免疫學(xué) 補(bǔ)體系統(tǒng)課件

1、第五章補(bǔ)體系統(tǒng) complement56 , 30 min?新鮮血清能夠溶解細(xì)菌 加熱后的血清不能溶解細(xì)菌新鮮血清Bordet在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)把細(xì)菌加入新鮮血清中，細(xì)菌先發(fā)生凝集，經(jīng)過一段時(shí)間，細(xì)菌逐漸發(fā)生變形，最終破裂溶解。當(dāng)Bordet把新鮮血清加熱到56，經(jīng)30mins后，再次加入細(xì)菌時(shí)，卻出現(xiàn)了不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果：細(xì)菌只出現(xiàn)凝集而不發(fā)生溶解新鮮血清含有兩種成分：一種是能捕獲細(xì)菌，使細(xì)菌凝集的抗體；另外還存在一種不耐熱的成分，它可以溶解被凝集的細(xì)菌Antibody第一節(jié) 概述新鮮血清中存在一種不耐熱的成分，可輔助特異性抗體介導(dǎo)的溶菌作用。由于這種成分是抗體發(fā)揮溶細(xì)胞作用的必要補(bǔ)充條件，故被稱為補(bǔ)

2、體（Complement，C ）補(bǔ)體系統(tǒng)（Complement，C ）補(bǔ)體并非單一分子，而是存在于人和脊椎動物血清、組織液和細(xì)胞膜表面的一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)，包括30余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白，故被稱為補(bǔ)體系統(tǒng) The complement system consists of a large number of interdependent proteins, which on sequential activation may mediate protection against microbial infection and contribute to the inflamma

3、tory response. These proteins help (complement) antibody responses. 30余種成分按其生物學(xué)功能分為三類固有成分 指存在于體液中、參與補(bǔ)體激活級聯(lián)反應(yīng)的補(bǔ)體成分 調(diào)節(jié)蛋白 以可溶性或膜結(jié)合形式存在 補(bǔ)體受體（CR） 與補(bǔ)體活性片段結(jié)合而介導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng) 一、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成和理化性質(zhì) 二、補(bǔ)體系統(tǒng)的命名參與補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑的固有成分 按其被發(fā)現(xiàn)的先后分別命名，如C1(q、r、s)、C2、C9；補(bǔ)體系統(tǒng)的其他成分 以英文大寫字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子；補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白 以其功能命名，如C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、衰變加速因子

4、等； 補(bǔ)體系統(tǒng)的命名補(bǔ)體活化后的裂解片段 以該成分的符號后面附加小寫英文字母表示，如C3a、C3b等；具有酶活性的成分或復(fù)合物 在其符號上劃一橫線表示，如C3bBb滅活的補(bǔ)體片段 在其符號前加英文字母i表示，如iC3b補(bǔ)體的激活補(bǔ)體激活的特點(diǎn)補(bǔ)體活化的三條途徑及 共同的末端效應(yīng)三條激活途徑的比較一、補(bǔ)體激活的特點(diǎn)激活后具有效應(yīng)級聯(lián)反應(yīng)三條激活途徑經(jīng)典途徑旁路途徑MBL途徑共同的末端通路：膜攻擊復(fù)合物的形成及其溶解細(xì)胞效應(yīng)C4C2C3C1 complexCa+C1rC1sC1q參與經(jīng)典途徑的固有成分包括C1(C1q、C1r、C1s)、C2、C4、C3、C5C9二、補(bǔ)體激活的三條途徑（一）補(bǔ)體活化

5、的經(jīng)典途徑：參與的成分（一）補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑激活物與激活條件抗原+IgG/IgM是經(jīng)典途徑的始動環(huán)節(jié)。游離抗體不能通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體。C1僅與IgM的CH3區(qū)或IgG1-3的CH2區(qū)結(jié)合才能活化 每一個(gè)C1分子必須同時(shí)與兩個(gè)以上Ig分子的Fc段結(jié)合才能被激活 Ca+C1rC1sC1qICCa+C1rC1sC1q C4C4abClassical Pathway Generation of C3-convertase Classical Pathway Generation of C5-convertaseC4bMg+C4aCa+C1rC1sC1q C2aC2bC3 C3abC4b2b3b i

6、s C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway識別階段活化階段 （二）補(bǔ)體活化的MBL途徑與經(jīng)典途徑的過程基本類似，但其激活起始于炎癥期產(chǎn)生的急性期蛋白（甘露聚糖結(jié)合凝集素MBL和C反應(yīng)蛋白）與病原體結(jié)合，而并非依賴于抗原-抗體復(fù)合物的形成MBL參與的成分C4MBLC2MASP1MASP2Mannose-binding lectin pathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2aC2bC2bC4b2b is C3 convertase; it will lead to the generation of C5 conv

7、ertaseMASP1MASP2 “激活”物某些細(xì)菌、革蘭氏陰性菌的內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4以及其他哺乳動物細(xì)胞 參與的固有成分C3BPDC5b C6C7 C8 C9Spontaneous C3 activationC3H2ObBDGeneration of C3 convertaseC3bBb complex has a very short half lifebC3C3ab旁路途徑是補(bǔ)體系統(tǒng)重要的放大機(jī)制 （四）補(bǔ)體活化的共同末端效應(yīng)MAC：由一個(gè)C5b8復(fù)合物與1216個(gè)C9分子聯(lián)結(jié)而成。 C5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9C9C9C5-c

