膿毒癥與免疫-講稿 2課件

1、膿毒癥與免疫Sepsis:免疫調(diào)理治療基礎(chǔ) 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸科 況九龍內(nèi) 容感染與免疫膿毒癥免疫功能狀態(tài) 膿毒癥的免疫調(diào)理治療 免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視、防御、調(diào)控的作用。免疫系統(tǒng)是生物體內(nèi)一個(gè)能辨識(shí)出“非自體物質(zhì)”（通常是外來(lái)的病菌）、從而將之消滅或排除的整體工程之統(tǒng)稱(chēng)。它能從自身的細(xì)胞或組織辨識(shí)出非自體物質(zhì)（小從病毒，大至寄生蟲(chóng)）。人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)是人體抵御病原菌侵犯最重要的保衛(wèi)系統(tǒng)。組成：免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子 免疫系統(tǒng) 功能： 免疫識(shí)別、防御、穩(wěn)定和監(jiān)視 分類(lèi)：非特異性免疫(天然或固有免疫)包括組織屏障、固有免疫細(xì)胞、 固有免疫分子,構(gòu)成人體防衛(wèi)功能第一道防線(xiàn)特異性免

2、疫反應(yīng)(獲得性或適應(yīng)性免疫)分細(xì)胞免疫和體液免疫 免疫應(yīng)答 固有免疫細(xì)胞:釋放髓過(guò)氧化物、殺菌滲透增強(qiáng)蛋白、酸性 與堿性磷酸酶、非特異性酯酶、溶菌酶、防御素、NO、趨 化因子、白三烯等炎癥介質(zhì)以及細(xì)胞因子 病原相關(guān)分子模式(PAMP)天然免疫應(yīng)答：防御感染第一防線(xiàn),有限的受體識(shí)別大量不同病原體并作出應(yīng)答是關(guān)鍵性環(huán)節(jié)模式識(shí)別理論:天然免疫針對(duì)主要靶分子信號(hào)稱(chēng)作病原相關(guān)分子模式(PAMP),受體為模式識(shí)別受體(PRR) 組織炎癥損傷:天然免疫系統(tǒng)激活,誘發(fā)組織局部炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、炎性因子釋放,組織持續(xù)處于炎性損傷狀態(tài)感染與免疫 固有免疫:非特異性免疫 涉及多種免疫細(xì)胞和免疫分子:MC、DC、NK、中

3、性粒細(xì)胞、補(bǔ)體、溶菌酶及細(xì)胞因子等； 經(jīng)模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor,PRR)識(shí) 別相應(yīng)配體后啟動(dòng)固有免疫反應(yīng) PRR識(shí)別各種病原體中高度保守的結(jié)構(gòu),即病原相關(guān)分子模式 (pathogen-associated molecular pattern,PAMP),使大量結(jié)構(gòu) 各異的病原體能夠被數(shù)量有限的識(shí)別分子所識(shí)別 PAMP:細(xì)菌、真菌和病毒成分 G-:LPS-TLR4;G+:肽聚糖-TLR3 ;念珠菌:-葡聚糖等 少數(shù)免疫分子(補(bǔ)體C3 旁路、溶菌酶等)可直接參與 抗感染免疫反應(yīng)感染與免疫 適應(yīng)性免疫:由T、B 淋巴細(xì)胞介導(dǎo) 抗原提呈細(xì)胞(APC)消化

4、處理抗原:提呈給B細(xì)胞、T細(xì)胞 內(nèi) 容感染與免疫膿毒癥免疫功能狀態(tài) 膿毒癥的免疫調(diào)理治療 膿毒癥第3版20162014年1月，ESICM和SCCM組織來(lái)自重癥醫(yī)學(xué)、感染性疾病、外科和呼吸系統(tǒng)疾病的19名專(zhuān)家，對(duì)膿毒癥和感染性休克進(jìn)行基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的探究和討論，制定新的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)（Sepsis 3.0）。論文發(fā)表在2016年2月的美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志(JAMA)新定義認(rèn)為，膿毒癥是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)，產(chǎn)生危及生命的器官功能損害。膿毒癥是ICU常見(jiàn)病癥，是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、感染、手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及感染、炎癥反應(yīng)、免疫等一系列問(wèn)題，并與機(jī)體多系統(tǒng)多器

5、官的病理生理改變密切相關(guān)。膿毒癥免疫狀態(tài) 非特異性炎癥反應(yīng)失控 SIRS CARS MARSPICS特異性免疫功能抑制 免疫細(xì)胞失功與凋亡 免疫分子的紊亂 膿毒癥免疫狀態(tài) 非特異性炎癥反應(yīng)失控CARS 1996年Bone針對(duì)感染或創(chuàng)傷時(shí)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)，提出代償性抗炎反應(yīng)綜合征的概念(compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS)。為減少炎癥損害,機(jī)體通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)Th細(xì)胞向Th2和Treg轉(zhuǎn)化,分泌大量抑炎介質(zhì)：IL-4，IL-10，IL-11、可溶性TNF-受體、TGF-、NO等。加速CD4+T淋巴細(xì)胞和樹(shù)

