2022年醫(yī)學專題-β-受體阻滯劑在高血壓中的定位趙曉華

1、-block 在高血壓治療(zhlio)中的定位烏魯木齊市中醫(yī)院趙曉華第一頁，共五十七頁?？垢哐獕阂痪€(yxin)藥物2013ESH/ESC JNC-8 噻嗪類利尿劑 CCBACEI 和ARB-block噻嗪類利尿劑 CCBACEI 和ARB-block第二頁，共五十七頁。-block的爭論點Cochrane 的meta分析：在總死亡率和心血管事件(shjin)方面可能劣于其他種類藥物（但不是所有藥物），尤其是卒中方面。Law的meta分析：在預防冠脈預后轉(zhuǎn)歸方面作用等同其他藥物。對新近心肌梗死和心衰患者，預防心血管事件極為有效。第三頁，共五十七頁。-block的應用(yngyng)顧慮預防卒

2、中效果略差副作用較多（哮喘(xiochun)、房室傳導阻滯）逆轉(zhuǎn)或延遲器官損害方面差于RAS或CCB （左室肥大、頸動脈內(nèi)中膜增厚、主動脈僵硬和小動脈重塑）增加體重影響糖脂代謝第四頁，共五十七頁。 2006年英國指南明確提出阻滯劑不再是多數(shù)高血壓患者的首選降壓治療藥物。 該指南推薦(tujin)：在高血壓患者的初始藥物治療中，對于55歲以上患者，首選鈣通道阻斷劑（CCB）或噻嗪類利尿劑治療；而對于55歲以下患者，首選ACE抑制劑（ACEI）；如果單藥治療不滿意，第二步應采用CCB+ACEI或利尿劑+ACEI治療；第三步將ACEI、CCB和利尿劑三種藥物聯(lián)合使用；如果三藥聯(lián)合治療仍然不能控制，考

3、慮采用第四步治療，具體措施包括增加利尿劑劑量、換用其它利尿劑、阻滯劑或阻滯劑。第五頁，共五十七頁。二、關于阻滯劑用于治療(zhlio)高血壓的質(zhì)疑然而，英國指南也同時指出，對于年輕高血壓、存在ACEI/ARB應用的禁忌證、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性明顯升高或懷孕的患者，應考慮使用(shyng)阻滯劑。指南還指出，由于既往阻滯劑的絕大部分研究數(shù)據(jù)均來源于阿替洛爾，而其它阻滯劑治療高血壓的研究資料很少，所以將從阿替洛爾得到的結(jié)論推廣至所有的阻滯劑，還存在著不確定性，因此，需要設計良好的應用其他阻滯劑治療高血壓的臨床研究來更新目前的指南。第六頁，共五十七頁。-block在高血壓治療(zhlio)中的定位 交感

4、神經(jīng)過度激活與高血壓 受體阻滯劑是高血壓治療一線用藥 受體阻滯劑在高血壓患者中的優(yōu)選應用(yngyng) 受體阻滯劑在高血壓治療的定位第七頁，共五十七頁。腎上腺髓質(zhì)-腎上腺素交感神經(jīng)末梢(msho)-去甲腎上腺素aa1a2bb1b3b2兒茶酚胺：腎上腺素、去甲(q ji)腎上腺素、多巴胺交感神經(jīng)介質(zhì)(jizh)及相應受體第八頁，共五十七頁。腎上腺素能受體 1:心臟-產(chǎn)生變力性和變時性作用2:支氣管.內(nèi)臟血管床.子宮.胰島細胞(xbo) 周圍血管壁 1:突觸后和血管壁1,產(chǎn)生血管收縮2 :突觸前2受體 第九頁，共五十七頁。腎上腺素能受體亞型的分布(fnb)與效應器官主要受體生理學效應心肌1 2刺

