遺傳學(xué) 第二章 遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)課件

1、Medical geneticsStaff Room of Cell Biology Laboratory of Medical Genetics1遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of genetics2遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basis3遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisNucleus4遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis

2、 of geneticsCellular basisChromatin and chromosome 同一物質(zhì)的兩種形態(tài)染色質(zhì)：間期細(xì)胞核中呈伸展、細(xì)絲狀 的DNA蛋白質(zhì)復(fù)合物。染色體：細(xì)胞分裂期核中呈高度濃縮、折 疊、盤曲成短棒狀的DNA蛋白質(zhì) 復(fù)合物。5遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromatin and chromosome組蛋白（histone）富含精氨酸和賴氨酸、帶正電荷，為堿性蛋白。H2A、H2B、H3、H4形成核小體八聚體核心H1在形成核小體中起連接作用7遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Ce

3、llular and molecular basis of geneticsCellular basisChromatin and chromosome由DNA、組蛋白和非組蛋白及少量RNA組成 化學(xué)組成DNA組蛋白（histone）非組蛋白RNA8遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromatin Euchromatin and heterochromatin 異染色質(zhì) 間期細(xì)胞核中結(jié)構(gòu)緊密、螺旋化程度較高、堿性染料著色較深的染色質(zhì)。轉(zhuǎn)錄不活躍的染色質(zhì)。10遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular a

4、nd molecular basis of genetics Euchromatin and heterochromatin 異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)(constitutive heterochromatin)兼性染色質(zhì)(facultative heterochromatin) 整個細(xì)胞周期中處于凝集狀態(tài)的染色質(zhì),多處于著絲粒、端?；蛉旧w凹陷部位。 在某些細(xì)胞類型中，可以向常染色質(zhì)轉(zhuǎn)變，恢復(fù)轉(zhuǎn)錄活性的異染色質(zhì)。11兼性染色質(zhì)：Barr body12遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromosome一

5、級結(jié)構(gòu)：核小體(nucleosome）14一級結(jié)構(gòu)：核小體(nucleosome）核小體核心連接DNA分子：146bp、1.75圈組蛋白（H2A、H2B、H3、H4） 2八聚體組蛋白：H1DNA：60bp15核小體(nucleosome）17二級結(jié)構(gòu)：螺線管(solenoid）遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromosome10nm30nmH118遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsChromosome由螺線管形成染色單體的兩個模型

6、一、多級螺旋模型(multiple coiling model)30nm纖維400nm超螺線管染色單體(chromatid)二級結(jié)構(gòu)三級結(jié)構(gòu)四級結(jié)構(gòu) 人的一個細(xì)胞DNA長1.74m，由DNA到染色體其長度被壓縮約800010000倍。19遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsChromosome由螺線管形成染色單體的兩個模型二、袢環(huán)結(jié)構(gòu)模型（loops structure model） 30nm染色質(zhì)纖維形成袢環(huán)，袢環(huán)基部結(jié)合在染色單體中央的非組蛋白支架上。 18個袢環(huán)形成微帶，微帶層疊形成染色體。2021袢環(huán)結(jié)構(gòu)模型（ loops

7、 structure model）染色體支架chromosome scaffold（非組蛋白纖維支架）放射環(huán)radial loop123456789101112131415161718 微帶miniband2224染色單體chromatid(主縊痕)centromere短臂長臂有絲分裂中期染色體的形態(tài)特征著絲粒(centromere)動粒(kinetochore)微管連接處,與染色體運動有關(guān)。中心結(jié)構(gòu)域高度重復(fù)DNA序列配對結(jié)構(gòu)域姐妹染色單體連接處25secondary constrictionsecondary constrictionsatellite有絲分裂中期染色體的形態(tài)特征次縊痕（s

8、econdary constriction）主縊痕以外的縊縮狹窄部位隨體（satellite）某些染色體未端的棒狀或球狀結(jié)構(gòu)人類染色體中，隨體位于第13、14、15、21、22號染色體上。27有絲分裂中期染色體的形態(tài)特征telomeretelomere端粒（telomere）保證染色體DNA的完全復(fù)制、參與染色體在核內(nèi)的排布，穩(wěn)定染色體。端粒核苷酸每復(fù)制一次減少50100bp。2829有絲分裂中期染色體的形態(tài)特征secondary constrictionsatellite核仁組織區(qū)（nuclear organizer region, NOR）人類染色體中，位于有隨體的次縊痕部位，含有18s和

