Bayer-質(zhì)量管理體系

1、質(zhì)量管理體系介紹 拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗自我介紹紹王麗麗學(xué)歷：1985年獲獲清華大大學(xué)化學(xué)學(xué)學(xué)士學(xué)學(xué)位工作經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)：13年葛蘭素制制藥（重重慶），4年，QA經(jīng)理武田制藥藥（天津津），1年，QA經(jīng)理1998年至今,拜耳醫(yī)藥藥保健有有限公司司，QA&QC高級(jí)經(jīng)理理2拜耳醫(yī)藥藥保健有有限公司司質(zhì)量保保證系統(tǒng)統(tǒng)原則質(zhì)量保證證系統(tǒng)是是以確保保藥品一貫地符合其質(zhì)質(zhì)量要求求為目標(biāo)標(biāo)的一系系列活動(dòng)動(dòng)的總和和。建立全面面有效的的質(zhì)量保保證系統(tǒng)統(tǒng)，以避避免生產(chǎn)產(chǎn)及服務(wù)務(wù)上的失失誤及員員工工作作中的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。它它有效保保護(hù)了消消費(fèi)者、公司和和員工免免受經(jīng)濟(jì)濟(jì)損失及及法律責(zé)責(zé)任?；A(chǔ)中華人民民共和國國藥

2、品品管理法法中華人民民共和國國藥品品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管理理規(guī)范中華人人民共和和國藥典典BHCAG生命科學(xué)學(xué)GMP手冊、方方針、指指南歐洲藥藥典當(dāng)產(chǎn)品涉涉及出口口時(shí)，相相關(guān)國家家的規(guī)定定，如日日本GMP及澳大利利亞TGAGMP3質(zhì)量保證證管理職職責(zé)工廠廠長長質(zhì)量控制制部經(jīng)理理生產(chǎn)部經(jīng)經(jīng)理工程部經(jīng)經(jīng)理物流部經(jīng)經(jīng)理采購部經(jīng)經(jīng)理行政、后后勤部負(fù)負(fù)責(zé)人GMP部經(jīng)理生產(chǎn)、包包裝藥品品及對(duì)藥藥品進(jìn)行行理化、微生物物的控制制，對(duì)生生產(chǎn)及試試驗(yàn)設(shè)備備包括計(jì)計(jì)算機(jī)系系統(tǒng)進(jìn)行行設(shè)計(jì)、安裝維維護(hù)及對(duì)對(duì)藥品質(zhì)質(zhì)量有影影響的因因素進(jìn)行行管理是是拜耳管管理人員員的主要要任務(wù)。根據(jù)個(gè)人人經(jīng)歷、經(jīng)驗(yàn)及及相關(guān)的的法律要要求，制制定出每

3、每個(gè)管理理人員的的職責(zé)！變更管理理部項(xiàng)目管理理部4拜耳醫(yī)藥藥保健有有限公司司GMP體系中國GMP規(guī)定拜耳全球球GMP手冊、政政策及指指南國際通用用藥典的的有關(guān)要要求日本GMP澳大利亞亞TGAGMP5第一章:通則第二章:人人員員第三章:廠廠房房第四章:設(shè)設(shè)備備第五章:清清潔潔與衛(wèi)生第六章:原原料料、輔料和和包裝材材料第七章:生生產(chǎn)產(chǎn)管理第八章:包包裝裝和標(biāo)簽第九章:文文件件管理第十章:質(zhì)質(zhì)量量管理第十一章章:自自檢第十二章章:銷銷售記錄第十三章章:投訴和藥藥物不良良反應(yīng)報(bào)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)操作作規(guī)程(SOP)結(jié)構(gòu)- 441SOPsSOP系統(tǒng)章節(jié)節(jié)的組織織以中國國的GMP為準(zhǔn)(1992版)6GMP文件結(jié)構(gòu)構(gòu)

4、標(biāo)準(zhǔn)操作作規(guī)程一般文件件： 與產(chǎn)產(chǎn)品無關(guān)驗(yàn)證總計(jì)計(jì)劃及設(shè)設(shè)施、系系統(tǒng)、設(shè)設(shè)備、程程序及房房間驗(yàn)證證文件工廠基本本介紹專用文件：與產(chǎn)品有有關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及及批生產(chǎn)產(chǎn)記錄母母件產(chǎn)品、物物料質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)和和分析方方法政府注冊冊文件產(chǎn)品工藝藝驗(yàn)證文文件及清清潔驗(yàn)證證文件7GMP記錄驗(yàn)證記錄錄批生產(chǎn)記記錄批產(chǎn)品、原輔料料、包裝裝材料檢檢驗(yàn)記錄錄員工培訓(xùn)訓(xùn)記錄設(shè)備記錄錄簿，包包括使用用、清潔潔、維護(hù)護(hù)和保養(yǎng)養(yǎng)、校準(zhǔn)準(zhǔn)變更申請(qǐng)請(qǐng)、批準(zhǔn)準(zhǔn)記錄環(huán)境監(jiān)測測記錄及及年度總總結(jié)穩(wěn)定性考考察試驗(yàn)驗(yàn)記錄統(tǒng)統(tǒng)計(jì)及總總結(jié)產(chǎn)品年度度質(zhì)量總總結(jié)顧客投訴訴記錄清潔記錄錄留樣記錄錄生產(chǎn)商考考察及審審查記錄錄8產(chǎn)品年度度質(zhì)量回回顧目的

5、確定一年年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)產(chǎn)品的的質(zhì)量趨趨勢必要時(shí)采采取措施施可作為生生產(chǎn)工藝藝的回顧顧性驗(yàn)證證12個(gè)月生產(chǎn)產(chǎn)的所有有批次的的清單IPC數(shù)據(jù)的評(píng)評(píng)估（片片重、硬硬度、崩崩解、脆脆碎度、藍(lán)浴等等）偏差報(bào)告告（原因因/解釋釋、技術(shù)術(shù)評(píng)估、措施、決定） 變更拒收和返返工（原原因、措措施和決決定）檢驗(yàn)數(shù)據(jù)據(jù)的總結(jié)結(jié)及評(píng)估估超標(biāo)結(jié)果果的調(diào)查查（OoS）穩(wěn)定性研研究數(shù)據(jù)據(jù)的評(píng)估估（FUS, AS,Long Term)技術(shù)投訴訴質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)和檢驗(yàn)驗(yàn)程序的的正確性性結(jié)論，如如工藝是是否處于于驗(yàn)證的的狀態(tài)，需要采采取哪些些修正及及預(yù)防性措措施（CAPA)內(nèi)容生產(chǎn)部質(zhì)量部9目的對(duì)在生產(chǎn)產(chǎn)過程中中發(fā)生的的差異、難以解解釋的不

6、不符合產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量要求的的缺陷，采取慎慎重而可可靠的處處理是GMP質(zhì)量管理理制度的的一個(gè)重重要方面面，應(yīng)對(duì)對(duì)此差異異進(jìn)行徹徹底調(diào)查查，并對(duì)對(duì)結(jié)論和和改進(jìn)措措施進(jìn)行行記錄和和跟蹤。偏差管理理10 責(zé)任生產(chǎn)主管管負(fù)責(zé)報(bào)報(bào)告與生生產(chǎn)相關(guān)關(guān)的偏差差；當(dāng)監(jiān)測結(jié)結(jié)果超出出限定范范圍時(shí)，實(shí)驗(yàn)室室負(fù)責(zé)人人負(fù)責(zé)提提出差異異報(bào)告；如純化水水或塵埃埃粒子數(shù)數(shù)當(dāng)計(jì)量儀儀器校準(zhǔn)準(zhǔn)不合格格或維護(hù)護(hù)超出時(shí)時(shí)間限制制時(shí)，工工程部主主管負(fù)責(zé)責(zé)提出差異報(bào)報(bào)告；由由工程、生產(chǎn)、QA經(jīng)理共同同進(jìn)行風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估估，以確確定對(duì)所所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的影影響。生產(chǎn)部經(jīng)經(jīng)理負(fù)責(zé)責(zé)確認(rèn)是是否涉及及注冊內(nèi)內(nèi)容，是是否同意意生產(chǎn)主主管已采采取的措施及

