縱坐標(biāo)，繪制出一條反映血藥濃度隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的曲線。 四. 血藥濃度的動(dòng)態(tài)變化圖3-8 血管外單次用藥的時(shí)間-藥物濃度曲線圖 血藥濃度mg/l時(shí)間殘留期持續(xù)期藥峰時(shí)間潛伏期藥峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度安全范圍轉(zhuǎn)化排泄過程一次給藥的藥時(shí)曲線（三）半衰期 1. 定義：指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。壩值：每隔一個(gè)半衰期給藥一次，體內(nèi)藥量逐漸累積，給

13、藥五次后，即五個(gè)半衰期，血藥濃度基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，即壩值（2）預(yù)測按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需時(shí)間為5個(gè)t1/2 ；（3）對藥物進(jìn)行分類如短效，中效及長效（4)肝腎功能不良時(shí)，使藥物半衰期延長2. 臨床指導(dǎo)意義：（1）確定給藥的間隔時(shí)間；第4章 影響藥物作用的因素 藥物與機(jī)體之間相互作用及其引起的任何變化都是影響藥物效應(yīng)的因素。因此我們以前講過的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)對于理解藥物效應(yīng)的影響是非常重要的。另外，患者自身的因素是影響藥物作用的另外一個(gè)很重要得因素。一、藥物方面的因素二、機(jī)體方面的因素影響因素影響藥物作用的因素：第一節(jié) 藥物方面的因素（一）劑型與劑量 1

14、.注射劑 水溶液油劑、混懸劑的吸收，前者維持時(shí)間短。 2.口服劑 溶液散劑片劑的吸收。緩釋制劑：按一級動(dòng)力學(xué)釋放藥物?？蒯屩苿喊戳慵墑?dòng)力學(xué)釋放藥物。3.新劑型藥物：緩釋制劑、控釋制劑緩釋制劑：利用無藥理活性的基質(zhì)或包衣阻止藥物迅速溶出以達(dá)到比較穩(wěn)定而持久的療效?？诜忈屍瑒┗蚰z囊每日一次可維持有效血藥濃度一天?？蒯屩苿嚎梢钥刂扑幬锇戳慵墑?dòng)力學(xué)恒速釋放，恒速吸收。例如硝酸甘油貼皮劑每日貼一次。子宮內(nèi)避孕劑每年放置一次。不僅保證長期療效，也大大方便了病人。 藥物劑量 1. 無效量：不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。 2. 最小有效量（閾劑量）：剛引起效應(yīng)的劑量。3.最大有效量（maximal effectiv

15、e dose）: 藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)所需使用的劑量。4.極量（maximum dose） 國家藥典規(guī)定對某些藥物允許使用的最高劑量。 5. 治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。在治療量中，大于最小有效量而小于極量，療效顯著且安全的劑量為常用量。 6. 最小中毒量：剛引起中毒的劑量。 7. 致死量（lethal dose）: 導(dǎo)致死亡的劑量。 作用強(qiáng)度劑量最小有效量極量最小中毒量最小致死量治療量安全范圍常用量中毒量致死量劑量：在一定范圍內(nèi)，藥物劑量越大作用越強(qiáng) 劑型 ：注射劑口服制劑 水溶液散劑片劑（三）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，其作用可能相似，也可能相反。苯二氮卓類均有鎮(zhèn)靜催

16、眠作用。華法林（抗凝血）和維生素K（促凝血藥）。（二）給藥途徑起效由快慢 靜注吸入舌下肌注皮下注射直腸給藥口服皮膚、粘膜硫酸鎂口服導(dǎo)瀉、利膽；注射抗驚厥、降血壓；外用-消腫止痛（四）給藥時(shí)間和次數(shù)用藥的時(shí)間和次數(shù) 飯前給藥吸收好，飯后給藥吸收較差 有刺激的藥物（阿司匹林、鐵劑）宜飯后服用，可減少對胃腸道的刺激。 催眠藥宜在睡前服用；胃粘膜保護(hù)藥宜飯前半小時(shí)服用；助消化藥在飯前或飯時(shí)服用。半衰期短的藥物，一般每日3-4次給藥，半衰期長的藥物每日1-2次給藥。長期用藥應(yīng)避免蓄積中毒。肝腎功能不全時(shí)，應(yīng)減少給藥次數(shù)和用量。五、聯(lián)合用藥及藥物相互作用（一）聯(lián)合用藥：二種或二種以上藥物一起應(yīng)用時(shí)稱聯(lián)合用