6、突狀細(xì)胞的凋亡,MHCII類(lèi)分子表達(dá)下調(diào),引起CARS。體內(nèi)釋放抗炎介質(zhì)過(guò)量而引起的免疫功能降低及對(duì)感染的易感性增高的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)綜合征。代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征假說(shuō),指出膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展是機(jī)體促炎與抗炎機(jī)制失衡所致,在兩者交替制衡后,抗炎機(jī)制往往占優(yōu)勢(shì),并導(dǎo)致免疫抑制，甚至免疫麻痹,增加機(jī)體繼發(fā)細(xì)菌感染易感性,出現(xiàn)MODS,甚至死亡。Bone RC (1996). Crit Care Med 24:11251128 非特異性炎癥反應(yīng)失MARS 當(dāng)SIRS與CARS同時(shí)并存又相互加強(qiáng)，則會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和免疫功能更為嚴(yán)重的紊亂，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生更強(qiáng)的損傷，稱(chēng)為混合性拮抗反應(yīng)綜合征（Mixed ant

7、agonism response syndrome，MARS），也稱(chēng)為失代償性炎癥反應(yīng)綜合征 。促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)多向協(xié)同和相互促進(jìn),同時(shí)釋放促炎和抗炎介質(zhì),通過(guò)內(nèi)源性負(fù)反饋機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié)并維持動(dòng)態(tài)平衡； 本質(zhì)：免疫失衡；膿毒癥后期可能是促炎與抗炎的極端化后果，進(jìn)一步導(dǎo)致和加重MODS。膿毒癥免疫狀態(tài) 持續(xù)性炎癥免疫抑制及高分解代謝綜合癥（PICS）2012年Lori F等人提出。膿毒癥患者早期MOF治療緩解后，出現(xiàn)不同程度的慢性炎癥、獲得性的免疫抑制、對(duì)院內(nèi)感染高風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重的蛋白分解代謝狀態(tài)，稱(chēng)為持續(xù)性炎癥免疫抑制及高分解代謝綜合癥(Persistent inflammatory, immun

8、osuppressed, catabolic syndrome ,PICS) 。ICU住院天數(shù)：10天；CRP：150kg/dL；淋巴細(xì)胞總數(shù)：10%;或者BMI18;肌酐身高指數(shù):80%;白蛋白水平：3.0g/dL；前白蛋白：10mg/dL;視黃醇結(jié)合蛋白: 10ug/dLGentile LF, et al. Persistent inflammation and immunosuppression: a common syndrome and new horizon for surgical intensive care. J Trauma Acute Care Surg. 2012:14

9、911501持續(xù)性炎癥免疫抑制及高分解代謝綜合癥（PICS）膿毒癥免疫應(yīng)答模式 膿毒癥PAMP和PRR結(jié)合,激活非特異性免疫反應(yīng)系統(tǒng),產(chǎn)生促炎反應(yīng)；同時(shí)通過(guò)Treg細(xì)胞產(chǎn)生抗炎反應(yīng),進(jìn)一步引起免疫抑制、免疫麻痹； 膿毒癥后期中性粒細(xì)胞化學(xué)趨化反應(yīng)受損;凋亡增加導(dǎo)致單核細(xì)胞、粒細(xì)胞失 活,細(xì)胞表面抗原表達(dá)降低(HLA-DR),引起抗原呈遞能力改變,引起免疫麻痹膿毒癥時(shí)單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞通過(guò)表面模式識(shí)別受體 (PRR)與病原菌(PAMP)結(jié)合,形成PAMP-PRR復(fù)合物, 啟動(dòng)非特異性免疫系統(tǒng),過(guò)程中mHLA-DR還是將抗原 信息呈遞給T細(xì)胞的途徑之一Leentjens J. Am J Respi

10、r Crit Care Med. 2013 Jun 15;187(12):1287-93膿毒癥免疫功能紊亂(小結(jié)) PAMP和DAMP被免疫細(xì)胞PPRs識(shí)別,引起NF-KB水平增高,激活炎癥信號(hào)通路,影響機(jī)體免疫反應(yīng) 平衡清除病原微生物,緩解組 織損傷和膿毒癥 失衡引起SIRS,急性器官功能 障礙和早期死亡 后期發(fā)展為CARS,免疫麻痹, 繼發(fā)感染,為后期死亡主要原因 內(nèi) 容感染與免疫膿毒癥免疫功能狀態(tài) 膿毒癥的免疫調(diào)理治療 SEPSIS已高度重視死亡率無(wú)明顯減少 20% 70%發(fā)病率仍不斷增加 2倍，4倍臨床治療無(wú)革命性突破重大威脅和挑戰(zhàn) 達(dá)摩克利斯之劍發(fā)生膿毒癥后1-3天。數(shù)周之后（PIC

11、S）。Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of thedisorder and a new therapeutic approach.Lancet Infect Dis. 2013 March ;13(3): 260268.趁“ ”膿毒癥死亡高峰膿毒癥患者存在持續(xù)的過(guò)度炎癥反應(yīng)抑制早期SIRS是否能減少死亡率？早期感染更加難以控制；延長(zhǎng)后期免疫受抑制的時(shí)間；增加院內(nèi)二重感染的發(fā)生率；抑制SIRS后，死于免疫抑制發(fā)生率升高；Crit Care Med 2014; 42:771780結(jié)論：針對(duì)CARS，可能可以減少住院天數(shù)和降低死亡率。總結(jié)免疫調(diào)節(jié)治療時(shí)機(jī)