微生物知識和環(huán)境控制要求內(nèi)容

1、關(guān)于微生物知識和環(huán)境控制要求內(nèi)容第1頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三第2頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三第3頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三 第一部分微生物知識第4頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三 什么是微生物？定義：微生物是一切肉眼看不見或看不清楚的微小生物的總稱。必須借助光學(xué)顯微鏡或電子顯微鏡放大數(shù)百倍、數(shù)千倍，甚至數(shù)萬倍才能觀察到的微小生物。第5頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三微生物的分類具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的微生物沒有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的微生物：病毒 原核生物（由原核細(xì)胞構(gòu)成

2、的） 真核生物（由真核細(xì)胞構(gòu)成的）真菌顯微藻類原生動物細(xì)菌放線菌 第6頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三細(xì)菌：肺炎球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌真菌：蘑菇、霉菌、酵母菌、念珠菌（濕疹）放線菌：從放線菌中發(fā)現(xiàn)鏈霉素、土霉素支原體：肺炎支原體衣原體：沙眼立克次體：斑疹傷寒螺旋體：梅毒病毒：甲、乙肝病毒，麻疹病毒，流感病毒。微生物種類八大類第7頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三 細(xì)菌：是一類細(xì)胞細(xì)而短、直徑一般為0.55.0m，結(jié)構(gòu)簡單、細(xì)胞壁堅韌，以二分裂方式無性繁殖的原核微生物，分布廣泛。生長最適溫度為3035，主要去除方法有紫外殺菌法、濾膜過濾法及高溫

3、殺滅法等。個別細(xì)菌如：嗜熱脂肪芽孢桿菌，能在121條件，可耐受45min。滅菌柜驗證中作為生物指示劑最適合生長條件為5560微生物種類第8頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三 真菌：包括單細(xì)胞與多細(xì)胞兩類，單細(xì)胞真菌呈圓形或卵圓形稱為酵母菌；多細(xì)胞真菌由菌絲和孢子組成，稱為絲狀菌或霉菌。 真菌生長的最適的溫度為2328，一般加熱6070 1小時即被殺死，用一定濃度的酒精及甲醛也可殺死。 病毒：屬非細(xì)胞型微生物，在自然界分布非常廣泛，可在人、動物、植物、真菌和細(xì)菌中寄居并引起感染。病毒是體積最小、結(jié)構(gòu)最簡單的微生物，它僅有一種核酸（DNA或RNA）作其遺傳物質(zhì)。微生物種類第

4、9頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三 微生物體積小、面積大適應(yīng)強(qiáng)、變異頻生長旺、繁殖快吸收多、轉(zhuǎn)化快分布廣、種類多微生物五大共性個體極其微小，必須借助顯微鏡放大幾倍、幾百倍、上千倍，乃至數(shù)萬倍才能看清。食譜廣泛，凡是動植物能利用的營養(yǎng)，微生物都能利用，大量的動植物不能利用的物質(zhì)，甚至劇毒的物質(zhì)，微生物照樣可以視為美味佳肴。二分裂是細(xì)菌最普遍、最主要的繁殖方式。能耐0196的低溫，可在250300的高溫條件下正常生長。耐藥性產(chǎn)生的原因。微生物幾乎無處不有，無孔不入，地球上有200萬生物，其中微生物有20萬種之多。第10頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星

5、期三微生物的營養(yǎng)營養(yǎng)元素碳源是構(gòu)成細(xì)胞的重要物質(zhì)。氮是組成蛋白質(zhì)和核酸的重要元素。細(xì)菌所需無機(jī)鹽包括磷、硫、鎂、鐵、鉀、鈉、鈣、氯、錳、鋅、鈷、銅等。生長因子是某些微生物生長發(fā)育所必需，而其自身又不能合成的一類營養(yǎng)物質(zhì)。包括維生素、嘌呤和嘧啶。水占細(xì)胞漿的70%90%，是細(xì)胞的重要組成成分。第11頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三實驗室中微生物的生長基質(zhì)培養(yǎng)基：人們提供微生物生長繁殖和生物合成各 種代謝產(chǎn)物所需要的按一定比例配制的 多種營養(yǎng)物質(zhì)的混合體。培養(yǎng)基中主要包含了微生物生長所需要的碳源、氮源、無機(jī)鹽及微量元素。第12頁，共69頁，2022年，5月20日，18點2

