抗生素的合理使用9課件

淺談抗菌藥物及臨床應(yīng)用

一、概念

抗生素抗菌藥物二、抗菌藥分類(lèi)及機(jī)制簡(jiǎn)介

天然——PG、PV

青霉素類(lèi)半合成耐酶：MET、OXA

廣譜：AMO、PIP強(qiáng)有效抗革蘭氏陰性桿菌青霉素一代:頭孢唑啉-內(nèi)酰胺類(lèi)頭孢菌素二代:頭孢呋辛三代:頭孢噻肟、曲松、哌酮、他啶四代:頭孢匹羅頭霉素類(lèi):頭孢西丁非典型碳青霉烯類(lèi):亞胺培南0-內(nèi)酰胺類(lèi)單環(huán)類(lèi):氨曲南氧頭孢烯類(lèi)：噻嗎靈

與酶抑制劑的復(fù)合劑（一)β-內(nèi)酰胺類(lèi)1、青霉素類(lèi)

天然青霉素(1940年)

耐酶青霉素(甲氧青霉素苯唑青霉素)

廣譜青霉素(氨芐青霉素、阿莫西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林)

抗革蘭氏陰性桿菌青霉素

福米西林、替莫西林

第二代頭孢菌素類(lèi)

頭孢呋辛酯（西力欣，力復(fù)樂(lè)）頭孢克洛（希克勞，可福樂(lè)）

第三代頭孢菌素

敏感菌排泄通道半衰期頭孢噻肟

腸桿菌科、流感桿菌、淋球菌腎（90±%）1.3h(凱福隆）

頭孢他定綠膿桿菌（最強(qiáng)）腎（90%）1.9h（復(fù)達(dá)欣）

頭孢哌酮綠膿桿菌膽道（70%）2h（先鋒必）

頭孢曲松流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌腎、膽道6-9h（羅氏芬）第四代頭孢菌素類(lèi)

頭孢匹羅頭孢吡肟頭孢菌素類(lèi)比較第一代G+（金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌）不穩(wěn)定

部分G—

（流感桿菌、肺炎桿菌）抗菌譜

酶穩(wěn)定性第二代G+G—

穩(wěn)定性

（流感桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌）第三代G—

抗菌譜拓寬，某些假單胞菌有效穩(wěn)定

G+

第四代G+G—

穩(wěn)定

3、與內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合劑

3種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的區(qū)別抑酶目標(biāo)他唑巴坦克拉維酸舒巴坦葡萄球菌產(chǎn)生青霉素酶+++++++++轉(zhuǎn)移性β-內(nèi)酰胺酶+++++++++染色體介導(dǎo)頭孢菌素酶+——超廣譜酶（ESBLs）++++++++4、碳青酶烯類(lèi)

泰能（亞胺培南-西司他?。┡聊崤嗄希吮秾帲┟懒_培南

泰能G+

、G—需氧菌及厭氧菌有極強(qiáng)活性對(duì)酶穩(wěn)定大多院內(nèi)難治性感染的耐藥菌有效PAE較明顯成人劑量每日2～3g，分2～3次VD5、其它?-內(nèi)酰胺類(lèi)頭霉素類(lèi)（頭孢西?。﹩苇h(huán)霉素類(lèi)（氨曲南）（二）多肽類(lèi)強(qiáng)效、窄譜殺菌劑耳、腎毒性突出僅適用于難治性MRSA、MRSE、腸球菌去甲萬(wàn)古霉素、穩(wěn)可信、多粘菌素B、替考拉寧穩(wěn)可信－抗菌作用機(jī)制

PBP細(xì)胞膜糖轉(zhuǎn)肽交叉連結(jié)合成中的粘肽連萬(wàn)古霉素轉(zhuǎn)糖作用被阻止阻斷交叉連結(jié)穩(wěn)可信(萬(wàn)古霉素)的殺菌機(jī)制與PBP無(wú)關(guān)（三）氨基糖苷類(lèi)

水溶性好，穩(wěn)定抗菌譜廣，PAE明顯對(duì)厭氧菌天然耐藥療效—毒性指數(shù)低，腎毒性和耳毒性一般聯(lián)合用藥特點(diǎn)（三）氨基糖苷類(lèi)

鏈霉素，慶大霉素，卡那霉素，妥布霉素阿米卡星（丁胺卡那霉素）奈替米星（力確新）抑制蛋白質(zhì)合成和釋放，細(xì)菌細(xì)胞膜通透性（四）大環(huán)內(nèi)酯及林可酰胺類(lèi)抗菌譜主要為

