制藥企業(yè)驗(yàn)證總計(jì)劃

PAGEPAGE1文件編號(hào)：文件編號(hào)：標(biāo)題：驗(yàn)證總計(jì)劃起草人起草日期審核人審核日期批準(zhǔn)人共2頁(yè)第1頁(yè)批準(zhǔn)日期頒發(fā)部門(mén)分發(fā)部門(mén)GMP辦公室執(zhí)行日期修訂號(hào)修訂執(zhí)行日期變更記錄修訂內(nèi)容及原因修訂人目 的:制定本企業(yè)驗(yàn)證總計(jì)劃，確保在正式投產(chǎn)之前對(duì)有關(guān)需要驗(yàn)證的工作已完成，從而保證生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品質(zhì)量均能達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，符合GMP要求。適用范圍:所有驗(yàn)證項(xiàng)目。責(zé)任者:驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組及相關(guān)部門(mén)內(nèi) 容:簡(jiǎn)介 可根據(jù)本企業(yè)技改新建項(xiàng)目作一概括性介紹，內(nèi)容包括總投資，筑面積，不同潔凈區(qū)面積、生產(chǎn)劑型、生產(chǎn)能力、主要產(chǎn)品和驗(yàn)證項(xiàng)目等。驗(yàn)證范圍廠房設(shè)施廠房建筑部分、潔凈廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)。公用工程系統(tǒng)工藝用水：純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)；壓縮空氣系統(tǒng)；氮?dú)庀到y(tǒng)；氫氣系統(tǒng)；第頁(yè)P(yáng)AGE2第頁(yè)P(yáng)AGE2PAGEPAGE2檢驗(yàn)方法除藥典法定方法以外的檢驗(yàn)方法均應(yīng)驗(yàn)證。能確認(rèn)。檢驗(yàn)儀器設(shè)備均應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，確保檢測(cè)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。生產(chǎn)工藝每種產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝均需進(jìn)行驗(yàn)證。設(shè)備清洗與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備均應(yīng)作清洗驗(yàn)證設(shè)備滅菌產(chǎn)品滅菌鍋和設(shè)備滅菌釜均需進(jìn)行驗(yàn)證主要原輔料變更當(dāng)主要原輔料供應(yīng)商變化時(shí)通過(guò)小樣試驗(yàn)再作驗(yàn)證藥液濾過(guò)及灌封系統(tǒng)無(wú)菌藥品的過(guò)濾及灌封系統(tǒng)必須驗(yàn)證計(jì)算機(jī)系統(tǒng)＊根據(jù)本企業(yè)生產(chǎn)劑型、品種、設(shè)備等具體情況確定驗(yàn)證范圍。3.驗(yàn)證機(jī)構(gòu)員或驗(yàn)證小組組員驗(yàn)證中各部門(mén)的職責(zé)驗(yàn)證室(驗(yàn)證辦公室)為驗(yàn)證委員會(huì)的辦事機(jī)構(gòu)。中的取樣、檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測(cè)、結(jié)果評(píng)價(jià)、起草驗(yàn)證報(bào)告、驗(yàn)證文件管理。準(zhǔn)，限度范圍及檢測(cè)方法，起草新品、新工藝的驗(yàn)證方案，并指導(dǎo)生產(chǎn)部門(mén)完成產(chǎn)品驗(yàn)證。第頁(yè)P(yáng)AGE3第頁(yè)P(yáng)AGE3PAGEPAGE3產(chǎn)有關(guān)的規(guī)程，收集驗(yàn)證資料、數(shù)據(jù)、會(huì)簽驗(yàn)證報(bào)告。設(shè)備操作、維護(hù)保養(yǎng)方面的培訓(xùn)，設(shè)備安裝和驗(yàn)證中提供技術(shù)服務(wù)。物料管理部：及時(shí)采購(gòu)供應(yīng)原輔料和包裝材料。驗(yàn)證和再驗(yàn)證。前期驗(yàn)證系指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過(guò)程、一個(gè)系統(tǒng)、一臺(tái)設(shè)備或一種材料在正式投入使用前進(jìn)行的，按照設(shè)定的驗(yàn)證方案進(jìn)行的驗(yàn)證。前驗(yàn)證是產(chǎn)品正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動(dòng)，是在該工藝正式投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。這一方式的驗(yàn)證通常適用于產(chǎn)品要求高，又沒(méi)有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢驗(yàn)不能確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過(guò)程。新品、新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入應(yīng)采用前期驗(yàn)證方式，不管新品屬于哪一類(lèi)劑型，前期驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝從開(kāi)發(fā)研究部門(mén)向生產(chǎn)部門(mén)轉(zhuǎn)移的必要條件，它是新品開(kāi)發(fā)研究計(jì)劃的終點(diǎn)，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。