ARB治療糖尿病腎病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)課件

ARB治療糖尿病腎病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)ARB治療糖尿病腎病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要內(nèi)容糖尿病腎病的流行病學(xué)糖尿病腎病的自然病程ARB治療糖尿病腎病的理論基礎(chǔ)ARB治療糖尿病腎病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)糖尿病腎病ARB應(yīng)用臨床實(shí)踐指南主要內(nèi)容糖尿病腎病的流行病學(xué)ARB的保護(hù)作用與阻斷RAS系統(tǒng)關(guān)系密切KlahrSandMorrisseyJJ.KidneyInt2000;57[Suppl75]:S7-14.ARB的保護(hù)作用與阻斷RAS系統(tǒng)關(guān)系密切KlahrSan在DN早期即出現(xiàn)腎臟組織RAS的激活和生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加血管緊張素Ⅱ和生長(zhǎng)因子可改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)，對(duì)腎臟細(xì)胞發(fā)揮促肥大作用，最終通過(guò)直接機(jī)制或通過(guò)釋放其它介質(zhì)導(dǎo)致纖維化RAS在糖尿病腎病進(jìn)展中的作用KidneyIntSuppl2002Dec;(82):8-11在DN早期即出現(xiàn)腎臟組織RAS的激活和生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加R血管緊張素II誘導(dǎo)的腎損傷的機(jī)制增高血壓、出球小動(dòng)脈壓力和腎小球囊內(nèi)壓增加腎小球系膜對(duì)大分子的內(nèi)流量增加蛋白尿小管-間質(zhì)損害增加醛固酮、鈉的重吸收刺激內(nèi)皮素，TGF-1、

PDGF（血小板衍生生長(zhǎng)因子）、PAI-1（纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）刺激了原癌基因的生長(zhǎng)增加NH3

產(chǎn)物（生長(zhǎng)，補(bǔ)充）血管緊張素II誘導(dǎo)的腎損傷的機(jī)制增高血壓、出球小動(dòng)脈壓力和腎改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過(guò)改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)積聚（減少產(chǎn)生，促進(jìn)降解），拮抗腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化

ARB延緩腎損害進(jìn)展的機(jī)制療效已被許多臨床循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)驗(yàn)證ARB延緩腎損害進(jìn)展的機(jī)制療效已被許多臨床循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)ARB在糖尿病患者使用的優(yōu)點(diǎn)減少UAE，防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展增強(qiáng)胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖代謝ARB抑制AT-Ⅱ，從而抑制腎組織局部多種細(xì)胞因子如TGF-β，PDGF等抑制腎小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等負(fù)電荷丟失，減低膜通透性，減少UAE不影響性功能和自主神經(jīng)功能ARB在糖尿病患者使用的優(yōu)點(diǎn)減少UAE，防止或延緩糖尿病腎病預(yù)防糖尿病腎病進(jìn)展的策略主要治療策略控制血壓，減少尿蛋白

阻斷RAS系統(tǒng)藥物的潛在特殊優(yōu)勢(shì)控制血糖低蛋白飲食減少尿蛋白以減慢GFR的衰退評(píng)估治療效果的有效指標(biāo)預(yù)防糖尿病腎病進(jìn)展的策略主要治療策略-

嚴(yán)格血壓控制

目標(biāo)BP<130/85mmHg<125/75mmHg(蛋白尿>1g/d)BP:130/80mmHg-蛋白尿控制

理想=0mg/d糖尿病腎病腎臟保護(hù)靶目標(biāo)-嚴(yán)格血壓控制糖尿病腎病腎臟保護(hù)靶目標(biāo)選擇糖尿病腎病治療藥物的原則不應(yīng)僅僅選擇降血脂、血糖的藥物應(yīng)選擇降低發(fā)病率及死亡率的藥物應(yīng)選擇阻斷RAS系統(tǒng)的藥物應(yīng)選擇成本效益比較高的藥物ExpertOpinPharmacother2001Nov;2(11):1805-16.選擇糖尿病腎病治療藥物的原則不應(yīng)僅僅選擇降血脂、血糖的藥物E降壓藥的選擇ACEIARBCCB降低血壓，減少蛋白尿保護(hù)腎功能，首選二氫吡啶類：擴(kuò)張入球小A，腎小球內(nèi)壓 升高加重蛋白尿非二氫吡啶類： 如硫氮卓酮，尼卡地平 擴(kuò)張出球小A，腎小球內(nèi) 壓降低，減少蛋白尿降壓藥的選擇ACEIARBCCB降低血壓，減少蛋白尿二氫吡啶血壓控制腎病GFR的影響0-2-4-6-8-10-12-1493

