腎內(nèi)科基因組學(xué)及個(gè)體化用藥課件

1、藥物基因組學(xué)與個(gè)體化給藥藥物基因組學(xué)的定義基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性腎內(nèi)科常用藥物的基因位點(diǎn)解讀基因檢測注意事項(xiàng)主要內(nèi)容影響體內(nèi)藥物處置和藥效的遺傳和非遺傳因素“病”的深度特征“藥”的高度精準(zhǔn)性藥物基因組學(xué) ( Pharmacogenomics, PGx) :研究DNA如何影響藥物反應(yīng)= 藥理學(xué) + 基因組學(xué), 目標(biāo):發(fā)現(xiàn)影響藥物反應(yīng)的易感基因根據(jù)個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人的藥物種類和劑量改變傳統(tǒng)用藥模式幾個(gè)概念約59%的藥物不良反應(yīng)與遺傳相關(guān)基因多態(tài)性和藥物作用相關(guān)性藥物代謝酶相代謝酶CYP2D6、2C19、2C9、3A4、3A5等相代謝酶UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶等藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體

2、 P-糖蛋白藥物靶點(diǎn)（受體等）-腎上腺素受體血管緊張素型受體等人類白血球抗原HLA-B降壓藥藥物分類藥物名稱相關(guān)基因位點(diǎn)參考值基因型療效副作用利尿劑類氫氯噻嗪呋塞米托拉塞米布美他尼ADD1rs4961GT T/T增強(qiáng)G/T增強(qiáng)G/G正常鈣離子拮抗劑維拉帕米CACNA1Crs1051375GAG/G正常G/A正常A/A增強(qiáng)硝苯地平CYP3A5rs776746CTT/T減弱T/C減弱C/C正常受體阻滯劑阿替洛爾CACNA1Crs1051375GA G/G增強(qiáng)G/A正常A/A正常美托洛爾卡維地洛ADRB1rs1801253GCG/G正常G/C 正常C/C增強(qiáng)CYP2D6rs1065852GAG/G正

3、常G/A增強(qiáng)A/A增強(qiáng)藥物分類藥物名稱相關(guān)基因位點(diǎn)參考值基因型療效副作用血管緊張素受體拮抗劑洛沙坦纈沙坦奧美沙坦CYP2C9rs1057910ACA/A正常A/C減弱C/C減弱SLCO1B1rs4149056TCT/T正常T/C增強(qiáng)C/C增強(qiáng)血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑依那普利福辛普利賴諾普利卡托普利替莫普利ACErs4646994D/D增強(qiáng)正常I/D正常正常I/I正常增強(qiáng)降壓藥患者，男，65歲，診斷：高血壓病藥物治療：硝苯地平緩釋片20mg po bid藥物SLCO1B1c.521TT (mg/天)SLCO1B1c.521TC(mg/天)SLCO1B1c.521CC(mg/天)正常劑量范圍(mg

4、/天)辛伐他汀8040205-80匹伐他汀4211-4阿托伐他汀80402010-80SLCO1B1 521TC基因型與最大用藥劑量的關(guān)系 他汀類藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肝功能下降和橫紋肌溶解癥等，攜帶521C等位基因的患者應(yīng)用辛伐他汀、西立伐他汀時(shí)肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。為降低他汀類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床上根據(jù)SLCO1B1基因型選擇他汀類藥物進(jìn)行治療。*藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南(試行)，國家衛(wèi)生計(jì)生委氯吡格雷CYP2C19基因型圖示備注代謝速度中國人頻率 (n=200)*1/*1EM強(qiáng)代謝42.4%*1/*2IM中等代謝43.4%*1/*3*2/*2PM弱代謝1

5、4.2%*3/*3*2/*3CYP2C19基因指導(dǎo)氯吡格雷個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥基因檢測分型強(qiáng)代謝者中等代謝者弱代謝者CYP2C19 *1/*1CYP2C19 *1/*2 * 1/*3 CYP2C19 *2/*2 *2/*3 *3/*3 標(biāo)準(zhǔn)劑量增加氯吡格雷劑量或換用替格瑞洛等其他抗血小板藥物換藥PS：美國FDA強(qiáng)烈建議患者服用氯吡格雷前需檢測CYP2C19基因型氯吡格雷抗血小板治療個(gè)體化用藥基因型檢測指南解讀，2015超快代謝型他克莫司代謝相關(guān)基因位點(diǎn)他克莫司主要在肝臟和腸粘膜被CYP3A酶系代謝， 其中CYP3A5在他克莫司的代謝中起重要作用，其活性降低可導(dǎo)致他克莫司的血藥濃度升高，不良反應(yīng)

6、增加。CYP3A5*1/*3的酶功能缺失一半，CYP3A5*3/*3的酶功能完全喪失。CPIC指南建議攜帶CYP3A5*3/*3基因型的患者減少他克莫司的用藥劑量，以避免發(fā)生藥物不良反應(yīng)。20基于中國人群的他克莫司用藥劑量計(jì)算公式*：他克莫司穩(wěn)定劑量= 5.409 2.584*CYP3A5GGa 1.732*CYP3A5GAb +0.279* ABCB1C 1236Tc+0.205*ABCB1G2677Td-0.163*donor typee- 0.149*CCBf - 0.140 * infectiong -0.197* Hypertensionh相關(guān)因素：基因型、移植類型、是否合并使用鈣通道阻滯劑、是否感染、是否高血壓他克莫司*藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南(試行)，國家衛(wèi)生計(jì)生委他克莫司HLA-B*5801與別嘌呤醇藥物名稱檢測基因檢測結(jié)果結(jié)果判讀藥物療效指導(dǎo)意見別嘌呤醇HLA-B*X/*X陰性產(chǎn)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)正?？烧７脛e嘌呤醇*5801/*X陽性產(chǎn)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加不建議服用，可改用其他藥物替代治療*5801/*5801陽性產(chǎn)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加不建議服用，可改用其他藥物替代治療別嘌呤醇不同的人群對同一種藥