6、7分，星期三 影響微生物生長繁殖的因素因素營養(yǎng)溫度pH滲透壓其他水份其他因素： 溫度 氧氣 厭氧 光照 水份等第13頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三微生物存在水空氣衣服地面廢水排水口洗手池嘴頭發(fā)皮膚鼻子腸道食物昆蟲動物等等第14頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三桿菌(大腸桿菌)大腸桿菌(帶鞭毛)微生物的主要類群桿菌(碳疽)沙門氏菌第15頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三葡萄球菌微生物的主要類群鏈球菌弧狀菌四疊球菌第16頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三黑曲霉菌微生物的主要類群絲狀真菌真菌的繁殖：分

7、生孢子第17頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三微生物數(shù)量 時間衰亡期穩(wěn)定期對數(shù)生長期延緩期細(xì)菌能否無限繁殖下去？微生物的生長規(guī)律延滯期：細(xì)胞變大，細(xì)胞內(nèi)RNA含量增高，培養(yǎng)基不豐富 時延滯期較長。對數(shù)期：細(xì)胞分裂最快，代謝旺盛，生長速率由營養(yǎng)成分決定。穩(wěn)定期：總體數(shù)量保持不變，開始產(chǎn)生代謝產(chǎn)物或開始形成芽孢。衰亡期：由于代謝毒素的積累，死亡數(shù)超過新生數(shù)。第18頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三微生物的益處啤酒，葡萄酒的生產(chǎn)面包酵母的生產(chǎn)奶酪的生產(chǎn)醋的生產(chǎn)酸奶的生產(chǎn)維生素的生產(chǎn)類固醇的生產(chǎn)抗菌素、干擾素的生產(chǎn)分解廢物，循環(huán)利用幫助腸道中的食物消化除

8、蟲& 微生物的害處導(dǎo)致傷口感染導(dǎo)致胃腸不適引起感冒，咳嗽尿道感染敗血癥癌癥腦脊膜炎破傷風(fēng)艾滋病第19頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三熱原與內(nèi)毒素許多細(xì)菌、病毒和真菌（如酵母菌）都能產(chǎn)生熱原。熱原：是微量即可引起恒溫動物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱 主要物質(zhì)為細(xì)菌內(nèi)毒素、胞壁酰二肽及其他抗原抗 體復(fù)合物等。（家兔法進(jìn)行檢查）細(xì)菌內(nèi)毒素：一般指革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)成分，主要 是脂多糖。（鱟試劑法進(jìn)行檢查） 耐熱性：250加熱30min，才可徹底破壞； 濾過性：其體積小，約在15nm之間； 具有水溶性及不揮發(fā)性，可被活性碳吸附； 能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及氧化劑破壞。第20頁，共69

9、頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三消毒、滅菌概念概念殺死所有微生物包括芽孢和繁殖體殺死病原微生物阻止或抑制微 生物生長繁殖無活的微生物2.消毒3.防腐4.無菌第21頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三消毒和滅菌前提條件： 清洗干凈!第22頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三滅菌（消毒）類型溫度與時間殺菌范圍滅菌物品干熱滅菌火焰滅菌火焰灼燒 全部微生物耐熱物品、接種環(huán)、試管口等熱空氣滅菌160 2 h玻璃器皿、金屬用具、等耐熱物品濕熱滅菌高壓蒸汽滅菌法121 15-30min培養(yǎng)基、生理鹽水、玻璃器皿等115 15-20min濕熱滅菌比干