7、及需要追追加的措措施；QA部經(jīng)理負(fù)負(fù)責(zé)給出出評(píng)估，負(fù)責(zé)給給出是否否需要采采取更進(jìn)進(jìn)一步措措施；當(dāng)偏差與與其他部部門有關(guān)關(guān)時(shí)，相相應(yīng)部門門負(fù)責(zé)人人應(yīng)提出出處理意意見。11 當(dāng)與下列列規(guī)定發(fā)發(fā)生差異異時(shí)，必必須立即即報(bào)告并并作相應(yīng)應(yīng)記錄（1）批記錄中中規(guī)定的的生產(chǎn)指指令（特特別是IPC試驗(yàn)失敗敗）（2）SOP的相關(guān)規(guī)規(guī)定，及及在生產(chǎn)產(chǎn)過程中中，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)設(shè)備異常常、IPC設(shè)備異常?；蚴褂糜玫纳a(chǎn)產(chǎn)物料出出現(xiàn)異常常（3）重大事件件（4）監(jiān)測報(bào)告告在批產(chǎn)品放放行之前前，差異異報(bào)告必必須得到到審批。所有有關(guān)關(guān)差異報(bào)報(bào)告的文文件，必必須成為為批記錄錄的一部部分。12 當(dāng)發(fā)生下下列事件件或結(jié)果果時(shí)，必必須

8、填寫寫差異報(bào)報(bào)告1）IPC試驗(yàn)失敗敗10）純純化水供供水系統(tǒng)統(tǒng)2）IPC設(shè)備異常常11）監(jiān)監(jiān)測結(jié)果果超出規(guī)規(guī)定限度度3）生產(chǎn)設(shè)備備或設(shè)施施異常12）在在生產(chǎn)/包裝區(qū)區(qū)域發(fā)現(xiàn)現(xiàn)昆蟲4）功能測試試失敗13）計(jì)計(jì)量儀器器的校準(zhǔn)準(zhǔn)不合格格5）物物料衡衡算和/或產(chǎn)率率結(jié)果超超標(biāo)14）超超出時(shí)限限的維護(hù)護(hù)6）配配方錯(cuò)錯(cuò)誤15）一一批內(nèi)設(shè)設(shè)備連續(xù)續(xù)停止超超過3小小時(shí)7）操操作失失誤16）一一批內(nèi)設(shè)設(shè)備同一一故障停停止超過過3次8）生生產(chǎn)環(huán)環(huán)境異常常17）其其他重大大事件和和結(jié)果9）缺缺少生生產(chǎn)文件件13 每一份差差異報(bào)告告中，相相關(guān)責(zé)任任人必須須給出下下列信息息1）產(chǎn)品物料料號(hào)和產(chǎn)產(chǎn)品名稱稱8）發(fā)生生差異/

9、失敗的的可能原原因或解解釋2）批號(hào)9）差異在藥藥物的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)性中中的分類類3）偏差發(fā)現(xiàn)現(xiàn)者10）陳陳述是否否影響其其他的批批次4）發(fā)現(xiàn)了什什么偏差差11）生生產(chǎn)主管管通知的的人員5）偏差差發(fā)現(xiàn)的的時(shí)間和和日期12）通知的時(shí)時(shí)間和日日期6）向主主管報(bào)告告偏差的的時(shí)間和和日期13）生生產(chǎn)是否否停止7）差異異/失敗敗的詳細(xì)細(xì)描述14）最最初采取取的措施施14*差異是否否影響注注冊內(nèi)容容* 是否否同意已已采取的的措施*如需要，其他追加加措施生產(chǎn)部經(jīng)經(jīng)理必須須給出下下列信息息：QA部經(jīng)理必須給出一份綜述，包括： * 差異是否影響產(chǎn)品質(zhì)量 * 對(duì)本批產(chǎn)品需要采取的追加措施 * 防止這類差異今后再次發(fā)生的措施

10、 當(dāng)涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時(shí)： * 各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應(yīng)的措施 15每個(gè)差異異報(bào)告“完成成日期” 的規(guī)規(guī)定正常情況況下，即即跟蹤行行動(dòng)在我我們的控控制能力力內(nèi)，“完成日日期”為為15個(gè)日歷日。特殊情況況下，如如需要投投資或設(shè)設(shè)備的零零配件需需要訂購購時(shí)，“完成日日期”可以根據(jù)據(jù)不同情情況而制制定，但但不應(yīng)超過過4個(gè)月月。每個(gè)偏差差報(bào)告的的“完成日日期”應(yīng)在偏差差報(bào)告數(shù)數(shù)據(jù)庫中中記錄。QA經(jīng)理須在在完成的的差異報(bào)報(bào)告上簽字確認(rèn)認(rèn)，表示確確認(rèn)相應(yīng)應(yīng)措施已已經(jīng)落實(shí)。16為防止再再次發(fā)生生同樣的的差異QA相關(guān)員工工每周對(duì)對(duì)措施的的落實(shí)情情況進(jìn)行行追蹤生產(chǎn)

11、、工工程、QA/QC及工廠廠廠長在每每兩個(gè)月月的質(zhì)量量會(huì)議上上商討對(duì)對(duì)懸而未決及及未按期期落實(shí)的的措施。17環(huán)境監(jiān)測測符合以下下規(guī)定:中國GMP(1998)及其附錄錄拜耳總部部GMP政策文件件拜耳總部部GMP指導(dǎo)文件件工廠內(nèi)部部的SOPs監(jiān)測18為什么對(duì)對(duì)環(huán)境進(jìn)進(jìn)行監(jiān)測測?（1）確定環(huán)境境達(dá)到指指定的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)檢測出環(huán)環(huán)境的變變化情況況當(dāng)環(huán)境有有不良變變化傾向向時(shí),確確保及及時(shí)采取取適當(dāng)措措施以阻阻止或改改變監(jiān)測結(jié)果果超標(biāo)時(shí)時(shí)，對(duì)期期間生產(chǎn)產(chǎn)的產(chǎn)品品批次進(jìn)進(jìn)行追蹤蹤及風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估。19為什么對(duì)對(duì)環(huán)境進(jìn)進(jìn)行監(jiān)測測?（2）中國GMP(1998)第 3章章,第第15款和附附錄:潔凈室(區(qū))內(nèi)內(nèi)空氣的的微生

