生物化學(xué)核苷酸代謝課件-2

1、第 八 章核 苷 酸 代 謝Metabolism of Nucleotides 第 八 章核 苷 酸 代 謝Metabolism of Nu 嘌呤核苷酸的代謝 合成代謝 分解代謝 抗代謝物嘧啶核苷酸的代謝 合成代謝 分解代謝 抗代謝物 嘌呤核苷酸的代謝食物核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶食物核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃嘌呤(purine) 腺嘌呤(adenine, A)鳥嘌呤(guanine, G)堿 基次黃嘌呤(guanine, G)NNHNHNO嘌呤(purine) 腺嘌呤(adenin

2、e, A)鳥嘌嘧啶(pyrimidine)胞嘧啶(cytosine, C)尿嘧啶(uracil, U)胸腺嘧啶(thymine, T)嘧啶(pyrimidine)胞嘧啶(cytosine, C)戊 糖（構(gòu)成RNA）12345核糖(ribose)（構(gòu)成DNA）脫氧核糖(deoxyribose)H戊 糖（構(gòu)成RNA）12345核糖(ribose)核苷(ribonucleoside)的形成堿基 和 核糖 糖苷鍵 核苷堿基 和 脫氧核糖 糖苷鍵 脫氧核苷 1胞苷核苷(ribonucleoside)的形成堿基 和 5-核苷酸5-核苷酸核苷酸(ribonucleotide)的形成核苷 和 磷酸 磷酸酯鍵

3、核苷酸。脫氧核苷 和 磷酸 磷酸酯鍵 脫氧核苷酸胞嘧啶核苷酸（CMP）1核苷酸(ribonucleotide)的形成核苷 和 磷ONNNH2NN912345678AMPONNNH2NN912345678AMP核苷酸的生物功用1.作為核酸合成的原料,（最主要的功能）。2.體內(nèi)能量的利用形式。ATP 是主要的，GTP也可。3.參與代謝和生理調(diào)節(jié)。cAMP、cGMP是第二信使。4.組成輔酶（NAD、FAD、 輔酶A）5.活化中間代謝物（UDPG、CDP-膽堿、 CDP-乙醇胺 、 CDP-甘油、SAM）核苷酸的生物功用1.作為核酸合成的原料,（最主要的功能）。第一節(jié) 嘌呤核苷酸的代謝Metaboli

4、sm of Purine Nucleotides第一節(jié) 嘌呤核苷酸的代謝Metabolism of Pur嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMPOIMP6662嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMPOIMP6662一、嘌呤核苷酸的合成代謝從頭合成途徑(de novo synthesis pathway)補(bǔ)救合成途徑(salvage synthesis pathway) 一、嘌呤核苷酸的合成代謝從頭合成途徑指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。 肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官， 其次是小腸和胸腺， 而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸

5、的從頭合成定義合成部位指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，嘌呤堿基合成的元素來源CO2天冬氨酸一碳單位甘氨酸 （一碳單位）谷氨酰胺（酰胺基）嘌呤堿基合成的元素來源CO2天冬氨酸一碳單位甘氨酸 1. IMP的合成2. AMP和GMP的生成過程1. IMP的合成2. AMP和GMP的生成過程R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶R-5-PATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5

6、-P在谷1. IMP的合成過程 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶 GAR合成酶 轉(zhuǎn)甲?；?FGAM合成酶 AIR合成酶N5,N10-甲炔-FH4FH41. IMP的合成過程 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶N5,N10-甲N10-甲酰-FH4FH4N10-甲酰-FH4FH4IMP生成總反應(yīng)過程IMP生成總反應(yīng)過程腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶2、AMP和GMP的生成腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶2、AMP和GMAMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶ATP、GTP的生成激酶的作用下經(jīng)過兩次磷酸化反應(yīng)AMPADPATPA