需氧G+、

G-菌（流感嗜血桿菌等）組織濃度＞血藥濃度，胞內(nèi)＞胞外對(duì)胞內(nèi)繁殖病原體（支原體、軍團(tuán)菌等）有良效有PAE其他非抗感染作用（五）喹諾酮類(lèi)口服吸收好，組織穿透力強(qiáng)、濃度高抗菌譜廣，尤其對(duì)G-桿菌活力高衣原體、支原體、軍團(tuán)菌和結(jié)核分支桿菌等有效半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，PAE明顯拮抗細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻斷DNA復(fù)制

喹諾酮類(lèi)藥物分類(lèi)及作用（六）抗真菌類(lèi)機(jī)制是直接損傷真菌的細(xì)胞膜，使其通透性發(fā)生改變兩性霉素B、氟康唑抗菌藥物及作用機(jī)制1.阻斷細(xì)胞壁的合成如b-內(nèi)酰胺類(lèi)、萬(wàn)古、替考拉寧4.阻斷RNADNA的合成喹諾酮類(lèi)、利福平2.損傷細(xì)胞漿膜影響通透性如多粘菌素、兩性霉素和制霉菌素、氟康唑5.影響葉酸代謝如磺胺類(lèi)、異菸肼、阿糖胞苷、新生霉素3..阻斷核糖體蛋白合成如氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素、紅和氯霉素乙胺丁醇抗菌藥物的活性分類(lèi) 抑菌劑殺菌劑（濃度依賴(lài)性）殺菌劑（時(shí)間依賴(lài)性）氯霉素

氨基糖苷類(lèi)

青霉素類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

氟喹諾酮類(lèi)

頭孢菌素類(lèi)磺胺藥

甲硝唑

其他β內(nèi)酰胺類(lèi)四環(huán)素類(lèi)

萬(wàn)古霉素三、抗菌藥物后效應(yīng)(PAE)

較滿(mǎn)意PAE中等度PAE氨基糖苷類(lèi)喹諾酮類(lèi)碳青霉稀類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)林可霉素第四代頭孢萬(wàn)古霉素四、細(xì)菌耐藥--全球性難題1920～1960年G+菌葡萄球菌鏈球菌1960～1970年G-菌銅綠假單胞等70年代末～今G+，G-菌

MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌

VRE耐萬(wàn)古霉素腸球菌

PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌

ESBLs 超廣譜-內(nèi)酰胺酶（G-）

AmpC誘導(dǎo)性-內(nèi)酰胺酶（G-）

（二）細(xì)菌耐藥的機(jī)制產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類(lèi)鈍化酶（乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶）紅霉素酯化酶（二）細(xì)菌耐藥的機(jī)制改變細(xì)胞膜通透性，使抗生素滲透障礙

--G-桿菌對(duì)青霉素有天然屏障作用（二）細(xì)菌耐藥的機(jī)制改變抗生素的作用靶位

―PBPs與抗生素的親和力降低或合成新PBPs—核糖體蛋白亞基或DNA旋轉(zhuǎn)酶發(fā)生突變（二）細(xì)菌耐藥的機(jī)制主動(dòng)泵出機(jī)制

1）MRSA，MRSE，MSSA?MRSA：MethicillinResistantStaphylococcusAureus

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSE：MethicillinresistantStaphylococcusEpidermidis

耐甲氧西林表皮葡萄球菌MSSA： MethicillinSensitiveStaphylococcusAureus

對(duì)甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌金葡菌的耐藥變遷PSSAPRSAMSSAMRSAVSSAVRSA1940年194350%198590+%197525%200160%2002年＜5%甲氧西林敏感金葡菌萬(wàn)古霉素敏感金葡菌MRSA發(fā)病率逐年升高廣泛流行多重耐藥難以控制MRSA耐藥機(jī)制