12、物物和塵粒粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測測，監(jiān)測結(jié)結(jié)果應(yīng)記記錄存檔檔。中國GMP(1998)第 3章章,第第26款:倉儲(chǔ)區(qū)要要保持清清潔和干干燥。照照明、通通風(fēng)等設(shè)設(shè)施及溫溫度、濕濕度的控控制應(yīng)符符合儲(chǔ)存存要求并并定期監(jiān)測測。GMP要求:20為什么對(duì)對(duì)環(huán)境進(jìn)進(jìn)行監(jiān)測測?（3）中國GMP1998第3章:廠房與設(shè)設(shè)施廠房:環(huán)環(huán)境境整潔、布局合合理，不不互相妨妨礙(貯存區(qū)和和生產(chǎn)區(qū)區(qū)有足夠夠的空間間)設(shè)施:設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)和安裝裝防止昆昆蟲和其其他動(dòng)物物進(jìn)入的的設(shè)施充足的照照明空氣凈化化壓差溫度和濕濕度水池和地地漏人員及物物料出入入防塵和捕捕塵設(shè)施施與產(chǎn)品直直接接觸觸的空氣氣倉儲(chǔ)區(qū)保保持清潔潔和干燥燥稱量室和和配料室室檢驗(yàn)

13、室和和留樣室室儀器專用用室特殊要求求潔凈區(qū)的的要求一般要求求21在BHC藥廠監(jiān)測測什么?生產(chǎn)區(qū)(CCD,E,F)庫房微生物實(shí)實(shí)驗(yàn)室取樣間試劑庫純化水系系統(tǒng)自來水壓縮空氣氣系統(tǒng)人員壓差溫度相對(duì)濕度塵埃粒子數(shù)微生物(空氣, 表面, 壓縮空氣, 水池 & 地漏)物理化學(xué)檢測層流裝置 風(fēng)速體檢 (SOP2-003, TU.60)22微生物監(jiān)監(jiān)測的行行動(dòng)限度度(Action Limit)定義:微生物超超過一定定數(shù)量（法定、內(nèi)部限限度取嚴(yán)嚴(yán)者）必須采取取糾正措措施取樣點(diǎn)及及周圍環(huán)環(huán)境的直直觀檢查查清潔取樣樣點(diǎn)及周周圍環(huán)境境特定的改改正措施施當(dāng)檢測結(jié)結(jié)果超出出行動(dòng)限限度時(shí):立即報(bào)告廠長長，生產(chǎn)產(chǎn)部經(jīng)理理，工

14、程部經(jīng)經(jīng)理和QA經(jīng)理，并并填寫差差異報(bào)告告“即時(shí)改改正措施施”2個(gè)工作作日內(nèi)重重新取樣樣連續(xù)3個(gè)個(gè)工作日日內(nèi)取樣樣3次調(diào)查所有有可能受受影響的的批次后續(xù)措施施23微生物監(jiān)監(jiān)測的報(bào)報(bào)警限度度（AlertLimit）（1）定義:低于行動(dòng)動(dòng)限度表明系統(tǒng)統(tǒng)與通常常情況有有潛在的的偏差低于報(bào)警警限度：不必采采取其它它措施高于報(bào)警警限度：重復(fù)取取樣連續(xù)3次次高于：按超出出行動(dòng)限限度處理理當(dāng)檢測結(jié)結(jié)果超出出報(bào)警限限度時(shí):立即報(bào)告相關(guān)關(guān)部門經(jīng)經(jīng)理5個(gè)工作作日內(nèi)重重新取樣樣24微生物監(jiān)監(jiān)測的報(bào)報(bào)警限度度（AlertLimit）（2）根據(jù)歷史史數(shù)據(jù)計(jì)計(jì)算報(bào)警警限度為新系統(tǒng)統(tǒng)或沒有有歷史數(shù)數(shù)據(jù)的系系統(tǒng)定義義報(bào)警限限

15、度Action levelAlert level (5%results)100BAction levelAlert level (50%action level)A1025微生物監(jiān)監(jiān)測的報(bào)報(bào)警限度度（AlertLimit）（3）計(jì)算方法法:CCE空氣檢測測:6個(gè)采樣點(diǎn)點(diǎn),檢檢測頻頻率：每每季度兩年檢測測數(shù)據(jù):48個(gè)48* 5% =2.4趨大取整整 3第3高的的檢測結(jié)結(jié)果序號(hào)12344445464748結(jié)果(菌落數(shù)/皿)252419181010500報(bào)警限度度26避免為較較差的系系統(tǒng)設(shè)置置過寬的的報(bào)警限限度防止不能能起到報(bào)報(bào)警應(yīng)有有的作用用避免為良良好的系系統(tǒng)設(shè)置置過嚴(yán)的的報(bào)警限限度防止不必必要

16、的過過早報(bào)警警微生物監(jiān)監(jiān)測的報(bào)報(bào)警限度度（AlertLimit）（4）限制條件件:不得低于于行動(dòng)限限度的10%不得高于于行動(dòng)限限度的50%不包括以以下情況況:超標(biāo)準(zhǔn)數(shù)數(shù)據(jù)、不不可計(jì)數(shù)數(shù)數(shù)據(jù)、驗(yàn)證初初級(jí)階段段的數(shù)據(jù)據(jù)27如果檢測測方法改改變每兩年，根據(jù)兩兩年的歷歷史數(shù)據(jù)據(jù)更新必要時(shí)，根據(jù)最最近一年年的數(shù)據(jù)據(jù)更新及時(shí)報(bào)告告相關(guān)部部門并記記錄微生物監(jiān)監(jiān)測的報(bào)報(bào)警限度度（AlertLimit）（5）文件記錄錄:檢測結(jié)果果超出報(bào)報(bào)警限度度時(shí)以下情況況下，調(diào)調(diào)整報(bào)警警限度繼續(xù)28微生物監(jiān)監(jiān)測的不不良趨勢勢定義：系統(tǒng)或區(qū)區(qū)域失控控一系列行行動(dòng)限度度的超出出有影響產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量的可能能當(dāng)發(fā)生不不良趨勢勢時(shí):記錄

17、監(jiān)測測結(jié)果填寫偏差差報(bào)告立即報(bào)告告廠長、生產(chǎn)部部經(jīng)理、工程部部經(jīng)理和和QA經(jīng)理保持可能能受影響響的批次次處于待待驗(yàn)狀態(tài)態(tài)29人員健康檢查查30監(jiān)測數(shù)據(jù)據(jù)回顧“在每一年年的開始始,進(jìn)進(jìn)行對(duì)上上一年度度的所有有監(jiān)測數(shù)數(shù)據(jù)的回回顧.年度回顧顧報(bào)告需需要QA經(jīng)理批準(zhǔn)準(zhǔn)，并并分發(fā)給給工廠管管理組成成員.”-SOP年度監(jiān)測測回顧31監(jiān)測結(jié)果果年度回回顧之圖圖例32產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)滿足所有的法規(guī) 針對(duì)藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應(yīng)執(zhí)行與藥品制造過程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個(gè)環(huán)節(jié)，所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時(shí)運(yùn)行，批準(zhǔn)，回顧和記錄,以確保：并且，變更管理系

18、統(tǒng)應(yīng)確保產(chǎn)品的性質(zhì)保持不變。變更管理理目的 33上市新產(chǎn)品新的包裝裝規(guī)格新規(guī)格（含量）撤銷產(chǎn)品特定的包包裝規(guī)格格特定的規(guī)規(guī)格（含含量）其它 變更所涉及到的范圍 34其它產(chǎn)品外觀產(chǎn)品的成份組成/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/有效期產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程取樣、分析檢測方法/放行程序初級(jí)包裝材料成品、半成品、原輔料和初級(jí)、次級(jí)包裝材料生產(chǎn)商的變更包裝材料設(shè)計(jì)樣稿和內(nèi)容的變更其它在政府注冊、備案的技術(shù)文件的變更技術(shù)變更35變更管理協(xié)調(diào)員變更后續(xù)行動(dòng)的執(zhí)行行動(dòng)列表上變更行動(dòng)的執(zhí)行人變更行動(dòng)的執(zhí)行人申請(qǐng)者變更的發(fā)起變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動(dòng)的跟蹤變更行動(dòng)的反饋?zhàn)兏赡苌婕暗降牟块T公司中各個(gè)部門變更執(zhí)行過程中各

