從抗凝機(jī)制的角度理解和選用抗凝藥物課件

1、從抗凝機(jī)制的角度理解和 選用抗凝藥物L(fēng).CN.MKT.10.2017.4024Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175內(nèi)源性凝血途徑 外源性凝血途徑XIIaIXaIIaXaVaXIaVIIIaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白天然抗凝物抗凝血酶天然抗凝物蛋白C/蛋白S天然抗凝物組織因子途徑抑制物多靶點(diǎn)抗凝藥肝素類單靶點(diǎn)抗凝藥凝血因子直接抑制劑多靶點(diǎn)抗凝藥香豆素類II、IX、X、VII抗凝藥物的治療靶點(diǎn)抗凝藥物的趨勢：單靶點(diǎn)，有效，簡便，安全普通肝素VKA低分子肝素靜脈間接Xa抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑1930s

2、1940s1980s200220042008抗凝藥物的發(fā)展歷程：從多靶點(diǎn)向單靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化項(xiàng)目注射用抗凝藥物口服抗凝藥物代表藥物低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉華法林鈉達(dá)比加群依度沙班阿哌沙班利伐沙班作用靶點(diǎn)II、XXII、VII、IX、X、蛋白C、蛋白SIIXXX目前臨床常用抗凝藥物第一個新型口服抗凝藥物上市距今已多年，為臨床房顫患者卒中預(yù)防提供新選擇NOAC適應(yīng)癥獲批歷程201320122014201520112010 利伐沙班中國SPAF適應(yīng)癥 達(dá)比加群酯阿哌沙班中國房顫卒中預(yù)防適應(yīng)癥中國髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防中國髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防2009NOAC：新型口服抗凝藥中國DVTx適應(yīng)癥201620

3、17中國PE適應(yīng)癥中國DVTx/PE適應(yīng)癥代謝/排泄途徑給藥方式作用靶點(diǎn)注意事項(xiàng)目錄a因子抑制劑和IIa因子抑制劑*藥物類別代表藥物a因子抑制劑利伐沙班/阿哌沙班/依度沙班IIa因子抑制劑達(dá)比加群*：目前在中國上市的兩類新型口服抗凝藥物NOAC的作用靶點(diǎn)不同a和a因子作用靶點(diǎn)不同a因子抑制劑a因子抑制劑強(qiáng)效、可逆性、直接凝血酶抑制劑通過特異性阻擋凝血酶活性發(fā)揮抗栓作用抑制各種狀態(tài)的Xa因子，減少凝血酶的生成保留已形成的凝血酶，以維持正常的止血功能對凝血酶凝血以外的其他功能影響較小抑制Xa和IIa有何不同？干預(yù)Xa因子較干預(yù)IIa因子：更高效TFVIIaIXIXaXaXIIIIa起始放大Xa因子

4、 門控因子纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶原 凝血酶Xa是共同凝血途徑的第一步，是凝血瀑布中的關(guān)鍵因子擴(kuò)增的主要位點(diǎn)抑制1分子的Xa因子相當(dāng)于抑制1000分子的IIa因子無活性因子活性因子轉(zhuǎn)化催化摘自Spyropoulos 2007TFVIIaIXIXaXaXIIIIa起始放大Xa因子 門控因子纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶原 凝血酶無活性因子活性因子轉(zhuǎn)化催化摘自Spyropoulos 2007干預(yù)Xa因子不影響生理性止血已經(jīng)形成的凝血酶可發(fā)揮正常的生理性止血的作用Xa因子抑制劑對凝血酶生成的抑制更規(guī)則不會造成撤藥后凝血酶生成的反跳IIa因子抑制劑Xa因子抑制劑Thromb Haemost. 2011 De

5、c;106(6):1076-83a因子抑制劑同時干預(yù)PC系統(tǒng)的活化Thromb Haemost. 2011 Dec;106(6):1076-83PC：蛋白CTM：血栓調(diào)節(jié)蛋白Xa因子抑制劑的功能具有特異性不會干預(yù)PC系統(tǒng)的內(nèi)皮保護(hù)、抗炎、抗細(xì)胞凋亡等作用FIIa介導(dǎo)活化的APC具有多種保護(hù)作用Thromb Haemost 2014; 111: 625633內(nèi)皮完整內(nèi)皮保護(hù)FIIa介導(dǎo)的PAR-1活化，保持屏障的通透性穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞骨架，保持血管完整性抗炎減少促炎細(xì)胞因子（IL-6、IL-8、IL-1和TNF-）表達(dá)減少白細(xì)胞粘附和滲透減少血管粘附分子表達(dá)減少白細(xì)胞組織因子表達(dá)上調(diào)抗炎性細(xì)胞因子I