9598101104107110113116119r=0.69;P<0.05JNCⅥ130/85(100)140/90(106.6)UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均動(dòng)脈壓

MAP(mmHg)JNCⅦ120/80(93)BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.血壓控制腎病GFR的影響093959蛋白尿的治療問(wèn)題近期的臨床研究證實(shí):蛋白尿較基線水平降低30%可顯著延緩腎病的進(jìn)展PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,Detection,Elimination)報(bào)告認(rèn)為:

降壓藥物應(yīng)同時(shí)具備降血壓和減少蛋白尿的雙重功效CCB宜在聯(lián)合ACE/ARB基礎(chǔ)上使用二氫吡啶類CCB在一項(xiàng)研究中不能降低CV事件,而在聯(lián)用ACE抑制劑的研究中能降低CV事件,可能與ACEI/ARB對(duì)蛋白尿的改善有關(guān)蛋白尿的治療問(wèn)題近期的臨床研究證實(shí):蛋白尿較基線水平降低30早期糖尿病腎病階段進(jìn)行干預(yù)治療的重要性1型及2型早期糖尿病腎病階段：血壓正常、微量白蛋白尿在早期DN階段進(jìn)行干預(yù)治療可阻止、延緩DN的發(fā)展治療目標(biāo)：－降低尿白蛋白排泄率

－

防止微量白蛋白尿進(jìn)一步加重

－

將微量白蛋白尿降至正常范圍－延緩腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降速率早期糖尿病腎病階段進(jìn)行干預(yù)治療的重要性1型及2型早期糖尿病腎有效控制血壓明顯降低糖尿病患者蛋白尿延緩腎臟病變進(jìn)展減少糖尿病患者的心血管事件AmericanJournalofKidneyDisease,2000;36(3):646-661.ACEI/ARB延緩糖尿病患者腎臟損害共識(shí)有效控制血壓AmericanJournalofKidnPRIME厄貝沙坦發(fā)病率/死亡率評(píng)價(jià)項(xiàng)目PRogramforIrbesartanMortalityandMorbidityEvaluationsPRIME厄貝沙坦發(fā)病率/死亡率評(píng)價(jià)項(xiàng)目PRIME基本原理2型糖尿病患者的高血壓患病率高阻斷RAS對(duì)1型糖尿病腎病患者帶來(lái)的益處微量白蛋白尿是血管損傷的早期征象抗高血壓治療能減慢腎臟疾病的進(jìn)展，減少CVD的危險(xiǎn)性無(wú)明確資料顯示某一藥物類別有更明顯的優(yōu)勢(shì)在動(dòng)物模型中厄貝沙坦減輕腎小球損傷，保護(hù)腎功能臨床研究提示厄貝沙坦在2型糖尿病腎病患者中能有效控制血壓，保護(hù)腎功能以往的研究缺乏2型糖尿病腎病的硬終點(diǎn)資料PRIME基本原理2型糖尿病患者的高血壓患病率高PRIMEIRMA2IDNTAPRogramforIrbesartan

MortalityandMorbidityEvaluation微量白蛋白尿蛋白尿終末期腎病厄貝沙坦發(fā)病率／死亡率評(píng)價(jià)項(xiàng)目PRIMEIRMA2IDNTAPRogramforIPRIME

目的ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.IRMA2

證實(shí)厄貝沙坦預(yù)防或減慢對(duì)于早期的2型糖尿病腎病患者從微量白蛋白尿進(jìn)展到明顯的腎臟疾病的進(jìn)程IDNT

比較厄貝沙坦、氨氯地平和對(duì)照組對(duì)2型糖尿病腎病晚期患者的腎病進(jìn)展、總患病率和心血管事件死亡率的作用PRIME目的ParvingH-H,etal.N隨訪時(shí)間：2年厄貝沙坦150mg*厄貝沙坦300mg*對(duì)照組*IRMA2