19、部門的職責(zé) 36提交變更申請(qǐng)給出變更申請(qǐng)編號(hào)發(fā)放變更申請(qǐng)表給相關(guān)部門相關(guān)部門給出各部門的反饋信息變更申請(qǐng)是否批準(zhǔn)準(zhǔn)備變更行動(dòng)列表行動(dòng)的落實(shí)變更的完成變更全過程的批準(zhǔn)變更全過程完成的反饋?zhàn)兏鼒?zhí)行情況的跟蹤變更程序的流程 37將變更申申請(qǐng)表提提交給變變更管理理協(xié)調(diào)員員申請(qǐng)者發(fā)放變更更申請(qǐng)編編號(hào)變更管理理協(xié)調(diào)員員發(fā)放變更更申請(qǐng)表表給相關(guān)關(guān)部門變更管理理協(xié)調(diào)員員將信息反反饋給變變更管理理協(xié)調(diào)員員與變更有有關(guān)的部部門給出是否否同意的的答復(fù)+列列出相關(guān)關(guān)行動(dòng)與變更有有關(guān)的部部門提出變更更申請(qǐng)申請(qǐng)者發(fā)放：獲獲得批準(zhǔn)準(zhǔn)的變更更申請(qǐng)+行動(dòng)動(dòng)列表變更管理理協(xié)調(diào)員員基本信息息+批準(zhǔn)+行動(dòng)列表表變更管理理協(xié)調(diào)員員執(zhí)行

20、變更更相關(guān)部門門根據(jù)行動(dòng)動(dòng)列表跟跟蹤變更更執(zhí)行情情況變更管理理協(xié)調(diào)員員變更行動(dòng)動(dòng)完成通知相關(guān)關(guān)部門行行動(dòng)已經(jīng)經(jīng)完成變更管理理協(xié)調(diào)員員最終批準(zhǔn)準(zhǔn)QA經(jīng)理變更生效效的反饋饋相關(guān)部門門批準(zhǔn)是不批準(zhǔn)否變更程序管理流程圖 38實(shí)現(xiàn)變更更所需考考慮的相相關(guān)行動(dòng)動(dòng)： 驗(yàn)證穩(wěn)定性研研究修改SOP或相關(guān)文文件員工培訓(xùn)訓(xùn)等舉例：對(duì)于初級(jí)級(jí)包裝材材料生產(chǎn)產(chǎn)商的變變更，應(yīng)應(yīng)考慮的的相關(guān)變變更行動(dòng)動(dòng)有：1.包裝裝工藝驗(yàn)驗(yàn)證2.跟蹤蹤穩(wěn)定性性試驗(yàn)3.修修改相關(guān)關(guān)文件等等變更批準(zhǔn)前的行動(dòng) 39 職責(zé)： 范圍：機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變 變更的發(fā)起 工程部及機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門 變更執(zhí)行 工程部 變更可能涉

21、及到的部門 使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門 任務(wù)或措施： 再確認(rèn) 再驗(yàn)證 校準(zhǔn) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)變更 40變更管理理實(shí)例變更尼膜膜同素片片的IPC硬度從70120N變更至90140N（變更號(hào)號(hào)：（04）028）對(duì)拜新同同30mg進(jìn)口成品品的公司司辦公室室搬遷的的變更（變更號(hào)號(hào)：（05）001）變更散力力痛10片/盒盒的注冊冊證從上海海羅氏變變更至拜拜耳（變變更號(hào)：（05）010）多吉美在在中國的的上市（變更號(hào)號(hào)：（06）005）變更有效效期的計(jì)計(jì)算方法法（變更更號(hào)：（ 06 ）012）根據(jù)24號(hào)令變變更拜唐唐蘋包裝裝材料的的設(shè)計(jì)（變更號(hào)號(hào)：（06）023）按照總部部CCDS15的要求更更改

22、拜新新同片（當(dāng)?shù)胤址盅b）的的說明書書（變更更號(hào)：（ 06 ）120） 41穩(wěn)定性研研究的類類型穩(wěn)定性研研究42長期穩(wěn)定定性研究究批的選擇擇在中國注注冊的新新產(chǎn)品 前3個(gè)試驗(yàn)驗(yàn)批（小小批量），僅用用于注冊冊目的變更要求求貯存條件件由于中國國被定義義為氣候候區(qū)II，因此貯存存條件為為25C2C,60%RH5%RH如果產(chǎn)品品在其它它國家上上市銷售售，那么么應(yīng)按照照那個(gè)國國家的氣氣候區(qū)制制定標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)貯存條件件。試驗(yàn)間隔隔0,3,6,9,12,18, 24,36,48, 60個(gè)月43長期穩(wěn)定定性確認(rèn)認(rèn)研究批的選擇擇新產(chǎn)品在在市場的的投放 大批批量生產(chǎn)產(chǎn)的前3批，可可在獲得得產(chǎn)品批批準(zhǔn)文號(hào)號(hào)前開始始，也可可

23、在其后后開始。貯存條件件由于中國國被定義義為氣候候區(qū)II，因此貯存存條件為為25C2C, 60%RH5%RH如果產(chǎn)品品在其它它國家上上市銷售售，那么么應(yīng)按照照那個(gè)國國家的氣氣候區(qū)制制定標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)貯存條條件。試驗(yàn)間隔隔0,3,6,9,12,18, 24,36,48, 60個(gè)月44加速穩(wěn)定定性研究究 (AS)貯存條件件在中國常常規(guī)貯存存條件為為:40C2C,75%RH5%RH當(dāng)6個(gè)月月的穩(wěn)定定性試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果超超過有效效期質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的的規(guī)定，則應(yīng)在在中間條條件下進(jìn)進(jìn)一步做做加速穩(wěn)定性試試驗(yàn)（中中間試驗(yàn)驗(yàn)）:30C 2C, 65%RH5%RH試驗(yàn)間隔隔至少4個(gè)時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)：0, 1，2，3月，用用于批準(zhǔn)準(zhǔn)變更時(shí)

24、時(shí)內(nèi)部決決定的依依據(jù)。0,1,2,3,6月月，用于于官方注注冊。批的選擇擇當(dāng)產(chǎn)品批批準(zhǔn)文號(hào)號(hào)為試生生產(chǎn)，則則大批量量生產(chǎn)的的前3批批必須做做加速穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗(yàn)。用于在中中國SFDA注冊的，試生產(chǎn)產(chǎn)的前3批（小小批量）必須做做加速穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗(yàn)。變更要求求45跟蹤穩(wěn)定定性研究究 (FUS)批的選擇擇單一規(guī)格格產(chǎn)品-每年一批批；如果批次次100，則每年年兩批-發(fā)生變更更或差異異時(shí)多規(guī)格，且貯存存條件相相同的產(chǎn)產(chǎn)品-每個(gè)規(guī)格格至少一一批-如果已有有穩(wěn)定性性數(shù)據(jù)的的支持（沒有顯顯著變更更），那那么可每每年輪換換一個(gè)規(guī)規(guī)格來做做。貯存條件件由于中國國被定義義為氣候候區(qū)II，因此貯存存條件為為:25C2C