——新品新工藝前期驗(yàn)證的必要條件：驗(yàn)證前必須有比較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開(kāi)發(fā)研究資料。從現(xiàn)有的資料審查中應(yīng)能確信：配方的設(shè)計(jì)、篩選及優(yōu)選確已完成；——中試性生產(chǎn)已經(jīng)完成，關(guān)鍵的工藝及工藝變化變量已經(jīng)確定，相應(yīng)的參數(shù)控制限已經(jīng)摸清；——已有產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝方面的詳細(xì)技術(shù)資料，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性考察資料；——至少完成了一批試生產(chǎn)，從中試放大至試生產(chǎn)沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)明顯的“數(shù)據(jù)飄移”現(xiàn)象；為了使前期驗(yàn)證達(dá)到預(yù)計(jì)的結(jié)果，生產(chǎn)和管理人員在驗(yàn)證之前進(jìn)行必要的培訓(xùn)是至關(guān)重要的，他們應(yīng)當(dāng)了解所需驗(yàn)證的工藝及其要求，消除盲目性。第頁(yè)P(yáng)AGE4第頁(yè)P(yáng)AGE4PAGEPAGE4同步驗(yàn)證指生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，即從工藝實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)確立文件的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)期要求的活動(dòng)。其先決條件是：——有完善的取樣計(jì)劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分；——有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，方法的靈敏度及選擇性比較好；——對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)及把握。同步驗(yàn)證的實(shí)際概念即是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，在這種試生產(chǎn)可以同時(shí)獲得合格的產(chǎn)品和驗(yàn)證的結(jié)果即工藝的重現(xiàn)性和可靠性的依據(jù)。證，在此情況下，通過(guò)某些測(cè)定及工藝檢查所積累的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以證明正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗(yàn)證。當(dāng)有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時(shí)，可以采用這種驗(yàn)證方式進(jìn)行驗(yàn)證。同前期驗(yàn)證的幾個(gè)批的數(shù)據(jù)相比，其優(yōu)點(diǎn)是積累的資料比較豐富，從對(duì)大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析更可以看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性也更好?；仡櫺则?yàn)證的必要條件：——有至少6批符合要求的數(shù)據(jù)，有20批以上的數(shù)據(jù)更好；——檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，檢驗(yàn)的結(jié)果可以用數(shù)值表示，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；——批生產(chǎn)記錄符合GMP要求，記錄中有明確的工藝條件(如最終混合，如果設(shè)定的轉(zhuǎn)速，最終混合的時(shí)間沒(méi)有記錄，那么相應(yīng)批的檢驗(yàn)結(jié)果就不能用于統(tǒng)計(jì)分析；成品的含量測(cè)定出現(xiàn)了明顯的偏差，但批記錄中沒(méi)有任何偏差的說(shuō)明，這類(lèi)結(jié)果也不能用作回顧性驗(yàn)證)。——有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)，如原輔料標(biāo)準(zhǔn)、潔凈區(qū)級(jí)別、分析方法、微生物控制等。及質(zhì)量監(jiān)控計(jì)劃，以便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量進(jìn)行回顧性總結(jié)。第頁(yè)P(yáng)AGE5第頁(yè)P(yáng)AGE5PAGEPAGE5驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段后進(jìn)行的，旨在證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生飄移而進(jìn)行的驗(yàn)證。在下列情況下需進(jìn)行再驗(yàn)證：——工藝和有關(guān)規(guī)程變更；——質(zhì)量控制方法改變；——主要原輔料改變；——主要生產(chǎn)設(shè)備大修或更換；——程控設(shè)備生產(chǎn)一定周期后；——批次量數(shù)量級(jí)的變更；——趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差。但是有些關(guān)鍵的工藝，由于其對(duì)產(chǎn)品的安全性起著決定性作用，在設(shè)備和規(guī)程沒(méi)有變更的情況下也要求定期進(jìn)行再驗(yàn)證。