9、28s的rRNA基因。30Nuclear Organizer Region31遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromosomeDenver體制確定正常人核型(karyotype)的基本特點，是識別和分析人類染色體和各類染色體畸變的基礎(chǔ)。丹佛體制32Cellular basisChromosome丹佛體制將人類體細(xì)胞的46條染色體按其相對長度和著絲粒位置分為23對，7個組(AG組)。其中22對為男女共有，稱常染色體(autosome)，以其長度遞減和著絲粒位置依次編為122號；另一對與性別形成有關(guān)

10、，隨性別而異，稱為性染色體(sex chromosome)。XX代表女性，XY代表男性。33人類染色體分組及形態(tài)特征(丹佛體制)組號染色體號形態(tài)大小著絲粒位置隨體副縊痕A13最大中央著絲粒(1,3)無1號常見亞中央著絲粒(2)B4、5次大亞中央著絲粒無C612, X中等亞中央著絲粒無9號常見D1315中等近端著絲粒有E1618小中央著絲粒無16號常見亞中央著絲粒F19、20次小中央著絲粒無G21、22、Y最小近端著絲粒21, 22有Y無34遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromosome核型與核

11、型分析核型：一個體細(xì)胞中的全部染色體即構(gòu)成其核型。35遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromosome核型與核型分析核型分析：將待測細(xì)胞的全套染色體按照Denver體制配對、排列后，分析確定其是否與正常核型的異同，稱為核型分析(karyotype analysis)。36核 型 分 析37核型與核型分析Cellular basisChromosome臂比：染色體短臂與長臂長度之比，p/q。著絲粒指數(shù)：短臂占整條染色體長度的百分比 即 p/(p+q)100%相對長度：某條染色體長度占一套染色體長度

12、總和的百分比。染色體參數(shù)38遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromosomeX染色質(zhì)(X-chromatin) 1949年，Barr在雌貓神經(jīng)元細(xì)胞核發(fā)現(xiàn)一種濃縮小體。后來在其它雌性哺乳動物也發(fā)現(xiàn)這種顯示性別差異的結(jié)構(gòu)，稱為性染色質(zhì)(Barr小體)。性染色質(zhì)39性染色質(zhì)Cellular basisChromosomeLyon假說(1961)X染色體失活假說雌性哺乳動物體內(nèi)僅有一條X染色體有活性，另一條在遺傳上是失活的，在間期細(xì)胞核中異固縮為X染色質(zhì)。失活發(fā)生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2條X

13、染色體都有活性。X染色體的失活是隨機的，但是是恒定的。40性染色質(zhì)Cellular basisChromosome劑量補償由于雌性細(xì)胞中的兩條X染色體中的一條發(fā)生異固縮，失去轉(zhuǎn)錄活性，這保證了雌雄兩性細(xì)胞中都只有一條X染色體保持轉(zhuǎn)錄活性，使兩性X連鎖基因產(chǎn)物的量保持在相同水平上，這種效應(yīng)稱為X染色體的劑量補償(dosage compensation)。41遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromosomeY染色質(zhì)(Y-chromatin) 正常男性的間期細(xì)胞用熒光染料染色后，細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)的一個強熒

14、光小體。性染色質(zhì)42性染色體學(xué)說遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMechanism of sexual determination性染色體在性別決定中起決定作用兩條性染色體結(jié)構(gòu)形態(tài)不同43性染色體學(xué)說Cellular basisMechanism of sexual determination性染色體在性別決定中起決定作用女性核型為XX，男性核型為XY兩條性染色體結(jié)構(gòu)形態(tài)不同男性決定后代性別44性染色體學(xué)說Cellular basisMechanism of sexual determination

15、性染色體在性別決定中起決定作用Y染色體TDF testis-determining factorSRY sex-determining region of Y chromosome45遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisCell cycle InterphaseMitosis 46細(xì)胞有絲分裂的熒光顯微圖像47遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMeiosis前期I減數(shù)分裂I中期I后期I末期I細(xì)線期(Leptot

16、ene)偶線期(Zygotene)粗線期(Pachytene)雙線期(Diplotene)終變期(Diakinesis)減數(shù)分裂II48遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMeiosis前期I細(xì)線期(leptotene)染色質(zhì)凝縮成帶有若干染色粒的細(xì)線。49遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMeiosis前期I偶線期(zygotene)同源染色體配對,形成聯(lián)會復(fù)合體，出現(xiàn)二價體。二價體二價體二價體聯(lián)會(syna

17、psis)同源染色體配對的過程。50遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMeiosis前期I粗線期(pachytene)形成完整的聯(lián)會復(fù)合體,染色體縮短變粗,染色體形態(tài)是個明顯的四分體;非姐妹染色單體發(fā)生互換。四分體51聯(lián)會復(fù)合體(Synaptonemal complex)52遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMeiosis前期I雙線期(diplotene)SC消失，RNA合成活躍;同源染色體開始分離，但仍以交