6、L-10抗細(xì)胞凋亡下調(diào)促細(xì)胞凋亡基因表達(dá)上調(diào)抗細(xì)胞凋亡基因表達(dá)PAR1裂解活化PC被FIIa-TM-EPCR復(fù)合物活化為APCAPC促使FVIIIa和FVa失活EPCR：內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體APC：活化蛋白CPAR1：蛋白酶活化受體1Xa因子抑制劑具有較寬的治療窗020406080100120050100150200250凝血時間 (s)凝血酶Xa因子酶稀釋度Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):49抑制a因子比抑制IIa因子有更廣泛的治療窗，達(dá)到同樣的抗凝效果，a因子具有更寬的血藥濃度范圍代謝/排泄途徑給藥方式注意事項(xiàng)NOACs的藥理學(xué)特性藥物吸收Lanc

7、et. 2015 Mar 11. pii: S0140-6736(15)60243-4.中華心血管病雜志血栓循證工作組.中華心血管病雜志.2014;42(5):362-369.*艾多沙班(依度沙班）在中國尚未上市6-22%無影響39%無影響進(jìn)食對吸收的影響達(dá)比加群Dabigatran利伐沙班Rivaroxaban 阿哌沙班Apixaban 艾多沙班Edoxaban 因素指標(biāo)IIaXaXaXa前體藥物是否否否給藥途徑口服口服口服口服生物利用度3-7%66%（100% 食物）50%62%達(dá)到Cmax(h)1-32-43-41-2半衰期（h）12-175-139-1410-14腎清除率80%35%2

8、7%50%肝代謝：包括CYP3A4 否是（清除）是（清除；minor CYP3A4contribution）極少H2B/PPI 吸收-12%-30%無影響無影響無影響胃腸道不良反應(yīng)消化不良否否否臨床劑量150mg,110mg(歐洲）；75mg(美國）20mg/ 15mg/10mg5mg/ 2.5mg60mg/ 30mg利伐沙班生物利用度高，高效抑制Xa因子利伐沙班生物利用度高，10mg口服后生物利用度100%，15mg/20mg生物利用度66%（與食物同服可增加生物利用度，100%）篩選200000種化合物，將5種主導(dǎo)化合物確定為改良的起點(diǎn)，通過對化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)一種對Xa因子高效抑制的

9、化合物BAY 59-7939 （利伐沙班），其對Xa因子具有高度選擇性且吸收極佳Roehrig,et al.2005;Perzborn,et al.2011正己烷氨基甲酸酯親脂性苯甲脒基強(qiáng)堿性水溶性由于達(dá)比加群生物利用度低一旦其吸收和排泄受到影響，對血漿濃度影響較大達(dá)比加群為前體藥物，生物利用度低達(dá)比加群的研發(fā)過程中的IIa因子抑制劑親水性強(qiáng)，難以吸收，為了改善這一特性，用正己氨基甲酸酯基團(tuán)置換了原來苯甲醚基團(tuán)的H，從親水性變成了親脂性，增加了吸收，但仍生物利用度低Drug Metab Dispos. 2008 Feb;36(2)_386-99.制劑差異導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)不同成分：甲磺酸達(dá)比加

10、群酯制劑：膠囊（酒石酸顆粒）酸性環(huán)境溶解吸收酒石酸顆粒在胃內(nèi)崩解，瞬間釋放大量酸性物質(zhì)，刺激胃粘膜無需考慮胃腸內(nèi)的酸堿值，對胃腸道的刺激少成分：利伐沙班制劑：片劑不受H2受體拮抗劑和抗酸劑導(dǎo)致的胃內(nèi)pH變化的影響B(tài)LOOD, 2012 ,119(13):3016-3023.J Thromb Thrombolysis (2014) 37:217233.Clin Pharmacokinet (2014) 53:116.R110胃內(nèi)pH值對NOAC的影響當(dāng)達(dá)比加群酯與泮托拉唑聯(lián)合使用時，達(dá)比加群血藥濃度時間曲線下面積出現(xiàn)大約30%的下降。利伐沙班與奧美拉唑聯(lián)用時，未觀察到有臨床意義的藥代動力學(xué)或藥效

11、學(xué)相互作用。1. Rivaroxaban SmPC; 2. Dabigatran SmPC; 給藥方式注意事項(xiàng)NOACs的藥理學(xué)特性代謝及清除Lancet. 2015 Mar 11. pii: S0140-6736(15)60243-4.中華心血管病雜志血栓循證工作組.中華心血管病雜志.2014;42(5):362-369.*艾多沙班(依度沙班）在中國尚未上市不同NOAC腎臟代謝比例不同Heidbuchel H, et al. Europace.2013 May;15(5):625-51.達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班艾多沙班臨床I期：腎功能損害對利伐沙班的PK/PD的影響腎臟清除能力隨腎損害程度