如產(chǎn)品的滅菌釜，正常情況下須每年作1次再驗(yàn)證，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)每年至少應(yīng)作2次。再驗(yàn)證的內(nèi)容、重點(diǎn)及計(jì)劃應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況作出決定。詳見(jiàn)SOP6－001驗(yàn)證總則驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)潔凈廠房按98年GMP要求達(dá)到不同潔凈室（區(qū)）塵埃粒子數(shù)、微生物限度、壓差、溫濕度、照度、換氣次數(shù)、自凈時(shí)間等標(biāo)準(zhǔn),詳見(jiàn)SOP6－005施驗(yàn)證規(guī)程”公用工程純化水：除符合2000年藥典中純化水項(xiàng)下要求外，電導(dǎo)率≤ 2μs/cｍ、；微生物限度≤100CFU/ml,詳見(jiàn)純化水系統(tǒng)驗(yàn)證方案注射用水：除符合2000年藥典中注射用水要求外，電導(dǎo)率≤2μs/cｍ微生物限度≤10CFU/100ml,詳見(jiàn)注射用水系統(tǒng)驗(yàn)證方案；壓縮空氣系統(tǒng)：水分露點(diǎn) －20℃塵埃粒子 100級(jí)、10000級(jí)、100000微生物限度≤1CFU/m3第頁(yè)P(yáng)AGE6第頁(yè)P(yáng)AGE6PAGEPAGE6總油量≤0.1mg/m3詳見(jiàn)壓縮空氣系統(tǒng)系統(tǒng)驗(yàn)證方案檢驗(yàn)方法準(zhǔn)確度：試驗(yàn)的回收率一般要求在98%以上；精密度：試驗(yàn)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差一般＜2%；線性范圍：試驗(yàn)中相關(guān)系數(shù)Υ＞0.99。詳見(jiàn)SOP6－008檢驗(yàn)方法驗(yàn)證規(guī)程GMP驗(yàn)證包括安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。是否相符、與訂貨是否一致；根據(jù)工藝流程、安裝圖紙檢查設(shè)備的安裝情況，制定設(shè)備操作規(guī)程草案和有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。備或系統(tǒng)各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)達(dá)到設(shè)定要求運(yùn)行參數(shù)的穩(wěn)定性和運(yùn)行結(jié)果的重現(xiàn)性。詳見(jiàn)SOP6－003設(shè)備驗(yàn)證規(guī)程生產(chǎn)工藝的工藝條件、技術(shù)參數(shù)連續(xù)生產(chǎn)3批，其質(zhì)量達(dá)到預(yù)定要求；同步驗(yàn)證：老產(chǎn)品按原來(lái)的工藝條件和技術(shù)參數(shù)連續(xù)進(jìn)行生產(chǎn)3的產(chǎn)品，其質(zhì)量符合原來(lái)要求；回顧性驗(yàn)證：取10－20統(tǒng)計(jì)，證明原先工藝條件的適用性；能證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生飄移。詳見(jiàn)SOP6－007工藝驗(yàn)證規(guī)程清洗驗(yàn)證制劑設(shè)備：殘留組分≤10ppm第頁(yè)P(yáng)AGE7第頁(yè)P(yáng)AGE7PAGEPAGE7微生物限度＜50CFU/25cm25.6.2原料藥設(shè)備：殘留組分≤0.1%微生物限度＜50CFU/25cm2制定有關(guān)文件涉及驗(yàn)證文件包括驗(yàn)證管理文件、驗(yàn)證方案、設(shè)備操作規(guī)程等。具體文件有：驗(yàn)證總則 純化水系統(tǒng)驗(yàn)證方案檢驗(yàn)方法驗(yàn)證規(guī)程 注射用水系統(tǒng)驗(yàn)證方案設(shè)備驗(yàn)證規(guī)程 壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證方案工藝驗(yàn)證規(guī)程 固體制劑主要生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證方案清潔驗(yàn)證規(guī)程 無(wú)菌制劑主要生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證方案生產(chǎn)工藝規(guī)程 原料藥主要生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證方案批生產(chǎn)記錄 設(shè)備操作規(guī)程潔凈廠房驗(yàn)證方案 設(shè)備清潔規(guī)程空調(diào)凈化系統(tǒng) 設(shè)備清洗驗(yàn)證方案……驗(yàn)證進(jìn)度儀器設(shè)備的確認(rèn)根據(jù)技改進(jìn)度在土建完工后首先裝修化驗(yàn)室，并在年＿月＿日完成化驗(yàn)室儀器設(shè)備的確認(rèn)，因?yàn)槊總€(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目均需化驗(yàn)室出具數(shù)據(jù)。純化水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)在＿年＿月＿系統(tǒng)驗(yàn)證，可同時(shí)進(jìn)行，應(yīng)在2個(gè)月內(nèi)完成。設(shè)備在＿年＿月＿日開(kāi)始單機(jī)安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)。在＿年＿月＿日生產(chǎn)線系統(tǒng)調(diào)試前，水、電、氣應(yīng)全部到位。7.4工藝驗(yàn)證 新產(chǎn)品新工