血脂治療及其進(jìn)展20101024459727課件

1、脂質(zhì)代謝紊亂及其治療華山醫(yī)院 山纓血脂檢測及臨床意義1. 總膽固醇（TC） TC是指血液中各脂蛋白所含膽固醇之總和2. 甘油三酯（TG） 臨床上所測定的TG是血漿中各脂蛋白所含TG的總和3. 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） LDL-C濃度基本能反映血液LDL總量，具有致AS作用4. 高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C） HDL具有抗AS作用脂蛋白的大小（超速離心法）0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度 (g/ml)直徑 (nm)VLDL510IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a)血脂異常分類血脂異常通常指血漿中總膽固醇和/或甘油三

2、酯升高,俗稱高脂血癥實際上高脂血癥也泛指包括低HDL-C血癥在內(nèi)的各種血脂異常分類較為繁雜,歸納起來有四種血脂異常的臨床分型分型TCTGHDL-CWHO表型高膽固醇血癥a高甘油三酯血癥、混合型高脂血癥b、 、低高密度脂蛋白血癥心肌梗死出血性腦卒中缺血性腦卒中趙冬. 中華流行病學(xué)雜志，2001，22：269-272.王文化.中華流行病學(xué)雜志，2001，23：352-355.中國缺血性卒中和冠心病流行病學(xué)變遷中國冠心病死亡人數(shù)估計 32%26%30%Moran, BMC Public Health 2008;8:394膽固醇與動脈粥樣硬化學(xué)說1841年 Vogel證實動脈粥樣斑塊中存在膽固醇。19

3、07年 俄國病理學(xué)家Antischkow首次提出: 膽固醇與AS直接相關(guān)。Nikolai Nikolajewitsch Anitschkow1885-1964 “There is no atherosclerosis without cholesterol”1913 沒有膽固醇就沒有動脈粥樣硬化 Cholesterol-Fed Rabbits 膽固醇喂養(yǎng)124天 然后飼料喂養(yǎng)101天膽固醇喂養(yǎng)106天 然后回到飼料喂養(yǎng)785天 (超過兩年!) Anitschkow, N. 1913. Beitr. Pathol. Anat. 56: 379404 7個國家男性TC水平和總死亡率的關(guān)系05101

4、520253035血清 TC mmol/L (mg/dL)冠心病死亡率 (%)北歐南歐，地中海地區(qū)美國塞爾維亞南歐，內(nèi)陸地區(qū)日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995

5、;274:131136.中國：膽固醇水平與死亡率增加Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up.Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation.Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282.冠心病死亡相對危險性平均 TC mmol/L

6、 (mg/dL)0.250.501.002.003.6(139)9412183.8(147)4.2(162)4.4(170)4.0(155)4.6(178)4.8(186) 3.53 (136)3.544.10 (137158)4.114.62 (159178)4.63 (179)基線 TC mmol/L (mg/dL)從1984年到1999年北京冠心病死亡增加的狀況- 男性 女性 年齡 35-44 45-54 55-64 65-74 35-44 45-54 55-64 65-74 -死亡率(1/100000) 1984 6 31 114 376 1 16 66 226 1999 15 55

7、168 476 0 23 73 347% 增長 粗率 154% 76% 47% 27% 0 40% 10% 54% 調(diào)整后 111% 49% 23% 16% 0 40% 20% 20%- Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關(guān)性:流行病學(xué)研究10年冠心病死亡率 (死亡數(shù)/1000)血清膽固醇 (mg/dl)總膽固醇水平減少1% 冠

8、心病危險性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇 (mg/dl)Framingham 研究 (n=5209)多重危險因素干預(yù)試驗(MRFIT) (n=361,662)204205-234235-264265-29429515020025030005040302010總膽固醇水平升高1% 冠心病危險性增加2%血脂異常的檢出20歲以上的成年人至少每5年測量一次空腹血脂，包括TC、LDL-C、HDL-C和TG測定對于缺血性心血管病及其高危人群，則應(yīng)每半年至少測定一次血脂對于因缺血性心血管病住院治療的患者應(yīng)在入院時或24小時內(nèi)檢測血脂繼發(fā)性或原發(fā)性高脂血癥繼發(fā)性高脂血癥是指由于全身系統(tǒng)性疾病所引