10、熱效果好水蒸汽穿透力強(qiáng)蒸汽凝結(jié)成水，放出潛熱，提高物體溫度菌體蛋白質(zhì)吸收水分易凝固熱力滅菌第23頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三化學(xué)消毒類別名稱常用濃度應(yīng)用范圍作用機(jī)理醇類乙醇70-75皮膚、體溫計、器械消毒脫水、蛋白質(zhì)變性表面活性劑新潔爾滅0.05-1皮膚、器械消毒破壞細(xì)胞膜、改變通透性酸類乳酸0.33-1mol/L空氣消毒 /氧化劑過氧乙酸0.2-0.5%（需嚴(yán)格控制濃度）塑料、玻璃、紡織原料及人造纖維制品；也適用于食品表面消毒（水果、蔬菜、蛋類）和環(huán)境地面消毒與蛋白質(zhì)活性基團(tuán)反應(yīng)，酶失活氯制劑漂白粉（次氯酸鈣）0.5-1.2%飲用水、廠房和用具，澄清溶液可用水果

11、和蔬菜消毒殺死細(xì)菌芽孢鹵素氯氣0.2-1ppm飲用水消毒同上酚類來蘇爾1-2手、皮膚消毒同上3-5器械、地面消毒第24頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三 第二部分環(huán)境控制要求第25頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三藥品生產(chǎn)中微生物控制 為什么要對藥品生產(chǎn)進(jìn)行微生物控制？ 微生物可以致病甚至致命。特別是注射劑的危害（乙肝疫苗，刺五加）。如果細(xì)菌得到了必要的養(yǎng)料、一定量的水份和合適的溫度，它們就能迅速繁殖，它們繁殖的速度快得驚人。通常一個細(xì)菌在僅僅24小時后可產(chǎn)生出281兆(百萬)個的細(xì)菌。 第26頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，

12、星期三主要的微生物污染源人員 設(shè)備 原輔料 法環(huán)第27頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三人員與微生物人員是潔凈室中的最大污染源。人在代謝過程中會釋放和分泌污染物，人體表面、衣服能沾染、攜帶污染物，在潔凈室內(nèi)的各種動作也會產(chǎn)生微粒和微生物。GMP對人員有著嚴(yán)格的要求。第28頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三防范措施：1.建立個人健康檔案 新員工入廠全面體檢，直接接觸藥品的生產(chǎn)人員每年至少體檢一次， 如發(fā)現(xiàn)有傳染疾病應(yīng)立即隔離。2.清潔的個人衛(wèi)生 勤洗澡、理發(fā)、剪指甲 正確的洗手、更衣流程及防護(hù)方式3.潔凈區(qū)內(nèi)的自我約束 不佩帶首飾，不化妝 進(jìn)出次數(shù)

13、應(yīng)可能地少，在操作過程中應(yīng)減小動作幅度 規(guī)范各類操作及避免違規(guī)行為第29頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三人員需要規(guī)范或注意的部分凈化工作服穿戴第30頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三一次更鞋：阻斷外界粘在鞋底的垃圾、顆粒及微生物。相對而言， 腳底是最臟的部分。脫去外套：阻斷外界沉降在外套上的顆粒和微生物。一更洗手：規(guī)范的洗手能消除手部皮膚的污垢和大部分的微生物。洗 手一定要用洗手液和充足的流水。二更帶口罩：阻斷鼻腔、呼吸道的微生物發(fā)散，潔凈區(qū)內(nèi)不能脫下口罩。帶發(fā)套：阻斷頭發(fā)、頭皮表面的微生物發(fā)散。保證發(fā)套完整的包裹頭發(fā)。穿連體服：阻斷體表皮膚的