25、, 60%RH5%RH如果產(chǎn)品品在其它它國家上上市銷售售，那么么應(yīng)按照照那個(gè)國國家的氣氣候區(qū)制制定標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)貯存條條件。 試驗(yàn)間隔隔至少每年年應(yīng)進(jìn)行行該試驗(yàn)驗(yàn)：如0,12,24, 36,60月或或有效期期結(jié)束時(shí)時(shí)。要保保證最少少做4個(gè)個(gè)點(diǎn)。如果產(chǎn)品品處方中中活性成成分不穩(wěn)穩(wěn)定，那那么需要要增加0至24個(gè)月間間的取樣樣點(diǎn)。如如：0, 6, 12,18,24月月。46發(fā)生變更更時(shí)的穩(wěn)穩(wěn)定性研研究（1）編號(hào)變更研究類型編號(hào)加速試驗(yàn)長期試驗(yàn)1生產(chǎn)地點(diǎn)的變更 相同設(shè)備（相同設(shè)計(jì)及操作規(guī)則）無跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) 不同設(shè)備（不同設(shè)計(jì)及操作規(guī)則）122生產(chǎn)工藝的變更 規(guī)模（因子2）12 規(guī)模（因子2）無跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)

26、 工藝（如制粒、混合順序）12 不同來源的藥物原料1跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) 不同來源的非活性成分（對(duì)溶出和崩解有影響）12 原料的合成路線變更研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究 藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑）3再加工的變更124包裝工藝的變更無跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)47發(fā)生變更更時(shí)的穩(wěn)穩(wěn)定性研研究（2）5成份的變更 相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化12* 相同活性成份，不同比例12 增加或去除次要非活性成份（如色素）1（+ 光穩(wěn)定性）跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)（生產(chǎn)的最初2批） 防腐劑的變更1（+ 防腐劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)）3 不同成份（如對(duì)體外的溶出有影響）136初級(jí)包裝的變更6.1固體口服制劑 相同材料、包裝規(guī)格的增減無跟蹤穩(wěn)定

27、性試驗(yàn)* 新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同1跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)（生產(chǎn)的最初2批） 新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料12 包材組成的變更（如更換塑料類型）126.2非口服制劑 相同材料，包裝規(guī)格的增減1跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)* 變更橡膠塞12 變更組成 （玻璃瓶或塑料瓶類型）12 材料的變更 （如從玻璃瓶到塑料瓶）12*同類或相相關(guān)的批批次可以以使用。48發(fā)生變更更時(shí)的穩(wěn)穩(wěn)定性研研究（3）變更后的的穩(wěn)定性性研究類類型類型編號(hào)存儲(chǔ)條件批數(shù)測試時(shí)間需提交的最少數(shù)據(jù)備注140 / 751+原始類型0, 1, 2, 3 月3月比較加速試驗(yàn)（至少是試生產(chǎn)的批量）225 / 6030 / 8040 / 753*0,

28、 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 3, 6 月6月進(jìn)行中穩(wěn)定性研究（盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產(chǎn)的批量）325 / 6030 / 8040 / 753*0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 3, 6 月12月6月425 / 6030, 12, 24, 36, 60, 月進(jìn)行中生產(chǎn)批次*如已存在在批準(zhǔn)的的已知藥藥物的穩(wěn)穩(wěn)定性資資料，2批即可可。49試驗(yàn)項(xiàng)目目試驗(yàn)參數(shù)數(shù)試驗(yàn)應(yīng)包包含那些些在貯存存條件變變化時(shí)可可能影響響質(zhì)量的的敏感參

29、參數(shù)。試試驗(yàn)參數(shù)數(shù)范圍應(yīng)應(yīng)包含適適當(dāng)?shù)奈锢砝?、化學(xué)學(xué)、生物物學(xué)和微微生物學(xué)學(xué)的穩(wěn)定定性和其其它相關(guān)關(guān)的質(zhì)量量參數(shù)。-物理化化學(xué)特性性外觀（所所有產(chǎn)品品）顯微鏡圖圖片（均均勻性，粒徑及及粒徑分分布）（膏劑）pH值（凝膠膠劑、膏膏劑）折射率（液體制制劑）崩解（片片劑）溶出或釋釋放度（片劑，膠囊劑劑）相對(duì)濕度度或水分分（片劑劑）分層（膏膏劑）-含量（所所有產(chǎn)品品）-降解產(chǎn)物物（所有有產(chǎn)品）-防腐劑（如果有有）-微生物限限度：研研究的開開始和末末尾（所所有產(chǎn)品品）50穩(wěn)定性考考察舉例例：達(dá)喜前三三批（批批號(hào)：103191、131192、131193）的的長期確確認(rèn)穩(wěn)定定性試驗(yàn)驗(yàn) (On-goingSt

30、ability)（穩(wěn)定性試試驗(yàn)號(hào)：114、115、116）變更輔料料干燥玉玉米淀粉粉的生產(chǎn)產(chǎn)商從Cerestar至Roquette，涉及到成成品拜唐唐蘋50mg的跟蹤穩(wěn)穩(wěn)定性(FUS) （穩(wěn)定性試試驗(yàn)號(hào)：1000165）出口日本本產(chǎn)品美美克軟膏膏的日本本鋁管改改為本地地供應(yīng)商商，涉及及的加速速試驗(yàn)（AS）及跟蹤穩(wěn)穩(wěn)定性考考察（穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗(yàn)號(hào)：1000174（對(duì)對(duì)比）、1000175）力度伸管管帽中干干燥劑的的更換，涉及的的加速試試驗(yàn)（AS）（穩(wěn)定性試試驗(yàn)號(hào)：1000184（對(duì)對(duì)比）、1000185）及及跟蹤穩(wěn)穩(wěn)定性考考察51生產(chǎn)商管管理相關(guān)關(guān)法規(guī)生產(chǎn)商資資質(zhì)認(rèn)定定程序生產(chǎn)商審審核程序序從合格

31、的的生產(chǎn)商商報(bào)告書書進(jìn)行數(shù)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移移生產(chǎn)商的的變更管管理要求求 生產(chǎn)商管管理52(1998年修修訂)(局令第第9號(hào))第五章物物料料第三十八八條藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)所用物物料的購入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等等應(yīng)制定定管理制制度。第三十九九條藥藥品生生產(chǎn)所用用的物料料，應(yīng)符符合藥品品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材材料標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)、生物物制品規(guī)規(guī)程或其其它有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，不得得對(duì)藥品品的質(zhì)量量產(chǎn)生不不良影響響。第四十一一條藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)所用物物料應(yīng)從從符合規(guī)定定的單位位購進(jìn)，并按規(guī)規(guī)定入庫庫。相關(guān)法規(guī)（1） 53藥品GMP飛行檢查查暫行規(guī)規(guī)定(國食藥藥監(jiān)安2006165號(hào)號(hào))全國藥品品生產(chǎn)專專項(xiàng)檢查查實(shí)施方方案(國食藥藥監(jiān)安2006299號(hào)號(hào)