9、起的血脂異常。糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥，其他疾病有腎功能衰竭、肝臟疾病等。某些藥物如利尿劑、-受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可引起繼發(fā)性血脂升高在排除了繼發(fā)性高脂血癥后, 即可診斷為原發(fā)性高脂血癥血脂檢查的重點對象冠心病、腦血管病或周圍動脈粥樣硬化病者高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者冠心病或動脈粥樣硬化病家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)病或早病死者皮膚黃色瘤者家族性高脂血癥者40歲以上男性和絕經(jīng)期后女性也建議每年進(jìn)行血脂檢查我國人群的血脂合適水平TCmmol/LTCmg/dlLDL-Cmmol/LLDL-Cmg/dlHDL-Cmmol/LHDL-Cmg/dlTGmmol/LTGmg/dl合

10、適范圍5.182003.371301.76150邊緣升高5.18-6.19200-2393.37-4.14130-1591.76-2.26150-199升高6.192404.141601.55602.26200降低1.0440穩(wěn)定性心絞痛陳舊性心肌梗死有客觀證據(jù)的隱匿性心肌梗死或心肌缺血冠脈介入及冠脈手術(shù)后患者有臨床表現(xiàn)的冠脈以外動脈的粥樣硬化 糖尿病 BP140/90mmHg或正在接受降壓藥治療合并3項缺血性心血管病危險因素者冠心病及其等危癥穩(wěn)定型冠心病冠心病等危癥極高危人群的定義缺血性心血管病合并: 急性冠脈綜合征糖尿病心血管病合并: 多重危險因素(特別是糖尿病)嚴(yán)重及未得到很好控制的危險

11、因素(特別是長期吸煙)代謝綜合征的多重危險因素 (特別是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL, 伴有HDL-C20%為冠心病等危癥*急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病為極高危TC 200-239mg/dlLDL-C 130-159mg/dlTC240mg/dlLDL-C 160mg/dl無高血壓且其他危險因素數(shù)3低危低危高血壓或其他危險因素數(shù)3低危中危高血壓且其他危險因素數(shù) 1中危高危冠心病及其等危癥*高危高危*血脂異常的治療原則心血管危險因素血脂水平危險評估決定治療確定目標(biāo)值達(dá)標(biāo)改善生活方式與藥物治療血脂異常與飲食和生活方式有密切關(guān)系飲食治療和改善生活方式是血脂異常治療的基礎(chǔ)措施

12、。恰當(dāng)?shù)娘嬍澈蜕罘绞礁淖儗Χ鄶?shù)血脂異常者能起到與降脂藥相近似的治療效果，且治療費用少而且無副作用，應(yīng)大力提倡在改善生活方式基礎(chǔ)上，根據(jù)血脂異常的類型及其治療需要達(dá)到的目的選擇調(diào)脂藥物治療性生活方式改變(TLC)的基本要素*反式脂肪酸也能夠升高LDL-C，不宜多攝入。要素建議使LDL-C增加的營養(yǎng)素： 飽和脂肪酸* 膳食膽固醇總熱量的7 200mg/日能夠降低LDL-C的膳食成分 植物固醇 可溶性纖維素2克/日 1025克/日總熱量調(diào)節(jié)到能夠保持理想的體重或能夠預(yù)防體重增加體力活動包括足夠的中等強度鍛煉，每天至少消耗200k熱量血脂異常者開始治療標(biāo)準(zhǔn)值及治療目標(biāo)值mg/dl(mmol/L)危險

13、等級TLC開始藥物治療開始治療目標(biāo)值低危：10年危險性5%TC240(6.22)LDL-C 160(4.14)TC270(6.99)LDL-C 190(4.92)TC240(6.22)LDL-C 160(4.14)中危：10年危險性5-10TC 200(5.18)LDL-C 130(3.37)TC 240（6.22）LDL-C160(4.14)TC 200(5.18)LDL-C 130(3.37)高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險性10-15TC 160(4.14)LDL-C 100(2.6)TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)TC 160(4.14)LDL-C 100