14、微生物發(fā)散。潔凈區(qū)內(nèi)不能解開連體服。手消毒：再次消除手部的細(xì)菌和微生物。75%的酒精能殺滅手部95%以上的 微生物。人員進(jìn)入潔凈區(qū)的程序第31頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三 NoYes大家來找茬-1第32頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三33頭發(fā)應(yīng)完全包在帽子內(nèi)YESNONO大家來找茬-2第33頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三不能配戴手表、首飾大家來找茬-3第34頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三定時或在任何關(guān)鍵操作前，應(yīng)消毒手套第35頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三

15、36填寫批記錄后，手套應(yīng)消毒第36頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三手的衛(wèi)生每只手可攜帶40萬個細(xì)菌；剛洗過的手，每平方厘米也可檢驗出3200個細(xì)菌 。110萬個細(xì)菌/1cm2皮膚表面!用流水（如自來水）洗手，能使手上的致病微生物減少80%；用皂液充分洗手，再用自來水沖洗能使致病微生物減少95%。洗手后正確使用消毒劑能使致病微生物減少到99%。洗手的重要性:第37頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三洗手的正確方法第38頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三1.用清水潤濕雙手及手腕以上10厘米2.均勻涂上 洗手液 3.掌心相對，

16、手指并攏 相互摩擦 4.手心對手背沿指縫相 互摩擦交換進(jìn)行 5.掌心相對，雙手交叉， 沿指縫相互摩擦 6.彎曲各手指關(guān)節(jié)，在另一手掌旋轉(zhuǎn)搓擦，交換進(jìn)行 7.一手握另一手大拇指旋轉(zhuǎn)搓擦，交換進(jìn)行8.搓洗手腕，交換 進(jìn)行。 9.將手及手腕用水沖洗干凈，最后才可以用干凈的手將干凈的水龍頭關(guān)掉。10.然后在烘手器下吹干第39頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三洗手手的細(xì)菌對照實驗 未洗的手 漂洗的手 (只用清水) 洗凈的手 洗凈的手(用皂液) (用消毒劑) 第40頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三設(shè)備與微生物 設(shè)備的衛(wèi)生應(yīng)從設(shè)備的設(shè)計開始，要求產(chǎn)塵少、脫落

17、粒子少、易清洗、消毒和滅菌。設(shè)備與物料的接觸面不得與物料反應(yīng)，不得吸附物料，設(shè)備的內(nèi)表面材質(zhì)要平整、光滑，凹凸不平的區(qū)域不僅不易清洗，而且易存留殘液等，它將成為微生物繁殖滋生的場所。管道的安裝要避免批與批之間的交叉污染，管道要能定期清洗消毒。防范措施：建立相應(yīng)的設(shè)備清潔保養(yǎng)制度及規(guī)程保持一貫的清潔狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)污漬、污水、殘余物等應(yīng)立即清除機(jī)修人員在線維修設(shè)備時，應(yīng)注意操作盡量減少對藥品產(chǎn)生污染對直接接觸藥品的設(shè)備進(jìn)行清潔驗證第41頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三物料與微生物 對于物料衛(wèi)生的問題，從供應(yīng)商的審計、物料進(jìn)廠后的檢驗、使用全過程，均要嚴(yán)格按照GMP規(guī)定的衛(wèi)生要

18、求進(jìn)行。我公司物料主要包括：原輔料、接口、蓋子及工藝用水。防范措施：正確的原輔料的脫包、消毒、運送(容器)及投加操作。正確的膠塞清洗流程。對精洗殘余水、膠塞清洗水及工藝用水的定期監(jiān)測。原輔料使用前的抽檢。第42頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三操作方法與微生物 潔凈區(qū)人員的操作是否規(guī)范，影響藥品滅菌前的微生物負(fù)荷，最終將影響產(chǎn)品的無菌保證值(SAL)。F06D121+D121lgN0 F0 :標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間; N0：產(chǎn)品滅菌前的帶菌量；D121：在121下殺滅90%微生物所需時間。 防范措施：制定日常操作的規(guī)范并嚴(yán)格執(zhí)行。直接與藥品有接觸的操作應(yīng)帶無菌手套并頻繁沖洗，操作