32、)整頓和規(guī)規(guī)范藥品品研制、生產(chǎn)、流通秩秩序工作作方案(國食食藥監(jiān)辦辦2006465號(hào))整頓和規(guī)規(guī)范“三三品一械械”市場場秩序?qū)ｍ?xiàng)行動(dòng)動(dòng)方案京藥監(jiān)監(jiān)辦200628號(hào)加強(qiáng)藥品品生產(chǎn)企企業(yè)動(dòng)態(tài)態(tài)監(jiān)督檢檢查。各省（區(qū)區(qū)、市）藥品監(jiān)監(jiān)管部門門對(duì)轄區(qū)區(qū)內(nèi)所有有藥品生生產(chǎn)企業(yè)業(yè)實(shí)施藥藥品GMP情況進(jìn)行行全面檢檢查。通通過跟蹤蹤檢查、監(jiān)督抽抽查和飛飛行檢查查等方式式，重點(diǎn)點(diǎn)檢查藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)的的以下環(huán)環(huán)節(jié)和內(nèi)內(nèi)容：其其中（4）物物料生產(chǎn)產(chǎn)商：選選擇生產(chǎn)產(chǎn)商原則則、審計(jì)計(jì)內(nèi)容、認(rèn)可標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、審審計(jì)人員員的組成成及資格格、實(shí)地地考核確確定原則則、考核核周期及及執(zhí)行情情況；批批準(zhǔn)及變變更生產(chǎn)產(chǎn)商的審審批程序序及其

33、執(zhí)執(zhí)行情況況；按規(guī)規(guī)定與物物料生產(chǎn)產(chǎn)商簽訂訂合同；生產(chǎn)商商資質(zhì)證證明資料料具有生生產(chǎn)商印印章；每每種物料料生產(chǎn)商商的檔案案應(yīng)齊全全、完整整。相關(guān)法規(guī)規(guī)（2）54BAGGMP方針第20號(hào)生生產(chǎn)商商管理要求生產(chǎn)商評(píng)評(píng)估生產(chǎn)商的的批準(zhǔn)生產(chǎn)商的的控制生產(chǎn)商審審核 拜耳集團(tuán)規(guī)定55拜耳公司司建立了了以下5個(gè)與生生產(chǎn)商管管理相關(guān)關(guān)SOPs10-010變更管理理10-020藥品原料料和成品品變化和和更改后后的穩(wěn)定定性測試試10-069可選擇的的生產(chǎn)商商的管理理10-070生產(chǎn)商管管理10-075外部分析析報(bào)告書書上結(jié)果果轉(zhuǎn)移11-002生產(chǎn)商審審核拜耳公司規(guī)定56新生產(chǎn)商商變更申請(qǐng)請(qǐng)?zhí)峁悠菲稡HC進(jìn)行檢測

34、測結(jié)果BAG進(jìn)行檢測測調(diào)查表初審審核報(bào)告告審核報(bào)告告給生產(chǎn)產(chǎn)商生產(chǎn)商給給出反饋饋第2/3次審核核樣品進(jìn)行行穩(wěn)定性性測試試機(jī)改進(jìn)批準(zhǔn)OKNotOKNotOKOKNotOKOKOKNotOKNotOKNotOKOKNotOKOKNotOK停止Stop停止停止如果過程程中有否否定項(xiàng)，整個(gè)過程程可以在在任何進(jìn)程停止止。生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序流程圖 57出現(xiàn)以下下變更須須通知拜拜耳公司司許可證更更新關(guān)鍵物料料生產(chǎn)工藝藝生產(chǎn)車間間生產(chǎn)設(shè)備備檢驗(yàn)方法法包裝方式式其他可能能影響產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量因素只有得到到拜耳公公司書面面批準(zhǔn)才才能實(shí)施施變更！生產(chǎn)商的的變更管管理要求求58生產(chǎn)商信信息概況況生產(chǎn)信息息人員和衛(wèi)衛(wèi)生質(zhì)量

35、保證證和控制制投訴的處處理生產(chǎn)商問卷調(diào)查表 包材生產(chǎn)商信信息概況況質(zhì)量保證證系統(tǒng)人員和衛(wèi)衛(wèi)生廠房和設(shè)設(shè)施生產(chǎn)和分分析設(shè)備備來料控制制生產(chǎn)和中中間過程程控制包裝，標(biāo)標(biāo)識(shí),儲(chǔ)儲(chǔ)存和和發(fā)貨成分的質(zhì)質(zhì)量控制制缺陷物料料投訴的的管理文件原輔材料料調(diào)查表附附件:公司營業(yè)業(yè)執(zhí)照和和產(chǎn)品注注冊證組織結(jié)構(gòu)構(gòu)圖工廠平面面布局圖圖生產(chǎn)工藝藝流程圖圖主要生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備和和QC檢驗(yàn)設(shè)備備清單該廠所生生產(chǎn)的產(chǎn)產(chǎn)品明細(xì)細(xì)成品檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告樣樣本與標(biāo)準(zhǔn)方方法有差差異的分分析方法法的明細(xì)細(xì)59生產(chǎn)商審核程序流程圖 60國際生產(chǎn)產(chǎn)商數(shù)據(jù)據(jù)轉(zhuǎn)移的的前提條條件:*批準(zhǔn)的合合格生產(chǎn)產(chǎn)商*六批可比比性數(shù)據(jù)據(jù)*確認(rèn)數(shù)據(jù)據(jù)轉(zhuǎn)移報(bào)報(bào)告已批批準(zhǔn)*更新檢

36、驗(yàn)驗(yàn)規(guī)程從合格的生產(chǎn)商報(bào)告書進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移本土生產(chǎn)產(chǎn)商數(shù)據(jù)據(jù)轉(zhuǎn)移的的前提條條件*批準(zhǔn)為合合格生產(chǎn)產(chǎn)商已5年*2年無1批拒收收發(fā)生*2年無嚴(yán)嚴(yán)重投訴訴*6批數(shù)據(jù)可可比性*確認(rèn)數(shù)據(jù)據(jù)轉(zhuǎn)移報(bào)報(bào)告已批批準(zhǔn)*更新檢驗(yàn)驗(yàn)規(guī)程其他要求求*拜耳公司司注冊檢檢測方法法與生產(chǎn)產(chǎn)商采納納的歐洲洲/美國國/英國國/日本本藥典相相同*每年至少少1批進(jìn)進(jìn)行理化化微生物物全檢*如果發(fā)現(xiàn)現(xiàn)檢測結(jié)結(jié)果和質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)存在偏偏差,需需對(duì)數(shù)據(jù)據(jù)轉(zhuǎn)移進(jìn)進(jìn)行再次次評(píng)估*可進(jìn)行數(shù)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移移的生產(chǎn)產(chǎn)商應(yīng)每每2年進(jìn)進(jìn)行回顧顧61協(xié)議通則則協(xié)議內(nèi)容容變更管理理原輔料及及包裝材材料制造，制制造程序序及批生生產(chǎn)記錄錄質(zhì)量控制制及報(bào)告告質(zhì)量協(xié)議及采購標(biāo)

37、準(zhǔn)（1）活性成分分、混合合粉、半半成品及及成品需需與生產(chǎn)產(chǎn)商簽訂訂質(zhì)量協(xié)協(xié)議，該該協(xié)議包包括文件、差差異及留留樣貯存及運(yùn)運(yùn)輸條件件委托第三三方加工工藥物安全全、投訴訴、藥物物副反應(yīng)應(yīng)及執(zhí)行行政府規(guī)規(guī)章罰則協(xié)議 附錄聯(lián)系人及及責(zé)任人人協(xié)議中的的產(chǎn)品目目錄雙方質(zhì)量量責(zé)任委托第三三方加工工62雙方批準(zhǔn)準(zhǔn)人日期期物料質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商名名稱及廠廠址檢驗(yàn)報(bào)告告書包裝材料料及包裝裝規(guī)格物料的標(biāo)標(biāo)簽運(yùn)輸?shù)耐型斜P要求求最少剩余余有效期期變更管理理質(zhì)量協(xié)議及采購標(biāo)準(zhǔn)（2）輔料、包包裝材料料63QC的管理系系統(tǒng)人員的管管理儀器設(shè)備備的管理理文件的管管理試劑的管管理檢測的管管理64人員的管管理人員的資資質(zhì)工作職責(zé)責(zé)的