14、(2.59)極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病TC 120(3.11)LDL-C 80(2.07)TC 160(4.14)LDL-C 80(2.07)TC 120(3.11)LDL-C 80(2.07)調(diào)脂藥物治療 他汀類 貝特類 煙酸類 膽酸螯合劑 膽固醇吸收抑制劑 其他: 普羅布考, -3脂肪酸血脂異常的藥物治療類別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)降脂療效安全性他汀類冠心病死亡率和致殘率明顯降低(4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS)，尤其是總死亡率顯著降低(AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、PROSPER、ASCOT、PROVE-IT、TNT和I

15、DEAL)LDL-C明顯HDL-CTG耐受性良好肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高肌病貝特類可能延緩冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)展，減少主要冠脈事件(臨床試驗包括HHS、VA-HIT、BIP、DAIS、FIELD等證實)TG明顯肌病(吉非羅齊)煙酸降低主要冠脈事件，并可能減少總死亡率(臨床試驗包括CDP、CLAS、FATS、HATS、ARBITER2等證實) TGHDL-C 明顯不良反應(yīng)有：顏面潮紅、高血糖、高尿酸、上消化道不適膽酸螯合劑N/ALDL-C不良反應(yīng)有：胃腸不適，便秘膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)N/A與他汀合用：LDL-C明顯HDL-C 明顯 TG明顯良好針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛 ACS，老

16、年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對照 與常規(guī)治療或活性藥物對照 早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用他汀15年循證歷程：奠定了抗動脈粥樣硬化基石地位2008JUPITER為

17、他汀用于心血管疾病一級預(yù)防提供了證據(jù)2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)他汀類藥物常用劑量和最大劑量國產(chǎn)血脂康：1.2g/日(含洛伐他汀10mg)*根據(jù)我國SFDA批準(zhǔn)的各產(chǎn)品說明書阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀常用劑量（mg/日）10202010-20405-10最大劑量*（mg/日）808080 408020現(xiàn)有他汀降低 LDL-C 水平 30%-40% 所需劑量(標(biāo)準(zhǔn)劑量)*藥物劑量（mg/d）LDL-C降低（%）阿托伐他汀1039洛伐他汀4031普伐他汀4034辛伐他汀20-4035-41氟伐他汀40

18、-8025-35瑞舒伐他汀5-1039-45* 估計LDL-C降低數(shù)據(jù)來自各藥說明書大多數(shù)人對他汀類的耐受性良好，起始劑量和中等劑量他汀治療，肝酶（ALT或AST）升高3ULN比率1%，但使用高劑量（80mg/d）則達(dá)2%-3%ALT/AST升高常呈一過性，多發(fā)生于用藥初期，繼續(xù)用藥70%患者肝酶將自然恢復(fù)同時伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長，提示示肝臟毒性發(fā)生 迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見.約1例/百萬人年他汀對肝臟的影響他汀類可引起肌肉有關(guān)的副作用，包括肌痛、肌炎、肌病和橫紋肌溶解21個臨床試驗結(jié)果顯示，肌病比率5/100,000人年，橫紋肌溶解1.6/100,0

19、00人年他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為20%)LDL-C level100 -160 -130 -190 -Lower Risk 2 risk factorsModerately High Risk 2 risk factors(10-yr risk 10-20%)Target 160mg/dLTarget 130mg/dL70 -Target 100 mg/dLTNT & PROVE-ITor optional 70 mg/dLModerate Risk 2 risk factors(10-yr risk 10%)Target 130 mg/dLASCOTor optional 10

20、0 mg/dLCirculation. 2004;110:227-239 Patient who had established CVD combine with acute coronary syndromes or multiple risk factors (esp. diabetes) or severe and poorly controlled risk factors (e.g., cigarette smoking) or metabolic syndrome (high TG, low HDL-C)LIP-EM-06005LDL-C的降幅與心血管相對風(fēng)險的減少Fabbri G

21、, Maggioni AP. Adv Ther. 2009;26(5):469-87HPS注：可定尚未在中國申請預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥ASCOTCARDS4-DASPENSPARCL4SWOSCOPSCARELIPIDPROSPERALERTLIPSAF/TEXJUPITERLDL-C降低(%)相對危險度降低 (%)0102030405060-50-40-30-20-100-60LDL-C100mg/dL時膽固醇酯能夠流入斑塊1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulat

22、ion. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . CIMT：動脈粥樣硬化進(jìn)展的替代指標(biāo)012345頸內(nèi)動脈CIMT(mm)0.900.91-1.101.11-1.391.40-1.80 1.81心?；蜃渲械南鄬︼L(fēng)險比值比：4.22 95%CI: 3.025.91Bots ML, Grobbee DE.Cardi

23、ovasc Drugs Ther. 2002;16(4):341-51.ASAP研究：阿托伐他汀延緩頸動脈IMT的增厚Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357(9256):577-81.-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化 (mm)阿托伐他汀40/80mg/d辛伐他汀20/40mg/d與基線相比:P=0.0001與基線相比:P=0.0005n=325名雜合子高膽固醇血癥患者Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.METEOR研究：瑞舒伐他

24、汀40mg治療顯著延緩頸動脈內(nèi)-中膜厚度的增厚時間 (年)頸動脈12個位置IMT的變化 (mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03進(jìn)展消退P=NS(瑞舒伐他汀與零斜率相比)安慰劑+0.0131 mm/yr (n=252)瑞舒伐他汀 40 mg-0.0014 mm/yr (n=624)P0.0001 (瑞舒伐他汀與安慰劑相比)安慰劑; CIMT的變化 (95% CI)瑞舒伐他汀 40 mg; CIMT的變化 (95% CI)METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中國的

25、適應(yīng)癥為治療高脂血癥。瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細(xì)處方信息。瑞舒伐他汀 40mg n=624安慰劑 n=252主要 CIMT最大值 (所有12個部位) 次要 下列部位的CIMT最大值: CCA 頸動脈竇 ICA頸總動脈 CIMT 平均值 -0.01+0.02+0.010.00CIMT 變化情況, mm/y (95% CI)-0.0014* (-0.0041 0.0014)+0.0131(0.0087 0.0174)-0.0038*(-0.0064 -0.0013)+0.0084(0.0043 0.0124)-0.0040*(-0.0090 0

26、.0010)終點+0.0172(0.0094 0.0251)+0.0039*(-0.0009 0.0088)+0.0145(0.0068 0.0221)+0.0004*(-0.0011 0.0019)+0.0088(0.0064 0.0112)CIMT=頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度; CCA=頸總動脈; ICA=頸內(nèi)動脈* 瑞舒伐他汀和安慰劑相比，P0.001; *瑞舒伐他汀和安慰劑相比，P=0.02瑞舒伐他汀對頸動脈IMT的影響Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在

27、中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中國的適應(yīng)癥為治療高脂血癥。瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細(xì)處方信息。2007 年 11 月 8 日 由于METEOR研究的結(jié)論，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了瑞舒伐他汀新的適應(yīng)證：延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展REVERSAL研究：阿托伐他汀阻斷高膽固醇血癥患者動脈粥樣硬化進(jìn)展Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80P0.02斑塊體積變化 (TAV)%與基線相比，P=0.001與基線相比，P=0.98-0.42.7-10123阿托伐他汀80mg/dN=2

28、53普伐他汀40mg/dN=249降低LDL-C可有效延緩并阻斷斑塊進(jìn)展斑塊破裂/血栓形成正常血管脂質(zhì)沉積動脈粥樣斑塊進(jìn)展Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . COSMOS研究冠狀動脈粥樣硬化研究采用血管內(nèi)超聲測定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用COronary atheroscerosis Study Measuring effects Of rosuvastatin評價瑞舒伐他汀2.5-20mg治療76周對CHD和高膽固醇血癥的日本患者動脈粥樣硬化斑塊的影響采用血管內(nèi)超聲 (IVUS) 測定斑塊體積的進(jìn)展瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣

29、硬化斑塊的適應(yīng)癥Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.COSMOS：研究設(shè)計患者 (n200)2075 歲CHD, 等待行CAG/PCI未接受他汀: LDL-C 3.6 mmol/L 或 TC 5.7 mmol/L接受他汀治療: LDL-C 2.6 mmol/L 或 TC 4.7 mmol/L訪視:周:18 合格 0 0瑞舒伐他汀 2.520 mg 7 28 8 32 9 36 10 40 11 44 12 48 13 52 14 56 15 60 16 64 17 68 18 72 19 76 6 24 5 20 4 16 3 12 2 8 1 4IVUS/CAG脂質(zhì)/hsCRPIV