高血壓規(guī)范化藥物治療1課件

1、高血壓規(guī)范化治療北大人民醫(yī)院 心臟中心 張前降壓藥的種類1、利尿劑2、-受體阻滯劑3、鈣離子拮抗劑4、轉(zhuǎn)換酶抑制劑5、血管緊張素-受體拮抗劑6、-受體阻滯劑7、其他-受體阻滯劑脂溶性：心得安、美托洛爾水溶性：氨酰心安、索他洛爾半脂半水性：比索洛爾具有-阻滯的-受體阻滯劑：卡維地洛、柳安芐心定、阿爾馬爾脂溶性通常吸收迅速而完全，吸收率90%，在肝臟進(jìn)行廣泛的首過代謝，所以至體循環(huán)的只要30%-50%，并與血漿蛋白高度結(jié)合，（如心得安結(jié)合約90%），并廣泛分布與體內(nèi)各組織，半衰期一般較短。完全在肝臟代謝。水溶性通常吸收緩慢而不完全，如氨酰心安在胃腸道吸收率只要50%，并且很少被代謝，85%-100

2、%從腎臟以原尿的形式排出，與血漿蛋白結(jié)合較少，半衰期較脂溶性長。按選擇性分類非選擇性:心得安選擇性:阿替洛爾 美托洛爾 比索洛爾兼有阻滯作用的阻滯劑:卡維地洛 拉貝洛爾 阿爾馬爾受體阻滯適應(yīng)癥年輕的高血壓患者伴陣發(fā)性房性心動過速，或心率快的患者伴心絞痛或既往有心肌梗塞的患者合并甲亢、偏頭痛和術(shù)前高血壓卡維地洛、受體阻滯作用2：1非選則性1 2阻滯作用， 1阻滯抑制腎素-血管緊張素-醛固同系統(tǒng)，降低腎素活性強(qiáng)效的抗氧化作用氧自由基清除作用 *95% CI (1.88, 14.72); P=.01, carvedilol vs metoprolol tartrate.Difference in t

3、reatment duration related to drug discontinuance in the metoprolol tartrate group associated with a higher side effect incidence.卡維地洛(n=498)美托洛爾(n=737)療程 (天數(shù) SD)*155 52147 60完成5個月維持治療的患者比例80%74%平均劑量17.5 mg BID128 mg BIDAgents titrated to achieve target BP based on prescribing information.Bakris, et

4、al. JAMA. 2004;292:2227-2236. Data on file. GlaxoSmithKline.療程和用藥劑量BP和HRBaselineMonth 5BaselineMonth 5BaselineMonth 5Mean SBP (mm Hg)Mean DBP (mm Hg)Mean HR (beats/min)卡維地洛 (n=454)美托洛爾 (n=636)Bakris, et al. JAMA. 2004;292:2227-2236. Data on file. GlaxoSmithKline.P=.004P=NSmcU/mL*mmol/LBakris, et al.

5、 JAMA. 2004;292:2227-2236.GEMINI：HOMA測定胰島素抵抗卡維地洛 (n=371)美托洛爾(n=540) 基線 5個月后 基線 5個月后卡維地洛治療較美托洛爾治療7.2%(13.8, .20) P=0.04GEMINI：總膽固醇P.001P=.5卡維地洛治療較美托洛爾治療2.9%(4.6, 1.15)P=.001mg/dLBakris, et al. JAMA. 2004;292:2227-2236. Data on file. GlaxoSmithKline.卡維地洛 (n=433)美托洛爾(n=625) 基線 5個月后 基線 5個月后GEMINI：結(jié) 論 GE

6、MINI是第一個大規(guī)模隨機(jī)研究，在2型糖尿病患者評價在ACEI治療的基礎(chǔ)上，加用受體阻滯劑，獲得推薦的、290不用定期查鉀或補(bǔ)鉀(每日1-3G)劑量宜小不宜大副作用長期較大劑量使用有升高血糖、血脂、血尿酸，降低胰島素細(xì)胞敏感性等副作用小劑量使用能明顯降低腦卒中和冠心病事件的發(fā)生，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，對糖、脂、電解質(zhì)代謝等無不良影響聯(lián)合用藥最好用ACEI和ARB利尿藥與臨床試驗(yàn)MEHPHAPPYMAPHYSTOP-HYPERFENSRONMRCTOMHS 更合理的降壓治療 合理的血壓目標(biāo)水平 適宜的降壓藥物 最佳的聯(lián)合治療方案 恰當(dāng)?shù)馁M(fèi)用/效益比值建議對輕、中度高血壓患者，按藥物的適應(yīng)癥，首先采用小劑