5、激收縮，加快心率支氣管平滑肌2支氣管擴張血管平滑肌1血管收縮2血管收縮2血管擴張1血管擴張（冠狀動脈）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收縮2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪組織2抑制脂肪分解2 1刺激脂肪分解第十頁，共五十七頁。腎上腺素能受體亞型的分布(fnb)與效應器官主要受體生理學效應骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原生成胰 2抑制胰島素釋放2刺激胰島素釋放腎1腎素釋放眼2增加眼內(nèi)壓交感神經(jīng)末稍2抑制去甲腎上腺素釋放1 2刺激去甲腎上腺素釋放第十一頁，共五十七頁。-阻滯劑：心血管領域(ln y)重要的治療藥物 -受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)和臨床應用是20世紀 藥物治療學上重大進展 諾貝爾評獎委員會在授予

6、James Black 爵 士1988年生理醫(yī)學獎時評論：“自從 200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來，-受體阻滯劑 是藥物防治心臟疾病的最偉大(wid)的突破”第十二頁，共五十七頁。(Partial Agonist activity) - 受體阻滯劑作用(zuyng)模式圖-受體接受(jishu)刺激-受體被阻斷(z dun)內(nèi)在擬交感作用兒茶酚胺b受體阻滯劑第十三頁，共五十七頁。-受體阻滯劑的分類(fn li) 主要分三大類 - 高度心臟(xnzng)選擇性的1 - 受體阻滯劑 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心臟選擇性的 - 受體阻滯劑 (propranolo

7、l sotalol ) - 兼有- 受體阻滯作用的 - 受體阻滯劑 (carvedilol labetalol)第十四頁，共五十七頁。-受體阻滯劑的藥理學差異(chy) 三種主要差異(chy) - 心臟選擇性（1） - 脂溶性 - 內(nèi)在擬交感活性（ISA） 這些差異可表達為死亡率的高低 - 親脂性 / 心臟選擇性 / 無ISA 第十五頁，共五十七頁。1-阻滯劑的作用(zuyng)機制降低交感神經(jīng)張力抑制異常、過度、持續(xù)的神經(jīng)激素活性增高降低心率(xn l)（55 to 60 beats/minute)降低心肌收縮力降低血壓減少心肌耗氧，緩解心肌缺血，縮小梗死面積抑制RAS活性減少心律失常（包括

8、復雜室性心律失常）提高心室顫動閾值第十六頁，共五十七頁。心理社會應激事件(shjin)防御反應-猝死Wikstrand & Kendall. Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120. blad et al. JACC 1991;17:165A1. 導致迷走抑制 (中樞神經(jīng)系統(tǒng))2. 增加交感張力 (心臟)b1b1 增加心血管疾病和猝死發(fā)生的危險性 降低心臟電穩(wěn)定性 心率 收縮力 收縮壓 缺血發(fā)生第十七頁，共五十七頁。心理社會應激 交感神經(jīng)激活心理社會應激血壓心率血流改變 內(nèi)皮細胞損傷血小板活化，生長因子釋放血管壁通透性增加膽固醇積聚增加內(nèi)皮細胞損傷血小板活化(P

9、DGF)脂質(zhì)運輸平滑肌細胞和纖維組織增生膽固醇堆積泡沫細胞形成動脈粥樣斑塊發(fā)展加快動脈粥樣硬化發(fā)展 第十八頁，共五十七頁。SNA增強(zngqing)是高血壓的始動、維持因素AVP 血管收縮 心率加快負荷增強阻力增加 水鈉渚留 ET腎素分泌ATIISNASNASNA第十九頁，共五十七頁。高血壓交感神經(jīng)(jiogn-shnjng)系統(tǒng)腎素-血管(xugun)緊張素系統(tǒng)去甲(q ji)腎上腺素腎上腺素血管緊張素 II竇房結(jié)、心肌收縮12受體血管收縮1受體、血管緊張素受體球旁細胞1受體血管擴張2受體 心搏輸出量末梢血管阻力交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素血管緊張素系統(tǒng)是調(diào)節(jié)血壓的重要因素 第二十頁，共五十七頁。K