19、過程中動作不宜過大。加強(qiáng)對微生物知識的了解，增強(qiáng)無菌操作意識。第43頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三環(huán)境與微生物 環(huán)境中的微生物種類繁多，主要有附著于塵埃上的從地面飛起的球菌屬（包括八疊球菌屬在內(nèi)的好氧菌）；形成孢子的好氧性桿菌（如枯草芽孢桿菌）；青霉等霉菌的孢子等。微生物的存在嚴(yán)重影響著藥品生產(chǎn)的安全，依次必須加以嚴(yán)格控制。 防范措施：1.合理的廠房布局及高效的空氣過濾系統(tǒng)2.完善的潔凈區(qū)日常衛(wèi)生管理3.每周進(jìn)行空氣消毒(臭氧熏蒸)4.定期對潔凈環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測第44頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三潔凈度測定包括： 微生物 - 浮游菌 懸浮粒子

20、 - 沉降菌 新版GMP對潔凈區(qū)微生物的動態(tài)要求潔凈級別懸浮粒子最大允許數(shù)/米3 At rest / 靜態(tài)In operation / 動態(tài)Grade 0.5m 5.0m 0.5m 5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3520 00029 000不作規(guī)定Not defined我國-WHO潔凈級別標(biāo)準(zhǔn)級別b浮游菌CFU/m3沉降碟（90mm）CFU/4小時c接觸碟（55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A 1 111B10555C1005025D20010050第45頁，共69頁，2022年，5

21、月20日，18點27分，星期三無菌產(chǎn)品潔凈級別的確定A級：高風(fēng)險操作區(qū)，如：無菌灌裝區(qū)，滅菌后的內(nèi)包裝容器暴露的區(qū)域及無菌裝配/連接操作的區(qū)域。 通常用層流操作來維護(hù)該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。B級：指A 級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級：指生產(chǎn)無菌產(chǎn)品過程中重要程度較次的輔助操作區(qū)，除菌前藥液的配制，容器具處理、包裝材料清洗等區(qū)域。第46頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三懸浮粒子的要求：附錄1 第九、十條1、A級區(qū)確認(rèn)時的采樣量不少于1m32、潔凈區(qū)的動態(tài)監(jiān)測懸浮粒子的動態(tài)監(jiān)測關(guān)鍵操作的全過程，對A級區(qū)進(jìn)行

22、粒子監(jiān)測A級區(qū)的監(jiān)測頻率、取樣量，及時發(fā)現(xiàn)人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的破壞B級區(qū)：類似于A級區(qū)，采樣頻率、采樣量可以調(diào)整C級區(qū)：質(zhì)量風(fēng)險管理原則確定D級區(qū)：一般不作要求，（法規(guī)：必要時）對于C/D級區(qū)的自凈時間應(yīng)達(dá)到規(guī)定要求控制微生物污染途徑環(huán)境控制第47頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三控制微生物污染途徑環(huán)境控制微生物的要求：附錄1 第十一條監(jiān)測方法有：1.空氣浮游菌監(jiān)測沉降菌法-被動法定量空氣浮游菌采樣法-主動法2.環(huán)境表面監(jiān)測表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）3.人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法）第48頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三49

23、1.空氣浮游菌監(jiān)測沉降菌法-被動法沉降碟在空氣中的暴露時間 4小時監(jiān)控整個灌裝過程只能給出定性和半定量的數(shù)據(jù)應(yīng)結(jié)合空氣浮游菌的數(shù)據(jù)，對沉降碟的結(jié)果進(jìn)行評價定量空氣浮游菌采樣法-主動法撞擊式，離心式和膜過濾（明膠）取樣儀應(yīng)取一定體積的空氣（取樣體積應(yīng)有代表性）儀器應(yīng)經(jīng)過校驗2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測第49頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三502.環(huán)境表面監(jiān)測：表面取樣法應(yīng)對接觸產(chǎn)品表面、設(shè)備、地面、墻面等定期監(jiān)測接觸蝶法：適用于平整表面取樣面積25cm2 培養(yǎng)基略有凸起，高于碟子邊緣，便于取樣 培養(yǎng)基中應(yīng)含有中和劑/保護(hù)劑棉簽擦拭法：適用于不規(guī)則表面取樣面積25cm2 定性或