7、量的單藥制劑治療、逐漸增加劑量直至常規(guī)治療量，力圖達(dá)靶目標(biāo)血壓水平。 聯(lián)合用藥或選用合理的固定復(fù)方制劑。不同的固定復(fù)方制劑適應(yīng)于不同的高血壓患者， 要根據(jù)高血壓患者的危險因素、相關(guān)疾病的狀況選用相應(yīng)的固定復(fù)方制劑。 高血壓合并糖尿病 首選阻斷RAS: ARB / ACEI 鈣拮抗劑 吲噠帕胺 長期及大量應(yīng)用噻嗪類利尿劑傳統(tǒng)阻滯劑有增加新發(fā)糖尿病的危險 高血壓合并腦血管病 鈣拮抗劑+噻嗪類利尿劑 ARB (ACEI) +噻嗪類利尿劑 高血壓合并高脂血癥 ACEI+鈣拮抗劑 吲噠帕胺 受體阻滯劑 大劑量利尿劑及傳統(tǒng)受體阻滯劑可引起甘油三酯升高及HDL下降降壓0號成分組成：肼苯噠嗪12.5 利血平1

8、.5 雙氫12.5 氨苯碟定12.5與國際復(fù)方制劑的比較美國SERAPES:利血平0.1mg 肼苯達(dá)嗪25mg 雙氫15mg降壓0號: 利血平0.1mg 肼苯達(dá)嗪12.5mg 雙氫12.5mg試驗(yàn)設(shè)計時，沒有大型對照試驗(yàn)比較新型（ ACEI, CCB, -阻滯劑) 與傳統(tǒng)治療藥物 (利尿劑, -阻滯劑)的益處。1995年關(guān)于CCB安全性的爭論AMI ？腫瘤，消化道出血 ？對糖尿病、腎臟患者的不利作用？ALLHAT研究的背景前瞻性，隨機(jī)，雙盲，活性藥物對照，注意入選臨床實(shí)踐中常見的各種患者群，大規(guī)模 (42,000余名患者)，終點(diǎn)明確的高血壓研究出于道德原因，未設(shè)安慰劑組降脂治療組為非盲、開放設(shè)

9、計研究設(shè)計研究入選病人情況42,418 名病人（氨氯地平/氯噻酮/賴諾普利三組共33,357名病人）623 個研究中心平均年齡: 67 (35% 70 歲)47% 女性36% 黑人19% 西班牙裔36% 糖尿病47% 已知心血管疾病ALLHAT：平均收縮壓ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.1501451401351300123456隨訪，年血壓mm Hg賴諾普利 氨氯地平氯噻酮第5年與氯噻酮相比血壓差異：+2 mm Hg P.001+0.8 mm Hg P=.03ALLHAT：平均舒張壓ALLHAT Co

10、llaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.血壓mm Hg90858075700123456隨訪，年賴諾普利氨氯地平氯噻酮0 mm Hg -0.8 mm Hg P.001第5年與氯噻酮相比血壓差異：利尿劑的一線降壓藥地位進(jìn)一步肯定，在聯(lián)合用藥中不可缺少包括糖尿病患者對ALLHAT 的初步解讀 降壓治療與心血管危險控制基本觀點(diǎn) 長期有效降壓治療能顯著減少心腦血管病發(fā)生率。 降壓治療的益處主要來自血壓降低。 益處大小受患者心血管危險程度、血壓控制目標(biāo)水平、治療方案降壓以外有利作用或不利作用的影響。提高高血壓藥物治療的合理性、技巧性是當(dāng)務(wù)

11、之急我國高血壓的知曉率為44.7%，治療率為28.2%控制率僅8.1% 原因不在于無法獲得藥物，而應(yīng)歸咎于治療不力！ 未治療30.8%治療69.2%單藥治療80.82%兩藥聯(lián)合15.03%3種以上藥物具體不詳達(dá)標(biāo)6.82%未達(dá)標(biāo)93.18% 國家10.5攻關(guān)子課題 高血壓患者中降壓情況的分析N=9000血壓控制目標(biāo)值高血壓患者：140/90 mmHg糖尿病患者：1g/d:120/70mmHg單藥常規(guī)藥量治療可能的有效%鈣離子拮抗劑 4070%血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑 2560%血管緊張素II受體拮抗劑 3564%-受體阻滯劑 3060%利尿劑 3562%單藥治療的順應(yīng)性的 %Bloom BS Clin

12、 Ther 1998;20(4):671-681利尿劑(n=5226)64%58%50%43%38%B-阻斷劑(n=4994)氯沙坦(n=567)ACEI(n=5842)CCB(n=5094)P 0.007藥效與副作用之間的模式 療效 副作用 隨著劑量的增加，療效增加，但副作用也增加。 鈣離子拮抗劑、利尿劑是這種作用模式藥效與副作用之間的模式 療效 副作用隨著劑量的增加，療效增加，但劑量到了一定程度，則療效不增加，反而副作用增加。 ACEI是這種作用模式100806040200有效性(%)不耐受性(%)劑量高血壓治療窗 AJ. J Hypertens. 1997;15(suppl 7):S27