與細(xì)菌產(chǎn)生一種低親和力青霉素結(jié)合蛋白有關(guān)(PBP2a或PBP2’)mecA基因可以通過(guò)基因水平轉(zhuǎn)移獲得細(xì)胞壁細(xì)胞膜細(xì)胞漿PBPb-lactamMPBPPBPfemAAux.genesb-lactamMMPBP2ab-lactamMb-lactamM-Lactamaseb-Lactamaseb-Lactamaseb耐酶b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐酶b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素很難與PBP2a結(jié)合，因此在PBP失活的情況下，有賴(lài)于PBP2a的存在，細(xì)菌仍能合成完整的細(xì)胞壁。MRSA/MRSE獨(dú)特的耐藥機(jī)制 低親和力青霉素結(jié)合蛋白(PBP2a)產(chǎn)ESBLs菌株的耐藥特點(diǎn)ESBLs能分解氧亞氨基類(lèi)抗生素如:三代頭孢(頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢曲松)、四代頭孢以及單環(huán)酰胺類(lèi)的氨曲南產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)酶抑制劑復(fù)合藥、頭孢西丁部分敏感幾乎所有產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)IMP敏感AmpCβ-內(nèi)酰胺酶1、往往在抗生素治療過(guò)程中誘導(dǎo)產(chǎn)生，并有可能選擇出持續(xù)過(guò)度產(chǎn)生AmpCβ-內(nèi)酰胺酶的多重耐藥株。2、第三代頭孢菌素是這些酶的弱誘導(dǎo)劑，但具有選擇多重耐藥株的作用。3、所有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能解決AmpC酶，相反，克拉維酸是強(qiáng)誘導(dǎo)劑。AmpCβ-內(nèi)酰胺酶4、產(chǎn)生AmpCβ-內(nèi)酰胺酶的多重耐藥株不僅對(duì)第三代頭孢菌素耐藥，而且對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/酶抑制劑復(fù)合物也耐藥。目前大約30-50%腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸菌、沙雷氏菌等高產(chǎn)I型AmpC酶5、碳青霉烯類(lèi)抗生素對(duì)AmpC酶高度穩(wěn)定，四代頭孢有效五、抗菌藥的合理使用1、應(yīng)用適應(yīng)證確定的細(xì)菌或真菌感染，避免“保駕”2、藥物選擇和配伍

△敏感、活力強(qiáng)；耐藥特點(diǎn)

△避免同類(lèi)作用機(jī)制藥連用

△避免快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑合用五、抗菌藥的合理使用3、設(shè)計(jì)給藥方案和劑量

血半衰期、PAE、殺菌作用特點(diǎn)

△多數(shù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)最好給藥每6～8h一次

△氨基糖苷類(lèi)全日一次靜滴，耳腎毒性低

△喹諾酮類(lèi)多12h給藥一次藥物毒性作用與血藥濃度五、抗菌藥的合理使用△致病菌明確△致病菌不明確依據(jù)感染部位△重癥感染全面覆蓋原則△重癥耐藥菌感染降階梯治療策略4、具體方案

病原學(xué)治療起始經(jīng)驗(yàn)治療

青霉素頭孢霉素(1.2)新喹諾酮類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)肺炎球菌嗜血桿菌大腸、肺克綠膿桿菌厭氧菌支原體等嗜麥芽菌病原菌頭孢菌素喹諾酮類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯2、3代頭孢氨基糖苷酶抑劑合劑復(fù)達(dá)興、特治星、先鋒必特美丁、哌拉西林、

青霉素/復(fù)合甲硝唑林可霉素碳青酶烯四代喹諾酮

大環(huán)內(nèi)酯利副平喹諾酮類(lèi)

喹諾酮類(lèi)磺胺類(lèi)酶抑劑合劑如特美丁1）MRSA、MRSE治療原則

首選萬(wàn)古霉素（穩(wěn)可信）

機(jī)制

△抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

△改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性

△

阻礙細(xì)菌RNA的合成持續(xù)發(fā)熱MRSA/MRSE感染危險(xiǎn)因素感染(發(fā)燒)常規(guī)抗炎治療革蘭氏陽(yáng)性菌感染的臨床表現(xiàn)潛在真菌感染穩(wěn)可信原發(fā)疾病的治療如：抗腫瘤治療升白細(xì)胞治療抗真菌治療穩(wěn)可信－經(jīng)驗(yàn)性治療2）ESBLs治療原則

對(duì)嚴(yán)重感染，首選碳青霉烯類(lèi)(亞胺培南)

病情穩(wěn)定后改藥，根據(jù)藥敏結(jié)果選用氨基糖甙類(lèi)(阿米卡星、慶大霉素）、喹諾酮類(lèi)(環(huán)丙沙星），但喹諾酮類(lèi)抗生素在國(guó)內(nèi)的濫用，已使其敏感性降至50%左右2）ESBLs治療原則

可選用含酶抑制劑的抗生素復(fù)合制劑，但對(duì)高產(chǎn)酶株、同時(shí)產(chǎn)生AmpC酶菌株,

酶抑制劑療效不好可用頭霉素（頭孢西丁、頭孢替坦）但可導(dǎo)致對(duì)其他類(lèi)抗生素的耐藥性避免使用青霉素及三代頭孢類(lèi)抗生素3）AmpC治療原則對(duì)嚴(yán)重感染，首選碳青霉烯類(lèi)(亞胺培南)、四代頭孢菌素病情穩(wěn)定后改藥，根據(jù)藥敏結(jié)果選用氨基糖甙類(lèi)(阿米卡星、慶大霉素）、喹諾酮類(lèi)(環(huán)丙沙星）3）AmpC治療原則可用頭霉素（頭孢西丁、頭孢替坦）