38、描述述人員的培培訓(xùn)人員的安安全管理理65儀器設(shè)備備的管理理儀器設(shè)備備的采購購以滿足檢檢測要求求為前提提儀器日志志的建立立（logbook）儀器的安安裝驗(yàn)證證及功能能測試方案報(bào)告儀器的操操作方法法及人員員培訓(xùn)操作方法法SOP儀器校驗(yàn)驗(yàn)或性能能測試的的SOP人員的培培訓(xùn)及記記錄儀器的維維護(hù)及記記錄儀器的周周期性驗(yàn)驗(yàn)證及再再驗(yàn)證66文件的管管理文件的種種類SOP，標(biāo)準(zhǔn)操作作規(guī)程技術(shù)注冊冊文件（質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，檢檢驗(yàn)規(guī)程程）原始記錄錄及報(bào)告告文件的培培訓(xùn)及記記錄原始數(shù)據(jù)據(jù)的管理理實(shí)時(shí)填寫寫檢查復(fù)核核批準(zhǔn)存檔超標(biāo)結(jié)果果調(diào)查67超標(biāo)結(jié)果果（OoS）的定義義適用于被被測產(chǎn)品品超出檢檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)時(shí)的以以下所有有情況

39、：放行實(shí)實(shí)驗(yàn)、穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗(yàn)包括括常溫穩(wěn)穩(wěn)定性實(shí)實(shí)驗(yàn)適用于對(duì)對(duì)下列物物料的定定性、定定量分析析：醫(yī)藥產(chǎn)品品（包括括生物制制劑和醫(yī)醫(yī)療器械械）原料和賦賦形劑中間體藥物活性性組分(APIs)初級(jí)和次次級(jí)包裝裝材料不包括：與質(zhì)量量評(píng)估無無直接關(guān)關(guān)系的檢檢查有法定方方法時(shí)，應(yīng)遵循循法定方方法的相相關(guān)規(guī)定定68超標(biāo)結(jié)果果（OoS）的相關(guān)關(guān)定義實(shí)驗(yàn)值：指單個(gè)個(gè)檢驗(yàn)值值，經(jīng)過過計(jì)算(如平平均)可可得到到報(bào)告值值報(bào)告值:（等同同于實(shí)驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果）是指可可以與檢檢測標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)比較的的用于最最終報(bào)告告的分析析結(jié)果。超標(biāo)結(jié)果果：是指指超過檢檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的有效效的報(bào)告告值?？煽梢允嵌ǘ康幕蚧蚨ㄐ缘牡慕Y(jié)果。69超標(biāo)結(jié)果果（Oo

40、S）調(diào)查的的啟動(dòng)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果超超標(biāo)時(shí)，實(shí)驗(yàn)人人員應(yīng)該該立即停停止實(shí)驗(yàn)驗(yàn)，保留留樣品，溶液和和實(shí)驗(yàn)儀儀器的狀狀態(tài)不受受改變。一旦發(fā)現(xiàn)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)結(jié)果超標(biāo)標(biāo)，應(yīng)立立即向?qū)崒?shí)驗(yàn)室主主管報(bào)告告,由實(shí)實(shí)驗(yàn)室主主管或其其指定代代理人決決定下一一步所采采取的措措施開始OoS調(diào)查70超標(biāo)結(jié)果果（OoS）調(diào)查之之取樣錯(cuò)錯(cuò)誤調(diào)查查71超標(biāo)結(jié)果果（OoS）調(diào)查之之生產(chǎn)過過程調(diào)查查72超標(biāo)結(jié)果果（OoS）調(diào)查之之實(shí)驗(yàn)室室調(diào)查結(jié)結(jié)論73超標(biāo)結(jié)果果調(diào)查之之重復(fù)實(shí)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)計(jì)74超標(biāo)結(jié)果果調(diào)查之之質(zhì)量控控制最終終報(bào)告75超標(biāo)結(jié)果果調(diào)查之之年度回回顧76試劑和對(duì)對(duì)照品的的管理分類儲(chǔ)存存（物料安安全數(shù)據(jù)據(jù)單MSDS）固體試劑劑液體

41、試劑劑易燃易爆爆、強(qiáng)氧氧化性、還原性性，強(qiáng)酸酸、強(qiáng)堿堿及不能能混放的的劇毒試劑劑及易制制毒試劑劑單獨(dú)管管理室溫、低低溫普通、干干燥器有效期管管理配制試劑劑應(yīng)有配配制方法法及記錄錄77測試的管管理LabelingLabeling貼簽Samplingrequest請(qǐng)驗(yàn)單Sampling取樣ChemicalTest &Microbialtest化學(xué)和微微生物檢檢測Release放行Production生產(chǎn)使用用Complaints投訴Deviation&Oos偏差和超超標(biāo)調(diào)查查Documents&Procedures文件和規(guī)規(guī)程Check雙人復(fù)核核及數(shù)據(jù)據(jù)批準(zhǔn)Reject拒收Destroy銷毀78設(shè)

42、備接受受功能測測試技術(shù)接收收DQ/IQ/OQ設(shè)計(jì)確認(rèn)認(rèn)/安裝裝確認(rèn)/運(yùn)行確認(rèn)認(rèn)Validation驗(yàn)證設(shè)備清潔潔程序驗(yàn)驗(yàn)證技術(shù)變更更工藝驗(yàn)證證Changecontrol變更控制制驗(yàn)證總計(jì)計(jì)劃驗(yàn)證政策策變更管理理計(jì)算機(jī)程程序驗(yàn)證證分析方法法驗(yàn)證驗(yàn)證79驗(yàn)證總計(jì)計(jì)劃目的組織和責(zé)責(zé)任定義和名名詞解釋釋技術(shù)接收收關(guān)鍵參數(shù)數(shù)校準(zhǔn)GMP確認(rèn)工藝驗(yàn)證證清潔驗(yàn)證證驗(yàn)證/確確認(rèn)方案案驗(yàn)證/確確認(rèn)報(bào)告告最壞條件件計(jì)算機(jī)程程序驗(yàn)證證方案和報(bào)報(bào)告驗(yàn)證/確確認(rèn)方案案驗(yàn)證/確確認(rèn)報(bào)告告驗(yàn)證/確確認(rèn)清單單的更新新變更控制制驗(yàn)證總計(jì)計(jì)劃的變變更驗(yàn)證/確確認(rèn)方案案的變更更工藝的變變更工廠信息息概況主要設(shè)計(jì)計(jì)原則建筑控制文件件清

43、單SOP清單BAG方針和指指南清單單技術(shù)安裝裝及其確確認(rèn)清單單工藝和過過程必要要性清單單分析方法法和確認(rèn)認(rèn)必要性性清單清潔驗(yàn)證證測試方方法的驗(yàn)驗(yàn)證清單單計(jì)算機(jī)/IT系統(tǒng)的清清單產(chǎn)品信息息清單附錄80安裝確認(rèn)認(rèn)/運(yùn)行確認(rèn)認(rèn)校準(zhǔn)校準(zhǔn)儀器器及標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)清單及及周期送外校準(zhǔn)準(zhǔn)儀器清清單及周周期內(nèi)部校準(zhǔn)準(zhǔn)儀器清清單及周周期SOPs設(shè)備清潔潔設(shè)備操作作設(shè)備維修修保養(yǎng)儀器及設(shè)設(shè)備校準(zhǔn)準(zhǔn)SOPs安裝確認(rèn)認(rèn)/運(yùn)行確認(rèn)認(rèn)公用工程程設(shè)施校準(zhǔn)設(shè)備備分析儀器器廠房生產(chǎn)設(shè)備備驗(yàn)證計(jì)劃劃報(bào)告書校準(zhǔn)方法法風(fēng)險(xiǎn)分析析新設(shè)備的的基本清清潔報(bào)告告人員培訓(xùn)訓(xùn)量器具表表微生物測測試報(bào)告告設(shè)備及儀儀器校準(zhǔn)準(zhǔn)點(diǎn)清單單及周期期81產(chǎn)品驗(yàn)證證產(chǎn)品