10、aplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1994;3(6):627-8.血壓(xuy)= 心排血量 x 周圍血管阻力外源性鈉攝入高血壓 = 心排血量增加 和/或 周圍血管阻力增加 前負荷 體液容量腎臟：鈉潴留遺傳因素 心肌收縮力 心率血管收縮腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)(jiogn-shnjng)過度激活與高血壓的形成關系密切交感神經(jīng)(jiogn-shnjng)系統(tǒng)第二十一頁，共五十七頁。交感神經(jīng)(jiogn-shnjng)激活促腎素釋放(shfng) 激活RAAS促抗利尿激素分泌導致(dozh)水鈉潴留外周血管阻力增加心排血量增加高血

11、壓1. 腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應用專家共識.中華心血管病雜志.2009;37(3):195-209.2. 吳學思. 心率在心血管疾病中的意義.中華內(nèi)科雜志.2006;45(7):601-602.第二十二頁，共五十七頁。交感神經(jīng)活動心率/心輸出量心臟做功左心室肥厚心律失常發(fā)生胰島素抵抗血脂異常血小板活化 紅細胞壓積血管肥厚內(nèi)皮功能障礙血管重構(gòu)動脈粥樣硬化形成Na潴留腎血管收縮RAAS激活朱大年.生理學.人民衛(wèi)生出版社.2001交感神經(jīng)過度激活(j hu)對各系統(tǒng)的影響 第二十三頁，共五十七頁。交感神經(jīng)的激活是高血壓持續(xù)和發(fā)展(fzhn)的獨立因素1.張江蓉,等. 交感神經(jīng)與高血壓關系的

12、研究(ynji)現(xiàn)狀.中國心血管雜志.1999;4(3):181-183.2.吳學思. 心率在心血管疾病中的意義.中華內(nèi)科雜志.2006;45(7):601-602.交感神經(jīng)(jiogn-shnjng)激活刺激細胞和血管平滑肌生長，加快心血管結(jié)構(gòu)改變增加心肌耗氧量及外周血管阻力改變血液動力學，加速動脈粥樣硬化各種靶器官損傷發(fā)生高血壓第二十四頁，共五十七頁。主要特征：心率 心率的變化更易觀測和察覺，因此被視為評價交感神經(jīng)活性的“窗口”. 1. 吳學思. 中華內(nèi)科雜志.2006;45(7):601-602.2. 中國(zhn u)高血壓防治指南修訂委員會. 中華高血壓雜志. 2011;19(8):

13、701-43.3. 范曉霞, 等. 心血管病學進展. 2011; 32(2):257-9.4. 崔斌昌, 等. 中國醫(yī)學創(chuàng)新. 2009;6(33):46-7.發(fā)汗(f hn)障礙4瞳孔(tngkng)散大、視物模糊4牙齦增生2腳踝水腫2心率加快1呼吸增快3頭痛、頭暈4交感激活狀態(tài)下的高血壓患者第二十五頁，共五十七頁。心率80次/分是高血壓患者的相關(xinggun)危險因素 一項大型回顧性隊列分析研究，包括了60343例伴或不伴心血管危險因素的高血壓患者，評估各種危險因素與高血壓患者遠期(yun q)預后的相關性，該研究結(jié)果顯示，心率大于80次/分時高血壓患者遠期預后的相關危險因素。心率80

14、次/分吸煙體重指數(shù)28kg/m2總膽固醇2.5g/L糖尿病高血壓危險(wixin)因素4.Hypertension.2001;37:1256-1261.第二十六頁，共五十七頁。-block在高血壓治療(zhlio)中的定位 交感神經(jīng)過度激活與高血壓 受體阻滯劑在高血壓治療的一線地位 受體阻滯劑在高血壓患者中的優(yōu)選應用(yngyng) 受體阻滯劑在高血壓治療的定位第二十七頁，共五十七頁。-受體阻滯劑的可能(knng)降壓機制 減慢心率 + 降低心肌收縮力降低心輸出量 中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用減少(jinsho)交感輸出 抑制腎素釋放減少血管緊張素 阻滯突觸前膜上-受體減少NA的釋放 重建壓力感受器的敏感