8、onvertase of the two pathwaysC3bBbC3bC5-convertase of the Alternative PathwayC4bC2bC3b C5-convertase of the Classical and lectin PathwaysLytic pathway: C5-activationC3b C2bC4bC5bC5a Lytic pathwayassembly of the lytic complexC5b C6C7Lytic pathway:insertion of lytic complex into cell membraneC5b C6C7C

9、8 C9C9C9C9C9C9C9C9C92、MAC的效應(yīng)機(jī)制 1. 激活物質(zhì)3.C3轉(zhuǎn)化酶4.C5轉(zhuǎn)化酶2.參與的成分5. 作 用三、補(bǔ)體各條激活途徑的比較補(bǔ)體系統(tǒng)的激活必需在適度調(diào)節(jié)的情況下進(jìn)行，才能發(fā)揮正常的生理學(xué)作用。補(bǔ)體激活失控，則大量補(bǔ)體無益消耗，導(dǎo)致機(jī)體感染能力下降，而且會使機(jī)體發(fā)生劇烈炎癥反應(yīng)或造成自身組織細(xì)胞的損傷第三節(jié) 補(bǔ)體活化的調(diào)控一、補(bǔ)體的自身調(diào)控二、調(diào)節(jié)因子的作用 1. 調(diào)節(jié)經(jīng)典途徑 2. 調(diào)節(jié)旁路途徑 3. 膜攻擊復(fù)合物形成的調(diào)節(jié) 補(bǔ)體激活過程中生成的一些中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，成為級聯(lián)反應(yīng)的重要自限因素 C3轉(zhuǎn)化酶 C4b、C3b、C5b一、補(bǔ)體的自身調(diào)控未結(jié)合的C4b、

10、C3b易被水解失活；與細(xì)胞膜結(jié)合的C4b、C3b易衰變；與病原體結(jié)合的C4b、C3b穩(wěn)定 二、調(diào)節(jié)因子的作用 按其作用特點(diǎn)可分為三類： 防止或限制補(bǔ)體在液相中自發(fā)激活的抑制劑 抑制或增強(qiáng)補(bǔ)體對底物正常作用的調(diào)節(jié)劑 保護(hù)機(jī)體組織細(xì)胞免遭補(bǔ)體破壞作用的抑制劑（一）調(diào)節(jié)經(jīng)典途徑 C1抑制分子(C1INH) ： 與活化的C1r和C1s結(jié)合 解聚與IC結(jié)合的C1大分子 抑制經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶的形成 C4bp與CR1：結(jié)合C4b，抑制C4b2b形成，加速其分解 促進(jìn)I因子對C4b的蛋白水解作用 I因子：裂解C3、滅活C3b、C4b MCP： 輔助I因子介導(dǎo)C3b、C4b裂解 DAF： 抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成

11、并促進(jìn)其裂解（二）調(diào)節(jié)旁路途徑 抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶的的組裝 H因子、CR1、DAF 抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶形成 H因子、CR1、MCP 促進(jìn)已形成的C3轉(zhuǎn)化酶解離 CR1、DAF 對旁路途徑的正性調(diào)節(jié)作用 備解素(P因子)、C3腎炎因子 （三）膜攻擊復(fù)合物形成的調(diào)節(jié) 1、抑制MAC的形成 同源限制因子(HRF) 膜反應(yīng)性溶解抑制物(MIRL) 2、阻止末端補(bǔ)體成分插入細(xì)胞脂質(zhì)雙層膜 玻璃連接蛋白 （S蛋白） 3、調(diào)控MAC的溶細(xì)胞能力 SP40/40C1-inhibitor deficiency:angioedema第四節(jié) 補(bǔ)體的生物學(xué)作用補(bǔ)體系統(tǒng)的功能1.補(bǔ)體在細(xì)胞膜表面激活并形成MAC

12、，介導(dǎo) 溶細(xì)胞效應(yīng)2. 補(bǔ)體激活過程中產(chǎn)生不同的蛋白水解片段， 從而介導(dǎo)各種生物學(xué)效應(yīng) 一、參與宿主早期抗感染免疫 二、維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 三、參與適應(yīng)性免疫 四、與其它酶系統(tǒng)的相互作用溶解細(xì)胞、細(xì)菌和病毒細(xì)菌與相應(yīng)抗體（IgG13或IgM）結(jié)合后，經(jīng)經(jīng)典途徑活化形成MAC產(chǎn)生溶細(xì)菌作用；在無抗體存在的情況下，通過激活補(bǔ)體旁路途徑和MBL途徑，最終形成MAC而溶解細(xì)菌；針對自身抗原抗體，同相應(yīng)細(xì)胞結(jié)合后也能產(chǎn)生溶細(xì)胞作用調(diào)理作用調(diào)理素（opsonin） 存在于血清中，與細(xì)菌及其它顆粒物質(zhì)結(jié)合，能夠促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。 補(bǔ)體激活過程中產(chǎn)生的C3b、C4b、iC3b都是重要的調(diào)理素。引起炎癥反應(yīng)過敏毒素 C3a、C4a、C5a趨化因子 C3a、C5a、C567可使表面具有相應(yīng)受體的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等脫顆粒，釋放組胺等血管活性物質(zhì)，引起血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)、平滑肌收縮和支器官痙攣