7、DPATP激酶ADPATP激酶GMPGD1.嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步 合成嘌呤環(huán)的。2.IMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵3.AMP、GMP的合成又需1個(gè)ATP。嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)1.嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn) 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑定義部位腦、骨髓 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶

8、 (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase)參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi補(bǔ)救合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤 + 補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救

9、合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+ NADP+NH3（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代XMPGMPN（四） 脫氧核糖核苷酸的生成： 由相應(yīng)的核糖核苷酸直接還原。在二磷酸核苷（NDP）水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）dNDP + ATP 激酶dNTP + ADP（四） 脫氧核糖核苷酸的生成： 二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶

10、（FAD）脫氧核苷酸的生成二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADP（五） 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。腫瘤細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)合成旺盛，因此抗代謝物具有抗腫瘤的作用。主要以競(jìng)爭(zhēng)性抑制或“以假亂真”的方式，干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成，進(jìn)而阻止核酸及蛋白質(zhì)的生物合成。（五） 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、主要的抗代謝物主要的抗代謝物次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)次黃嘌呤6-巰基嘌呤6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）

11、=甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX目 錄甲酰甘氨酰PRPP谷氨酰胺=PRA甘氨酰胺=甲酰甘氨5-氨6-MP6-MP 生成6MP 核苷酸 這種形式可抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP 及GMP。還可反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶，從而干擾磷酸核糖胺的形成，阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成。6-MP通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制，影響次黃嘌呤-鳥嘌呤磷

12、酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻止補(bǔ)救合成。6-MP6-MP 生成6MP 核苷酸 這種形式可抑制IMP氨蝶呤和甲氨蝶呤是葉酸類似物，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸不能還原成二氫葉酸和四氫葉酸。由此，嘌呤分子中 來自一碳單位的C2及C8均得不到供應(yīng)，抑制了嘌呤核苷酸的合成。臨床上甲氨蝶呤用于白血病等癌瘤的治療。雜氮絲氨酸 與谷氨酰胺結(jié)構(gòu)相似，干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。氨蝶呤和甲氨蝶呤是葉酸類似物，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，使二、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖嘌呤堿基：可以參加核苷酸的補(bǔ)救合成。也可以進(jìn)一步水解，最終分解為尿酸，隨尿排

13、出體外部位： 肝、小腸、腎二、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）G（鳥嘌呤）X（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶嘌呤堿的最終AMPGMPHGX黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸是人體嘌呤分解代謝的終產(chǎn)物。正常血漿中尿酸的含量約為2-6mg%。尿酸的水溶性較差。痛風(fēng)癥患者血中的尿酸含量升高，當(dāng)超過8mg%時(shí)，尿酸鹽晶體即可沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎等處，而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病，多見于成年男性。此外：進(jìn)食高嘌呤飲食 體內(nèi)核酸大量分解（白血病、惡性腫瘤） 腎疾病時(shí)尿酸排泄障礙。尿酸是人體嘌呤分解代謝的終產(chǎn)物。正常血漿中尿酸的含量

14、約為2-痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧第二節(jié)嘧啶核苷酸的代謝Metabolism of Pyrimidine Nucleotides第二節(jié)嘧啶核苷酸的代謝Metabolism of Pyri嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑一、嘧啶核苷酸的合成代謝從頭合成途徑一、嘧啶核苷酸的合成代謝（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。 定義:合成部位:特點(diǎn): 先合成嘧啶

15、環(huán)，再與磷酸核糖相連。 （與嘌呤核苷酸合成的不同點(diǎn)）（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸嘧啶合成的元素來源氨基甲天冬氨酸合成過程1. 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸合成過程1. 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基生物化學(xué)核苷酸代謝課件_2生物化學(xué)核苷酸代謝課件_22. 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi2. 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二

16、磷酸3. dTMP或TMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP3. dTMP或TMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯F從頭合成的調(diào)節(jié)-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨甲酰天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-從頭合成的調(diào)節(jié)-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷（二） 嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶TMP +ADP（二） 嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 （三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物UMP