15、性 減少靜脈回流和血漿容量 外周血管阻力的適應性降低 改善血管順應性 減弱運動或應激時兒茶酚胺的增壓作用 增加血管組織中前列環(huán)素等舒血管物質(zhì)水平第二十八頁，共五十七頁。JNC7：降壓(jin y)治療的目標 降壓治療的最終目標是減少CVD和腎臟疾病的病死率和病殘率； 對于大多數(shù)高血壓病人，特別是50歲以上者，一旦SBP達標，DBP即可達標，因此應將降壓主要集中在控制SBP水平。血壓(xuy)控制在140/90或130/80的目標水平，可減少CVD的發(fā)生。第二十九頁，共五十七頁。JNC7：降壓藥物(yow)的選擇 經(jīng)大規(guī)模臨床研究證實能減少高血壓并發(fā)癥的降 壓藥物包括： A ACEI，ARBs

16、B -blockers：-受體阻滯劑 C CCBs：鈣拮抗劑 D Diuretics：噻嗪類利尿劑 噻嗪類利尿劑是大多數(shù)高血壓臨床試驗的基礎藥 能增加(zngji)其他藥物的降壓效應，應作為大多數(shù)高血 壓病人的初始基礎藥物，單獨或聯(lián)合其他藥物。第三十頁，共五十七頁。JNC7：降壓藥物(yow)的選擇 大多數(shù)高血壓病人需要2種或以上的降壓藥物才可使血壓達標；足夠劑量的單一藥物不能使血壓達標時應當加用另一類不同的降壓藥物；如果(rgu)血壓水平超過目標值20/10mmHg，初始治療就應當給予2種藥物聯(lián)合使用，或采用固定劑量的復方制劑；初始即聯(lián)合用藥注意觀察糖尿病和某些老年人體位性低血壓的發(fā)生；只有

17、當血壓控制時才采用小劑量阿司匹林治療，否則增加出血性卒中的發(fā)生。 第三十一頁，共五十七頁。 JNC7：強制性適應癥的降壓(jin y)治療 缺血性心臟病 最常見的高血壓靶器官損害形式(xngsh)高血壓并穩(wěn)定型心絞痛： 一線用藥：-受體阻滯劑，不能耐受時：CCBs高血壓并急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定心絞痛或AMI） 一線用藥：-受體阻滯劑和ACEI，可再加用其他高血壓并心梗后二級預防： 一線用藥：ACEI，-受體阻滯劑和安體舒通； 同時應加用 強化調(diào)脂和阿司匹林治療 第三十二頁，共五十七頁。JNC7：強制性適應癥的降壓(jin y)治療 心力衰竭無癥狀性心衰：ACEI和-受體阻滯劑有癥狀性心衰或終末

18、期心臟?。?ACEI，-受體阻滯劑，ARBs和醛固酮拮抗劑，一般(ybn)需與攀利尿劑合用。 第三十三頁，共五十七頁。JNC7：強制性適應癥的降壓(jin y)治療 糖尿病為獲得靶目標血壓(xuy)低于130/80mmHg，通常需要2種或以上降壓藥物聯(lián)合使用。噻嗪類利尿劑， -受體阻滯劑， ACEI，ARBs和CCBs可減少糖尿病的CVD和卒中的發(fā)生。ACEI或ARBs可延緩糖尿病性腎病，減輕白蛋白尿；ARBs可減輕微量白蛋白尿。 第三十四頁，共五十七頁。2010年中國高血壓防治指南推薦(tujin)受體阻滯劑用于高血壓的初始和維持治療中國高血壓防治(fngzh)指南2010.中華心血管雜志.

