藥物消化系統(tǒng)藥物課件

1、第 五 章消化系統(tǒng)藥物 Digestive System Agents按治療的目的分類:抗?jié)兯幹幹雇滤幒痛咄滤帪a藥和止瀉藥肝病輔助治療藥膽病輔助治療藥1. 抗?jié)兯?Anti-ulcer Agents消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門和十二指腸是因胃液的消化作用引起的胃粘膜損傷發(fā)生潰瘍的基本原因是胃酸分泌過多和胃粘膜的抵抗力下降，或兩者兼有當(dāng)胃酸的分泌相對(duì)超過了胃分泌的粘液對(duì)胃的保護(hù)能力或堿性的十二指腸液中和胃酸的能力含胃蛋白酶、低pH值的胃液會(huì)使胃壁消溶損傷，發(fā)生潰瘍胃酸的分泌過程第一步, 組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激胃壁細(xì)胞底-邊膜上相應(yīng)的受體( 組胺H2受體、乙酰膽堿受體或胃泌素受體 )，引起

2、第二信使cAMP或鈣離子的增加第二步, 經(jīng)第二信使cAMP或鈣離子的介導(dǎo)， 刺激從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞頂端傳遞抗?jié)兯幍念愋涂顾崴?中和胃酸)抗膽堿藥H2受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑胃粘膜保護(hù)藥( 增強(qiáng)胃粘膜抵抗力)抗微生物藥物( 根除胃幽門螺旋桿菌)H2受體拮抗劑 (H2 -Receptor Antagonist)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)研究和開發(fā)20世紀(jì)40年代已發(fā)現(xiàn)，在生物體內(nèi)，組胺是一種重要的化學(xué)遞質(zhì)參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌組胺受體拮抗劑抗組胺藥，可有效地減弱組胺的許多反應(yīng)用于抗過敏性疾病，但無抑制胃酸分泌的作用。設(shè)想：應(yīng)該是存在不同的組胺受體亞型并把可能存在胃壁細(xì)胞與胃酸分泌有關(guān)的受體稱

3、為H2受體。合成組胺的衍生物四年研究200多個(gè)組胺衍生物發(fā)現(xiàn)N胍基組胺有抗H2受體作用N胍基活性很弱的部分激動(dòng)劑先導(dǎo)化合物SK&F91486延長(zhǎng)側(cè)鏈?zhǔn)罐卓棺饔玫幕钚栽黾硬糠旨?dòng)劑+咪丁硫脲側(cè)鏈延長(zhǎng)，活性劇增比N胍基的拮抗作用強(qiáng)100倍選擇性好，第一個(gè)高度選擇性完全的H2受體拮抗劑口服無效，不適合于消化道疾病動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析方法在生理pH條件下，咪唑衍生物存在陽離子，1,4和1,5互變異構(gòu)體80%3%兩者占優(yōu)勢(shì)的質(zhì)點(diǎn)各不相同咪丁硫脲主要質(zhì)點(diǎn)是陽離子(40%)， 而1,4互變異構(gòu)體最少。組胺的主要質(zhì)點(diǎn)是1,4互變異構(gòu)體(約80%)，陽離子(約3%)。若拮抗劑的活性質(zhì)點(diǎn)主要是1,4互變異構(gòu)體，與組胺相同

4、，則拮抗作用可能增強(qiáng)而各化學(xué)質(zhì)點(diǎn)的相應(yīng)比例，受取代基R的影響通過改變R，增加1,4互變異構(gòu)體的量在生理?xiàng)l件下，1,4異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)，陽離子占20%， 拮抗活性比咪丁硫脲強(qiáng)5倍但可引起腎損傷和粒細(xì)胞減少。甲硫咪硫的試驗(yàn)被廹終止可能與分子中的硫脲基有關(guān)側(cè)鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)的5位甲基使環(huán)上電子密度增加生物電子等排體(C=NH代替C=S)堿性強(qiáng)，生理pH時(shí)幾乎全為陽離子活性下降西咪替丁研究開發(fā)歷程上市時(shí)20美元100粒藥學(xué)史上第一個(gè)年銷售額超過十億美元的藥物HEAVEBOMB西咪替丁的開發(fā)，是在生理知識(shí)基礎(chǔ)上提出相對(duì)合理的假設(shè)來設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)典案例合理藥物設(shè)計(jì)( rational drug design)以組胺結(jié)構(gòu)出發(fā)，經(jīng)過結(jié)