24、定量表面樣應(yīng)在無菌操作結(jié)束時取以最大限度地降低無菌制造過程中關(guān)鍵表面污染的風(fēng)險2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測第50頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三513.人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法），取樣時間一般為：工作結(jié)束，離開潔凈區(qū)前取樣處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）生產(chǎn)過程中隨時監(jiān)測特別注意：不得在剛消毒過后取樣第51頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三52每個手套(5只手指) 胸口處衣帽結(jié)合處帽兜額頭處靴子與工作褲接口處 前臂無菌區(qū)人員更衣確認(rèn)和監(jiān)測-手和操作服第52頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三環(huán)境監(jiān)控整體要求潔凈區(qū)監(jiān)

25、測年度潔凈級別確認(rèn)日常環(huán)境監(jiān)測動態(tài)監(jiān)測靜態(tài)監(jiān)測無菌生產(chǎn)區(qū)A/B最終滅菌C級的主要功能間C級區(qū)域D級區(qū)域第53頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三潔凈區(qū)年度級別確認(rèn)測試項目空氣潔凈度測試靜壓差測試風(fēng)速或風(fēng)量測試換氣次數(shù)溫度相對濕度照度噪聲第54頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三日常環(huán)境監(jiān)測頻次測試項目環(huán)境級別測試頻次A級兩周一次沉降菌/浮游菌C級一個月一次D級兩個月A級/B級兩周一次懸浮粒子C級一個月一次D級兩個月A/C級每班生產(chǎn)結(jié)束手和操作服C級一個月一次D級三個月第55頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三潔凈區(qū)監(jiān)測的位置取樣

26、位置選擇時考慮因素：哪些部位的微生物污染最可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？在生產(chǎn)過程中，什么地點最容易長菌？哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋/接觸或最難奏效的部位？什么活動會導(dǎo)致污染的擴(kuò)散？在某一部位的取樣操作，足以導(dǎo)致測試數(shù)據(jù)的差錯或污染產(chǎn)品？取樣只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時進(jìn)行嗎？第56頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三應(yīng)符合“GB16292-2010” “GB16294-2010”的要求基于風(fēng)險的設(shè)計監(jiān)測點設(shè)置在潛在風(fēng)險最大的位置藥品容器連接處人流和物流經(jīng)過的地方監(jiān)測點靠近“工作高度”潔凈區(qū)監(jiān)測的位置第57頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三示例：無

27、菌灌裝線取樣點應(yīng)在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如：在灌裝針頭處將產(chǎn)品裝載入凍干腔室處膠塞供料桶無菌部件進(jìn)行連接操作的部位操作人員頻繁活動處（不影響生產(chǎn)過程）注意：靠近產(chǎn)品，但不接觸產(chǎn)品的位置潔凈區(qū)監(jiān)測的位置第58頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三粒子在線監(jiān)測布置圖例傳感器低于機(jī)器，采樣管伸入灌裝操作區(qū)內(nèi)灌裝后凍干前監(jiān)測點位置：藥瓶是半封閉狀態(tài)（敞口）保證灌裝后，凍干前的環(huán)境區(qū)域是受控的。正確的取樣點位置：靠近傳送帶。第59頁，共69頁，2022年，5月20日，18點27分，星期三浮游菌、沉降菌取樣點沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點位置，高度一般為離地80cm左右，或操作臺面。浮游菌、沉降菌監(jiān)控點的設(shè)置根據(jù)生產(chǎn)工藝及污染風(fēng)險綜合考慮。第60頁，共69頁，2022年，5月20日