19、2011;29(7):579-616.第三十五頁，共五十七頁。2009年ESC/ESH高血壓指南再評價重申：受體阻滯劑降壓(jin y)效果與其他類降壓(jin y)藥物無顯著差異Mancia G, et al. Journal of Hypertension.2009, 27:21212158.指南推薦所有高血壓患者需進行脈搏觸診以了解心率，并發(fā)現(xiàn)是否存在心律失常(xn l sh chn)，尤其是房顫監(jiān)測血壓時應同時監(jiān)測心率，因為靜息心率可獨立預測嚴重情況下的心血管致死性事件的發(fā)生率，包括高血壓。第三十六頁，共五十七頁。2014 CHEP高血壓管理指南 -block一線(yxin)降壓藥物地

20、位無合并癥：年齡 90%)，容易透過血腦屏障，直接進入中樞行抑制的作用親水性受體阻滯劑：胃腸道的吸收率低，主要以原形或活性代謝產(chǎn)物從腎臟排泄，藥物甚少透過血腦屏障 近些年許多大型研究顯示：水溶性受體阻滯劑阿替洛爾在降低(jingd)主要心血管事件，特別是腦卒中，其效果不如對照組脂溶性受體阻滯劑如美托洛爾，可以明顯降低心血管死亡率彭應心 中華(Zhnghu)高血壓雜志, 2012, 20(1):14-16第四十三頁，共五十七頁。1. J Hypertens 1987;5:561-72; 2. JAMA 1988;259:1976-82.HAPPHY vs. MAPHY 顯示(xinsh)了阿替洛

21、爾 vs. 美托洛爾的差異HAPPHY Study1MAPHY Study2發(fā)表時間1987年1988年研究對象40-60歲輕度到中度的高血壓男性病患DBP=100-130 mmHg為HAPPHY試驗的研究后擴展試驗，3,234例40-60歲輕度到中度的高血壓男性病患DBP=100-130 mmHg研究設計隨機分組 : 利尿劑組(n=3,272)-阻滯劑組(n=3,297), 含阿替洛爾及美托洛爾隨訪平均3.75年，目標血壓值為DBP95 mmHg隨機分組 :利尿劑組-阻滯劑組 :美托洛爾隨訪平均4.16年，目標血壓值為DBP75次/分的中青年患者)目標血壓140/90mmHg目標心率 607

22、5次/分加用二氫吡啶類CCB或ACEI(或ARB)+利尿劑如患者可耐受受體阻滯劑，可逐漸增加受體阻滯劑劑量血壓不達標受體阻滯劑或ACEI或ARB血壓75次/分血壓70次/分高血壓合并心力衰竭患者心率70次/分目標靜息心率 5060次/分目標靜息心率 5560次/分目標血壓130/80mmHg受體阻滯劑或ACEI或ARB逐漸增加受體阻滯劑劑量心率不達標高血壓合并(hbng)冠心病或心力衰竭患者的阻滯劑應用流程中國醫(yī)師(ysh)協(xié)會高血壓專業(yè)委員會. 中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）. 2013; 5(4):58-66.受體阻滯劑在高血壓患者的應用中國(zhn u)專家共識血壓心率雙達標第五十二頁，共五十七頁。最新權(quán)威指南推薦短效1受體阻滯劑用于冠心病患者(hunzh)的高血壓治療2015年美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心臟病學會（ACC）/美國高血壓學會（ASH）聯(lián)合發(fā)布的“冠心病患者高血壓治療的科學聲明”：若ACS患者無受體阻滯劑使用禁忌，應選擇包括短效1選擇性受體阻滯劑（無內(nèi)在擬交感活性，如酒石酸美托洛爾或比索洛爾）在內(nèi)的方案進行初始降壓治療。應在發(fā)病(f bng)24小時內(nèi)開始口服受體阻滯劑治療。（I，A）C Rosendorff,et al. Treatment of Hyperte