13、-S33.100806040200100806040200100806040200100806040200100806040200100806040200100806040200100806040200100806040200100806040200100806040200100806040200100806040200100806040200100806040200100806040200高血壓藥物治療的新趨勢將血壓達(dá)到靶目標(biāo)水平；減少或避免增加危險因素；逆轉(zhuǎn)已損害的相應(yīng)靶器官；減少心、腦血管病的發(fā)生和死亡。同時減少藥物不良反應(yīng)及不良的相互作用。 血壓 直接機(jī)制(自動調(diào)節(jié))腎上腺素能機(jī)制(，

14、)鹽機(jī)制(氯化鈉)體液/激素機(jī)制(血管緊張素II、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素)維持血壓的主要機(jī)制DirectAdrenergicSaltHumours降壓藥物聯(lián)合治療 單藥治療只能控制30-40%病人的舒張壓達(dá)到目標(biāo)水平，聯(lián)合治療可達(dá)到90%以上 單藥治療只干預(yù)一種升壓機(jī)理，聯(lián)合治療干預(yù)多種機(jī)理 減少或抵銷不良反應(yīng) 不同峰效應(yīng)時間的藥物聯(lián)合有可能延長降壓作用時間 增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)靶器官損害的效果容量-RAS兩極學(xué)說與降壓藥聯(lián)合 利尿劑 b-受體阻滯劑 ACEI CCB ARB利尿劑受體阻滯劑 AT1-受體阻滯劑 a受體阻滯劑 鈣離子拮抗劑ACEIESH/ESC:合理的降壓聯(lián)合治療方案聯(lián)合藥物的原則Cambr

15、idge AB/CD法則ACEIA 抑制腎素系統(tǒng)活性AIIA B-阻滯劑CCCB 激發(fā)腎素系統(tǒng)活性D利尿劑 兩藥聯(lián)合A（或B）+C（或D） 三藥聯(lián)合A+C+DLancet 1999; 353: 2008-13. HOT study: 目標(biāo)血壓大多數(shù)能夠逐步達(dá)到，但多數(shù)需要聯(lián)合用藥。 單劑治療(30%)兩種藥物聯(lián)用(40%)3種或3種以上藥物聯(lián)用(30%) 136/80133/79132/78單藥治療聯(lián)合治療44%39%24%140/8126%80 mm Hg142/8332%85 mm Hg144/8537%90 mm Hg單藥治療和聯(lián)合治療的情況比較（HOT Study）收縮壓/舒張壓mm

16、Hg全球亞洲收縮壓/舒張壓mm Hg目標(biāo)血壓越低,合并用藥率越高UKPDS 38. BMJ 1998; 317:703-7131個藥物(29%)2 個藥物(44%) 3個以上(27%)0 或 1 個藥物(69%)控制不嚴(yán)格嚴(yán)格控制血壓 3 個以上(8%)UKPDS: 需要多少藥物控制血壓 2 個藥物(23%)抗高血壓藥物聯(lián)合治療的途徑處方臨時聯(lián)合固定劑量聯(lián)合處方聯(lián)合用藥原則從低劑量開始合理的聯(lián)合用藥合理換藥，合理加藥使用長效制劑宗旨:小劑量減少不良反應(yīng)，提高依從性，有效保護(hù)靶器官，減少心腦血管事件的發(fā)生合理的聯(lián)合用藥降壓作用要疊加減少及并不增加不良反應(yīng)合理的聯(lián)合用藥利尿劑： + ARB(ACE

17、I) + 受體阻滯劑 + 鈣拮抗劑 阿米洛利或氨苯喋定+HCT合理的聯(lián)合用藥鈣拮抗劑：+ ARB (ACEI) + 阻滯劑 + 利尿劑合理的聯(lián)合用藥受體阻滯劑： + 受體阻滯劑 + ACEI 在肥胖、高脂血癥、中年舒張壓升高等是很好的配伍。合理的聯(lián)合用藥二氫吡啶類 + 非二氫吡啶類鈣拮抗劑 作用在細(xì)胞膜該通道的不同部位 （外側(cè)及中、內(nèi)側(cè)） 協(xié)同降壓作用合理的聯(lián)合用藥硝酸酯類 與ARB (ACEI)、鈣拮抗劑、利尿劑 適用:老年收縮期高血壓 特點(diǎn):明顯降低收縮壓 降低脈壓不合理的降壓藥聯(lián)合治療方案CCBs+阻滯劑非二氫吡啶類CCBs+ 阻滯劑不太合理的降壓藥聯(lián)合治療方案ACEI+ARB阻滯劑+A