12、的加重而下降對PD的影響反映了對PK的影響輕度、中度腎損害患者可參加臨床II 期和臨床III 期試驗(yàn)Data from Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712.04812162024050100150200250時間 (小時)利伐沙班血漿濃度(g/L)健康對照(CrCL 80 mL/min) 輕度腎損害(CrCL 5079 mL/min) 中度腎損害(CrCL 3049 mL/min) 嚴(yán)重腎損害(CrCL 50 ml/mi

13、n)； 95%置信區(qū)間15 mg OD 利伐沙班 (CrCl 50 ml/min)；95%置信區(qū)間中度腎功能不全患者：選擇利伐沙班15mg OD血藥濃度 (g/L)中度腎功能不全AF患者(CrCl3049 mL/min) 15 mg OD和20 mg OD (正?；蜉p度腎功能不全AF患者)暴露量相似Mueck W et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(10):675686.IIa因子抑制劑較Xa因子抑制劑用于腎功能不全患者AUC的增加更明顯備注： 圖表數(shù)據(jù)均基于各自SmPCs. 非頭對頭比較. 依度沙班數(shù)據(jù)目前不可用.Stangier J et al. Clin

14、 Pharmacokinet. 2010;49(4):259268;1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3.Dabigatran SmPC輕度中度重度輕度中度重度輕度中度重度NOAC在腎功能不全時半衰期的變化不同EHRA 2015 update達(dá)比加群阿哌沙班艾多沙班利伐沙班CrCl80mL/min1217h12h1014h59h(青少年)1113h(老人)CrCl：5080 mL/minCKD I期和II期17h(+50%)14.6h(+16%)8.6h(+32%) SmPC8.7h(+44%)CrCl：3050 mL/minCKD III期19h(

15、+320%)17.6h(+29%)9.4h (+74%)SmPC9.0h(+52%)CrCl：530 mL/minCKD IV期28h(+530%)17.3h(+44%)16.9h(72%)SmPC9.5h(+64%)CrCl 15 mL/minCKD V期且未透析NA(+36%)(+93%)SmPC(+70%)腎功能損害患者利伐沙班用藥指導(dǎo)腎功能損害程度VTExSPAFVTEp輕度腎功能損害(肌酐清除50-80ml/min)前三周15mg，每日2次20mg，每日1次10mg，每日1次三周后20mg，每日1次中度腎功能損害(肌酐清除率30-49ml/min)前三周15mg，每日2次15mg，每

16、日1次10mg，每日1次三周后20mg，每日1次若出血風(fēng)險超過DVT及PE復(fù)發(fā)風(fēng)險，降為15mg，每日1次重度腎功能損害(肌酐清除率15-29ml/min)避免使用15mg，每日1次避免使用腎衰竭(肌酐清除率15ml/min)避免應(yīng)用不推薦使用避免使用輕度腎功能損害患者服用利伐沙班無需劑量調(diào)整利伐沙班說明書(VTEx：VTE治療； SPAF：房顫卒中預(yù)防；VTEp：VTE預(yù)防）NOAC在合并CKD患者的使用 監(jiān)測： 長期服用NOAC，嚴(yán)密監(jiān)測腎功能，至少一年一次； CKDIII期（30-60ml/min）每6個月一次，如遇到可能影響腎功能的急性疾病，如感染、心衰等需隨時監(jiān)測此外，老年和服用達(dá)比

17、加群的患者需重點(diǎn)關(guān)注CKD IV期（120 kg (n=12) 080100140180024681012141618202224利伐沙班血漿濃度 (g/l)血漿濃度 (g/l)(幾何平均值)基線后的時間 (小時)0510152025050100150200250300年輕女性 n=6老年女性n=6年輕男性n=6老年男性n=6Cmax 在體重 50 kg的個體中的變化無臨床相關(guān)性年齡和性別對血藥濃度的影響無臨床相關(guān)性，對PD的影響無臨床相關(guān)性1.2年齡、性別、體重對PK/PD無顯著影響1601206040高齡兒童低體重性別老年人的劑量需要依據(jù)出血風(fēng)險、腎功能及全身狀態(tài)決定，多數(shù)情況下無需調(diào)整劑

18、量；對于房顫卒中預(yù)防的高齡(75歲)的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次尚無任何證據(jù)明確利伐沙班用于0-18歲兒童的安全性和有效性。因此，不推薦將利伐沙班用于18歲以下的兒童無需調(diào)整劑量極端體重(120kg)對利伐沙班的血漿濃度有輕微影響(小于25)；對于房顫卒中預(yù)防的低體重患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次利伐沙班說明書高齡/兒童/低體重/不同性別患者利伐沙班的用藥指導(dǎo)僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用用于非瓣膜房顫卒中預(yù)防的成年患者，對低體重和高齡（75歲）患者，醫(yī)生可根據(jù)患者情況，酌情使用15mg每日一次孕育及哺乳期婦女推薦育齡婦女需要抗凝治療的育齡婦女必須咨詢醫(yī)師在接