44、的驗(yàn)驗(yàn)證3批連續(xù)性性生產(chǎn)批批次正常生產(chǎn)產(chǎn)批量驗(yàn)證文件件 驗(yàn)證步驟清單 驗(yàn)證計(jì)劃 設(shè)備清單 變更記錄 相關(guān)文件清單 主要工藝參數(shù) 取樣計(jì)劃 驗(yàn)證報(bào)告前瞻性驗(yàn)驗(yàn)證同步驗(yàn)證證回顧性驗(yàn)驗(yàn)證再驗(yàn)證驗(yàn)證方案案驗(yàn)證報(bào)告告82清潔驗(yàn)證證 同一產(chǎn)品不同批次之間 活性成分的殘留 不同產(chǎn)品之間 檢測接受范圍驗(yàn)證計(jì)劃 取樣點(diǎn)計(jì)劃 (化學(xué)和衛(wèi)生學(xué))目檢點(diǎn)清單關(guān)注點(diǎn) 取樣計(jì)劃 驗(yàn)證報(bào)告文件范圍 清潔劑的殘留 衛(wèi)生學(xué)，包括指定菌83清潔驗(yàn)證證通則清潔驗(yàn)證證是一貫地生產(chǎn)高質(zhì)質(zhì)量產(chǎn)品品的一個(gè)個(gè)基本要要素，清清潔的目目的是確確保藥品品生產(chǎn)開開始前設(shè)備表表面的清清潔度符符合要求求。對(duì)已驗(yàn)證證的清潔潔程序的的變更要要進(jìn)行控控制。如如

45、果設(shè)備備或工藝藝發(fā)生變變更，應(yīng)應(yīng)考慮做做再驗(yàn)證。在如下情情況下需需要驗(yàn)證證與產(chǎn)品品直接接接觸的表表面的清清潔程序序，而驗(yàn)驗(yàn)證范圍圍也可能能不同：產(chǎn)品變更更處方變更更劑量變更更在如下情情況下清清潔程序序需要被被評(píng)估：在同一產(chǎn)產(chǎn)品不同同批次之之間在安裝、維護(hù)和和修理設(shè)設(shè)備前、后84清潔及清清潔程序序的一般般要求通常，設(shè)設(shè)備用完完后應(yīng)馬馬上清潔潔；如果用水水清潔，清潔后后系統(tǒng)中中應(yīng)無殘殘留的水水；無論在哪哪，設(shè)備備在儲(chǔ)存存前應(yīng)干干燥；直接接觸觸產(chǎn)品的的表面的的清潔必必須認(rèn)真真按照已已建立的的并經(jīng)過過驗(yàn)證的的操作方方法進(jìn)行行清潔；操作者應(yīng)應(yīng)接受必必要的培培訓(xùn)以確確保清潔潔過程差差異最小??；清潔程序序根

46、據(jù)如如下情況況而有所所不同變更產(chǎn)品品（不同同的藥品品）配方變更更（活性性成分不不變，輔輔料不同同）強(qiáng)度變更更（活性性成分和和非活性性成分不不變，但但劑量不不同）同一產(chǎn)品品不同批批號(hào)間的的清潔設(shè)備安裝裝，維護(hù)護(hù)和維修修前、后后的清潔潔容器和其其他設(shè)備備搬離和和移入指指定生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)域的的清潔由于清潔潔能力可可能發(fā)生生變更，為了避避免交叉叉污染，應(yīng)規(guī)定定設(shè)備最最后一次次使用后后與清潔潔之前的的最大間間隔時(shí)間。由于微生生物的因因素，為為了防止止再次污污染，應(yīng)應(yīng)規(guī)定設(shè)設(shè)備清潔潔后及下下次使用用前的最最大間隔隔時(shí)間。85參考產(chǎn)品品的定義義從經(jīng)驗(yàn)知知，在所所有需采采用同樣樣清潔程程序的產(chǎn)產(chǎn)品中最最難以清清潔的

47、產(chǎn)產(chǎn)品將被被指定為參考產(chǎn)產(chǎn)品。一一般來說說，這種種產(chǎn)品是是在清潔潔介質(zhì)中中最難以以溶解的的。每一設(shè)備備類型或或設(shè)備組組應(yīng)指定定一種參參考產(chǎn)品品。如果設(shè)備備/設(shè)備備組是通通過在線線清潔，那么對(duì)對(duì)每個(gè)不不同的清清潔程序序應(yīng)指定定特定的參考考產(chǎn)品。86驗(yàn)證循環(huán)環(huán)數(shù)活性成分分的化學(xué)學(xué)分析參考產(chǎn)品品：3個(gè)循環(huán)環(huán)每一個(gè)附附加的活活性成分分1個(gè)循循環(huán)清潔劑的的化學(xué)分分析在參考產(chǎn)產(chǎn)品的清清潔驗(yàn)證證期間，對(duì)每一設(shè)備備組執(zhí)行3個(gè)個(gè)循環(huán)驗(yàn)驗(yàn)證（與與產(chǎn)品無無關(guān)）微生物分分析共進(jìn)行3個(gè)循環(huán)環(huán)，其中中兩個(gè)循循環(huán)在清清潔后應(yīng)應(yīng)立即進(jìn)進(jìn)行，另另一個(gè)循循環(huán)在清清潔后閑置72小時(shí)后后進(jìn)行（與產(chǎn)品品無關(guān)）87接受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn) （1）肉眼

48、檢查查沒有產(chǎn)品品殘留，某些材材料（如如特氟龍龍）的顏顏色變化化是可以以接受的的。清潔后設(shè)設(shè)備各部部件肉眼眼觀察應(yīng)應(yīng)是 清潔 干燥活性成分分存在于下下一產(chǎn)品品最大日日劑量中中的活性性成分不不應(yīng)多于于其最小小單劑量量的千分分之一。最大污污染將不超超過10ppm（百萬分之之一）清潔劑下一產(chǎn)品品中清潔潔劑的最最大污染染一定不不能超過過100ppm。88接受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn) （2）微生物污污染培養(yǎng)皿或或擦拭試試驗(yàn)與產(chǎn)品接接觸的表表面的污污染總數(shù)數(shù)不超過過下一產(chǎn)產(chǎn)品可接接受微生生物量的的十分之之一。此外，下下面的限限度決不不能超過過細(xì)菌總數(shù)數(shù)： 50cfu/ 25cm2(D級(jí)潔凈區(qū)區(qū)）（cfu=菌落形成成單位） 100cfu/ 25cm2(E級(jí)潔凈區(qū)區(qū)）酵母菌和和霉菌 10cfu/ 25cm2金黃色葡葡萄球菌菌，銅綠綠色假單單胞菌，大腸桿桿菌，沙沙門氏菌菌不不能檢出出/ 25cm2沖洗取樣樣清潔后最最后的沖沖洗水或或閑置后后第一次次的沖洗洗水必須須符