18、叉相連;持續(xù)時間長。53雙線期(diplotene)SC消失，RNA合成活躍;同源染色體開始分離，但仍以交叉相連;持續(xù)時間長。54遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMeiosis前期I終變期(diakinesis)紡錘體組裝，核仁、核膜消失、染色體更粗短。55遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMeiosis前期I中期I：各四分體排列于赤道板上后期I：同源染色體分開，向兩極移動末期I：形成兩個子細(xì)胞，各具有 n

19、 條 染色體56減數(shù)分裂57減數(shù)分裂58 精子發(fā)生 曲細(xì)精管上皮細(xì)胞（2n ）46，XY46，XY46，XY46，XY46，XY46，XY46，XY46，XY23，X23，Y23，X23，X23，Y23，Y增殖 生長 成熟 變形減I減II 初級精母C 次級精母C 精C 精子精原C 59卵子發(fā)生 卵巢生發(fā)上皮細(xì)胞（2n）46，XX46,XX46,XX46,XX46,XX46,XX46,XX46,XX23,X23,X23,X23,X23,X23,X初級卵母C次級卵母C卵細(xì)胞第二極體減數(shù)I 減數(shù)II卵原C 60受精（ Fertilization） 受精是指成熟獲能后的精子與卵子結(jié)合形成受精卵的過程。

20、23，Y23，X61遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisThe Genetic Material: DNA62遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisThe Genetic Material: DNA高度重復(fù)序列中度重復(fù)序列多基因家族擬基因單一序列(unique sequence)重復(fù)序列(repetitive sequence)63遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis o

21、f geneticsMolecular basisThe Genetic Material: DNA單一序列(unique sequence) 在一個基因組中只存在1個或少數(shù)幾個拷貝，長度范圍在1Kb或數(shù)Kb間，絕大部分結(jié)構(gòu)基因?qū)儆诖祟悺?4遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisThe Genetic Material: DNA高度重復(fù)序列重復(fù)序列(repetitive sequence)由很短的堿基序列重復(fù)而成，長度2bp200 bp，重復(fù)次數(shù)106108。65高度重復(fù)序列主要功能是參與染色體結(jié)構(gòu)的維

22、持、形成結(jié)構(gòu)基因的間隔，可能與同源染色體的聯(lián)會有關(guān)。衛(wèi)星DNA(satellite DNA)66高度重復(fù)序列625個核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列稱為小衛(wèi)星DNA。小衛(wèi)星DNA(minisatellite DNA) & 微衛(wèi)星DNA(microsatellite DNA）26個核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列稱為微衛(wèi)星DNA（又稱短串聯(lián)重復(fù)序列、簡單重復(fù)序列），具有豐富的多態(tài)性，主要表現(xiàn)在核苷酸重復(fù)單位數(shù)目的多態(tài)性和重復(fù)序列中核苷酸的替換多態(tài)性。67高度重復(fù)序列常出現(xiàn)在基因的調(diào)控區(qū)及某些蛋白的結(jié)合區(qū)域，其功能可能構(gòu)成終止子，參與復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。反向重復(fù)序列(inverted repeat sequence)G T C

23、 C T G A C C G T G T C A G G A TC A G G A C T G G C A C A G T C C T A68遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisThe Genetic Material: DNA中度重復(fù)序列重復(fù)序列(repetitive sequence)由長度300bp 7000 bp的序列重復(fù)而成，重復(fù)次數(shù)102105。69中度重復(fù)序列長度為300bp500bp，拷貝數(shù)可達(dá)105以上，散在分布于基因組中。短分散元件(short interspersing elem

24、ent，SINE)代表：Alu家族Alu家族具有種屬特異性，在基因表達(dá)調(diào)控中起著重要作用。70中度重復(fù)序列短分散元件(short interspersing element，SINE)代表：Alu家族71中度重復(fù)序列長度為5000bp7000bp，拷貝數(shù)可達(dá)102104，散在分布于基因組中。長分散元件(long interspersing element，LINE)代表：Kpn I家族72遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisThe Genetic Material: DNA多基因家族重復(fù)序列(repe

25、titive sequence)多基因家族(multigene family)是指由一個祖先基因經(jīng)過重復(fù)和變異形成的一組來源相同、結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)的基因。73多基因家族由一個基因產(chǎn)生多次拷貝，具有幾乎相同的順序，成簇地排列在同一條染色體上，形成一個基因簇(gene cluster)。它們同時發(fā)揮作用，合成某些蛋白質(zhì)。一個多基因家族的不同成員成簇地分布在幾條染色體上，成員間序列有所不同，編碼一組關(guān)系密切的蛋白質(zhì)。兩種類型74遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisThe Genetic Material:

26、 DNA擬基因重復(fù)序列(repetitive sequence)擬基因(pseudogene)也稱假基因，指在多基因家族中，某些成員不產(chǎn)生有功能的基因產(chǎn)物，這些基因稱為擬基因，常用表示。7576遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisDNA replication半保留復(fù)制77遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisDNA replication半保留復(fù)制從復(fù)制起點開始，復(fù)制方向 復(fù)制的半不連續(xù)性78DNA復(fù)制的半不

27、連續(xù)性79遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisDNA replication半保留復(fù)制從復(fù)制起點開始，復(fù)制方向 復(fù)制的半不連續(xù)性復(fù)制時需要RNA引物多個復(fù)制起始點、雙向復(fù)制80多復(fù)制起始點、雙向復(fù)制81遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisThe structural characteristic of eukaryotic gene82遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basi

28、s of geneticsThe structural characteristic of eukaryotic geneExonIntronGT - AG law83遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsThe structural characteristic of eukaryotic geneFlanking SequenceTATA boxExonIntronT A T A AHogness boxATAT84遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsThe str

29、uctural characteristic of eukaryotic geneTATA boxExonIntronCAAT boxCAAT box G G C A A T C TCT85遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsThe structural characteristic of eukaryotic geneGC box G G C G G GCAAT boxGC boxTATA boxExonIntron86遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsThe s

30、tructural characteristic of eukaryotic geneCAAT boxGC boxEnhancerTATA boxExonIntronCore sequence GGTGTGG GAAATTT87遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsThe structural characteristic of eukaryotic geneRegulator SequenceCAAT boxGC boxAATAAAEnhancerTATA boxExonIntron88遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and

31、 molecular basis of geneticsMolecular basisGene expression基因表達(dá)：DNA序列所攜帶的遺傳信息，通過轉(zhuǎn)錄和翻譯形成具有生物活性的蛋白質(zhì)的過程。逆轉(zhuǎn)錄DNARNA蛋白質(zhì)復(fù)制轉(zhuǎn)錄翻譯復(fù)制89遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisGene expression轉(zhuǎn)錄(transcription) 在RNA聚合酶的催化下，以DNA反編碼鏈為模板，按堿基互補配對原則，以dNTPs為原料合成RNA的過程。90Gene expression轉(zhuǎn)錄(transcri

32、ption)RNA的加工戴帽 在hnRNA的5端接上一個甲基化帽，即7-甲基鳥嘌呤核苷酸(m7GpppX)。91Gene expression轉(zhuǎn)錄(transcription)RNA的加工戴帽有效地封閉 RNA 5端，使之不再接加核苷酸，也不受磷酸酶和水解酶的消化，增強了mRNA的穩(wěn)定性。為核糖體提供識別mRNA的信號，促進mRNA和核糖體小亞基的結(jié)合。92Gene expression轉(zhuǎn)錄(transcription)RNA的加工戴帽剪接：切除內(nèi)含子，拼接外顯子。加尾：poly A尾可使mRNA穩(wěn)定，促使mRNA由細(xì)胞核運輸至細(xì)胞質(zhì)。93protein94遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular

33、 and molecular basis of geneticsMolecular basisGene expressionRNA編輯及意義RNA編輯(RNA editing)：一種與RNA剪接不同的RNA加工形式，導(dǎo)致生成的mRNA分子在編碼區(qū)的核苷酸序列不同于其DNA模板序列的過程。95遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisGene expressionRNA編輯及意義U的加入或刪除CU、AG或GA的RNA堿基轉(zhuǎn)換CG、GC或UA的RNA堿基顛換96遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and mo

34、lecular basis of geneticsMolecular basisGene expression遺傳印記(genetic imprinting)不同性別的親體傳給子代的同一染色體或基因，當(dāng)發(fā)生改變時可引起不同表型的現(xiàn)象，也稱為基因組印記(genomic imprinting)。97遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisGene expression遺傳印記(genetic imprinting)父母雙方的某些同源染色體或等位基因存在著功能上的差異。母系印記：母源基因失活，父源基因表達(dá)父系印記：父源基因失活，母源基因表達(dá)98Prader-Willi綜合征(PWS) & Angleman綜合征(AS)Anti-ASAnti-PWSAnti-PWSAnti-AS表達(dá)抑制表達(dá)抑制15q1399Prader-Willi綜合征(PWS)Anti-ASAnti-PWSdel(15q13)Anti-PWSAnti-AS100Angleman綜合征(AS)Anti-ASAnti