19、受利伐沙班治療期間應(yīng)避孕妊娠期婦女利伐沙班禁用于妊娠期婦女分娩尚未在臨床試驗(yàn)中研究利伐沙班在分娩期間的安全性及有效性哺乳期婦女利伐沙班禁用于哺乳期婦女必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療孕婦及哺乳期婦女利伐沙班用藥指導(dǎo)利伐沙班說明書尚未在人體中進(jìn)行過評價利伐沙班對生育力產(chǎn)生影響的專門研究僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用注意事項(xiàng)代謝/排泄途徑1234藥代動力學(xué)藥效學(xué)安全性依從性NOACs給藥方式不同的原因是基于II期臨床研究結(jié)果，并綜合考慮以上五方面因素：新型口服抗凝藥物給藥方式的選擇5有效性利伐沙班一日一次依度沙班一日一次阿哌沙班一日兩次達(dá)比加群一日兩次NOAC 長期抗凝治療給藥頻率的選擇利伐沙班一日一

20、次給藥劑量依賴性抑制凝血酶生成可達(dá)到24小時ETP, 內(nèi)源性凝血酶能力.Adapted from Harder S et al. Blood 2003;102:A3003. 健康志愿者02468101214161820ETP-峰值 (膠原)020406080100時間 (小時)024681012141618202224ETP-峰值 (組織因子)020406080100時間 (小時)30 mg 利伐沙班 (n = 8)5 mg 利伐沙班 (n = 8)安慰劑 (n = 8)內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑222481%房顫患者傾向于一天一次使用抗凝藥物歐洲調(diào)研: 1507名有房顫的患者Zamoran

21、o JL,et al.presented at ESC 2012; Bakhai A,et al.BMC Cardiovasc Disord.2013;13:1081177.6%80.7%11.7%10.8%80.5%8.7%11.9%74.3%13.8%7%85.7%7.4%80.4%15.9%3.7%82%12.6%5.4%231210245230222患者優(yōu)先選擇的抗凝劑量方案(%)odbid不確定/拒絕回答TOTAL 持續(xù)治療的患者比例(%)3個月1年6個月2年N=32634Vs 達(dá)比加群(HR 0.64, 95% CI 0.620.67) Vs 華法林 (HR 0.62, 95% C

22、I 0.590.64)持續(xù)治療：相鄰兩次的藥物處方時間間隔未60天患者接受利伐沙班、達(dá)比加群和華法林治療隨訪平均時間分別為329、482和454天口服抗凝藥持續(xù)治療情況PLoS One. 2016 Jun 21;11(6):e0157769. 利伐沙班持續(xù)治療率顯著高于達(dá)比加群和華法林注意事項(xiàng)代謝/排泄途徑H. Heidbuchel,et al.Europace 2015 禁止與NOACs聯(lián)合使用的藥物禁止合用可維持原劑量，但若有2種以上黃色合用需專家評價 需調(diào)整劑量影響機(jī)制達(dá)比加群酯阿哌沙班艾多沙班利伐沙班伊曲康唑；IL酮康唑。泊沙康唑；伏立康唑強(qiáng)效P糖蛋白競爭CYP3A4抑制+140-15

23、0%100%+87-95%最多+160%艾滋病毒蛋白酶抑制劑(如利托那韋)P糖蛋白/ BCRP競爭或誘導(dǎo)劑；CYP3A4抑制NA大幅度增長NA最多增加153%H. Heidbuchel,et al.Europace 2015 NOACs與常見藥物的聯(lián)合使用禁止合用可維持原劑量，但若有2種以上黃色合用需專家評價 需調(diào)整劑量影響機(jī)制達(dá)比加群酯阿哌沙班艾多沙班利伐沙班他汀類阿托伐他汀P糖蛋白競爭和CYP3A4抑制18%NA無影響無影響抗酸劑H2B；質(zhì)子泵抑制劑；鋁鎂氫氧化物胃腸吸收減12-30%無影響無影響無影響抗生素克拉霉素紅霉素中度P糖蛋白競爭和CYP3A4抑制+15-20%NA+90%30-54%利伐沙班與維生素K拮抗劑(VKA)的轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換 DVT SPAFVKA換利伐沙班停用VKA，INR2.5時，開始利伐沙班治療停用VKA，INR3.0時*，開始利伐沙班治療出血風(fēng)險高的患者，建議當(dāng)INR 2.0-2.5時開始利伐沙班治療利伐沙班換VKA聯(lián)用 VKA 和利伐沙班，直至 INR 2.0可停用利伐沙班VKA從標(biāo)準(zhǔn)劑量起始，隨后根據(jù) INR 檢查結(jié)果調(diào)整 VKA 給藥劑量 患者聯(lián)用利伐沙班與 VK