17、藥。目的是增強(qiáng)療效、減少不良反、延緩機(jī)體耐受性或病原體耐藥性產(chǎn)生。1.配伍禁忌（incompatibility) 藥物在體外配伍直接發(fā)生理化的相互作用而影響藥物療效或毒性反應(yīng)稱.。靜脈滴注時(shí)應(yīng)注意。 2.影響藥動(dòng)學(xué)的相互作用 （1）吸收：因素較多，如空腹服藥吸收較快，甲氧氯普胺（胃復(fù)安）能促進(jìn)藥物吸收，阿托品能抑制藥物吸收，還原物增加鐵的吸收等。 （2）血漿蛋白結(jié)合：肝腎功能不全及營養(yǎng)不良等均可在不同程度上降低藥物與血漿蛋白的結(jié)合，故應(yīng)酌情減少用藥劑量，以保證安全有效用藥。（ 3）生物轉(zhuǎn)化： 肝藥酶誘導(dǎo)劑 例1：苯巴比妥與雙香豆素合用，后者抗凝血作用下降。 例2：苯妥英鈉可加速維生素D的代謝，

18、故長期應(yīng)用苯妥英鈉治療小兒癲癇可出現(xiàn)佝僂病。 肝藥酶抑制劑 例1：氯霉素與苯妥英鈉合用，可使苯妥英鈉作用 加強(qiáng)或中毒。 （4）腎排泄：堿化尿液能解毒因苯巴比妥（解離度增加，減少藥物在腎小管的重吸收）中毒。 3、藥效學(xué)方面 （1）協(xié)同作用：能使藥物原有作用增強(qiáng)的稱為協(xié)同作用； a.相加作用 1 + 1 =2； b.增強(qiáng)作用 1 + 1 2 （2）拮抗作用：能使藥物原有作用減弱的稱為拮抗作用。 1 + 1 2 利用前者（1）以增強(qiáng)療效；利用后者（2）以減少不良反應(yīng)。二.機(jī)體方面的因素（一） 年齡和體重1 嬰幼兒血漿蛋白少、肝腎功能不完善、血腦屏障功能差、機(jī)體含水多氯霉素灰嬰綜合征 嗎啡呼吸中樞抑制

19、2 老人肝腎功能減退，血漿蛋白結(jié)合率降低吸收下降、消除能力減弱用藥劑量一般為成人的3/4小兒用藥應(yīng)注意以下幾個(gè)方面 新生兒不宜用氯霉素，易致灰嬰綜合癥；2歲以內(nèi)小兒不宜用嗎啡，易致呼吸抑制。 慎用氨基糖苷類抗生素如慶大霉素等易引起聽力損害。 用四環(huán)素易引起牙齒畸形和變色。 用喹諾酮類抗生素可影響軟骨發(fā)育。處于身心發(fā)育階段兒童，應(yīng)注意慎用影響身體和大腦發(fā)育的藥物。（二） 性別婦女受月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳期等影響，選擇藥物要注意。如在妊娠的最初三個(gè)月內(nèi)，禁用抗代謝藥、激素等能引起致畸的藥物。臨產(chǎn)前禁用嗎啡等鎮(zhèn)痛藥，因可抑制胎兒的呼吸。哺乳期用藥避免用影響嬰兒的藥物。因有些藥物可進(jìn)人乳汁。影響藥物作

20、用的因素（三） 個(gè)體差異個(gè)體差異：藥物效應(yīng)因人而異的現(xiàn)象 在基本條件相同情況下，多數(shù)病人對藥物的效應(yīng)基本相似。但有少數(shù)病人對藥物的反應(yīng)有所不同 1 量的差別：高敏性 耐受性：連續(xù)用藥過程中，有的藥物的藥效會(huì)逐漸減弱，需加大劑量才能顯效。 2 質(zhì)的差別：變態(tài)反應(yīng) 特異質(zhì):個(gè)別人用藥后，出現(xiàn)極敏感或極不敏感或性質(zhì)異常的反應(yīng)。影響藥物作用的因素遺傳因素對藥效學(xué)的影響 如紅細(xì)胞內(nèi) G-6-pD缺陷者服用治療量的伯氨喹、奎寧、磺胺藥等易致溶血性貧血。四、病理情況 肝腎功能不足時(shí)影響藥物的消除，糖尿病不宜用糖皮質(zhì)激素、氫氯噻嗪等。解熱鎮(zhèn)痛藥只降低發(fā)熱病人的體溫，對正常體溫?zé)o影響五、心理因素 病人的精神狀態(tài)與 藥物的療效有關(guān)。安慰劑（placebo)對頭痛、心絞痛、術(shù)后痛等有40%療效。六、機(jī)體對藥物反應(yīng)的變化 1.致敏反應(yīng)（sensitization) 即變態(tài)反應(yīng)。 2.耐受性（tolerance) 連續(xù)用藥后，機(jī)體對藥物的反應(yīng)性降低。 3.快速耐受性（tachyphylaxis) 短期內(nèi)反復(fù)用藥數(shù)次后，藥物效應(yīng)