18、CE抑制劑處方臨時聯(lián)合可能的問題不合理臨床聯(lián)合應(yīng)用、不能達(dá)到協(xié)同降壓，反增加副作用（B-受體拮抗劑+非2氫吡啶鈣拮抗劑）降壓疊加或協(xié)同效應(yīng)受給藥順序影響。（鈣離子拮抗劑+利尿劑）治療方案較復(fù)雜，病人服用不方便，降低依從性費(fèi)用較高（鈣離子拮抗劑+ACEI）合理的固定劑量復(fù)方制劑治療對高血壓可能的益處控制率高副作用少良好的依從性更優(yōu)越的效價比固定劑量復(fù)方降壓藥研制產(chǎn)生疊加或協(xié)同降壓效應(yīng)不良反應(yīng)減少，至少不疊加藥物之間相互無干擾，不影響吸收和生物利用度合理的劑量配伍，多層次設(shè)計(Factorial Design)和效應(yīng)面分析(Response surface Analyses)國內(nèi)已有的固定劑量復(fù)方

19、制劑海捷亞（科素亞ARB-HCTZ)復(fù)方卡托普利(ACEI-HCTZ)復(fù)方降壓片(利血平-肼苯達(dá)嗪-HCTZ)復(fù)方羅布麻(胍乙啶-肼苯達(dá)嗪-HCD)降壓0號(利血平-肼苯達(dá)嗪-HCTZ-氨苯喋定)固定復(fù)方制劑特點(diǎn)之一降壓療效增加，更易達(dá)到靶目標(biāo)值海捷亞 (科素亞50mg+雙氫12.5mg)降壓速度變快（從3周提前至1周）；降壓幅度增加；谷/峰比值升高（從原62%提高值85%）；治療順應(yīng)性好。Comparison of the Blood Pressure-Lowering Effects and Tolerability of Losartan- and Amlodipine-Based Re

20、gimens in Patients with Isolated Systolic Hypertension Volpe et al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489 對于單純收縮期高血壓患者應(yīng)用氯沙坦和氨氯地平為基礎(chǔ)的降壓比較療效和耐受性研究研究設(shè)計和劑量劑量滴定，直至收縮壓 140 mmHg周 4周 0周 18安慰劑氯沙坦 50 mg氨氯地平 5 mg氯沙坦 50 mg + HCTZ 12.5 mg (海捷亞1片)氯沙坦100 mg + HCTZ 25mg （科素亞1片+海捷亞1片）氨氯地平 10 mg(5mg X 2片）氨氯地平 10mg(5

21、mgX2片)+HCTZ 25 mg周 6周 12（科素亞1片）研究結(jié)束時用藥情況用藥組第6周第12周第18周氯沙坦/海捷亞組病例數(shù)（%）氯沙坦50mg432 (100)151(35)124( 28.7)海捷亞1片氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg280(64.8)155(35.9)海捷亞2片氯沙坦100mg/HCTZ25mg1(0.2)153(35.4)氨氯地平/氨氯地平+利尿劑組病例數(shù)（%）氨氯地平5mg425 (100)183(43.1)157(36.9)氨氯地平10mg240(56.5)147(34.6)氨氯地平10mg+HCTZ25mg2(0.5)121(28.5)Volpe et

22、al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489 Adapted from M Volpe et al Clinical Therapeutics Vol25 No.5 2003 1469-1489兩組血壓控制：降幅相當(dāng)坐位谷值收縮壓降低(mmHg)-氯沙坦-氨氯地平-海捷亞-氨氯地平2片-海捷亞2片-氨氯地平2片+25mg HCTZN=432N=425周DBPSBP臨床研究表明：海捷亞 起效迅速，大部分患者的降壓作用在第一周即能體現(xiàn)Adapted from Julian Critchley A.J.H. et al., Current Therapeuti

23、c Research 57:392-407, 1996-25-20-15-10-500123456789101112周舒張壓收縮壓血壓下降(毫米汞柱)平穩(wěn)的血壓控制臨床研究表明：海捷亞每日一次給藥，能提供24小時平穩(wěn)、高效的降壓保證Adapted from MacKay JH et al Arch Intern Med 156:278-285, 199612周時，坐位舒張壓的平均改變值(毫米汞柱)n=114T/P=85%固定復(fù)方制劑特點(diǎn)之二不良作用少，耐受性好氯沙坦HCTZ尿酸: 防止血鉀丟失尿酸: 血鉀: 海捷亞氯沙坦平衡低劑量利尿劑的代謝影響的作用兩組的耐受性差異顯著Volpe et al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489 AE: Adverse Experience* Determined by the Investigator to be possibly, probably or defin