研究設(shè)計(jì)590名高血壓、2型糖尿病和微量白蛋白尿

(白蛋白排泄率20~200μg/min)，腎功能正常的患者ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.治療(雙盲)5周初步篩選/入組* 聯(lián)用其它抗高血壓藥物治療(不包括ACEI，AIIRA和雙氫吡啶類CCB)以使各治療組獲得相同的目標(biāo)血壓隨訪時(shí)間：2年厄貝沙坦150mg*厄貝沙坦300IRMA2臨床終點(diǎn)評(píng)估ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.主要終點(diǎn)：出現(xiàn)明顯蛋白尿的時(shí)間(AER>200mg/min)次要終點(diǎn)：

AER改變尿白蛋白恢復(fù)正常(AER<20mg/min)

肌酐清除率改變凝血因子和脂質(zhì)代謝IRMA2臨床終點(diǎn)評(píng)估ParvingH-H,eta厄貝沙坦IRMA2的主要終點(diǎn)

明顯蛋白尿的進(jìn)展ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.141816121086420對(duì)照組

(n=201)150mg

(n=195)300mg

(n=194)9.75.214.9RRR=39%P=0.08RRR=70%P<0.001患者比例

(%)厄貝沙坦IRMA2的主要終點(diǎn)

明顯蛋白尿的進(jìn)展ParvinIRMA2

尿白蛋白排泄率恢復(fù)正常厄貝沙坦ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.354540302520151050對(duì)照組

(n=201)150mg

(n=195)300mg

(n=194)243421P=0.006患者比例

(%)IRMA2

尿白蛋白排泄率恢復(fù)正常厄貝沙坦ParvingIRMA2副作用心血管事件18(8.7)14(6.9)9(4.5)嚴(yán)重不良反應(yīng)47(22.8)32(15.8) 30(15.0)因副作用而中止試驗(yàn)19(9.2) 18(8.9) 11(5.5)對(duì)照組厄貝沙坦150mg厄貝沙坦300mg不良反應(yīng)發(fā)生率(%)ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.IRMA2副作用心血管事件IRMA2小結(jié)厄貝沙坦具有腎臟保護(hù)作用，且這一作用獨(dú)立于其降 壓作用之外厄貝沙坦300mg延緩從微量白蛋白尿發(fā)展到明顯 糖尿病腎病的危險(xiǎn)性降低70%厄貝沙坦300mg使更多患者尿白蛋白恢復(fù)正常厄貝沙坦安全性高，耐受性好厄貝沙坦組中非致命性心血管事件、嚴(yán)重的副作用的 發(fā)生率以及因嚴(yán)重副作用而中止試驗(yàn)的比例更低ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.IRMA2小結(jié)厄貝沙坦具有腎臟保護(hù)作用，且這一作用獨(dú)立于IDNT研究設(shè)計(jì)1,715名高血壓，2型糖尿病，尿蛋白3900mg/天的患者治療(雙盲)5周初篩/入選對(duì)照組*氨氯地平*最短隨訪時(shí)間：近2年

(平均隨訪時(shí)間為2.6年)厄貝沙坦** 聯(lián)用其它抗高血壓藥物治療(不包括ACEI，AIIRA，CCB)

以使得各治療組獲得相同的目標(biāo)血壓LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.IDNT研究設(shè)計(jì)1,715名高血壓，2型糖尿病，尿蛋IDNT臨床終點(diǎn)評(píng)估主要終點(diǎn)是以下各項(xiàng)的組合：血肌酐升高至基礎(chǔ)值的兩倍終末期腎病(透析，腎移植或血肌酐36mg/dL)各種原因?qū)е碌乃劳龃我K點(diǎn)是出現(xiàn)致死性或非致死性心血管事件的時(shí)間LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.IDNT臨床終點(diǎn)評(píng)估主要終點(diǎn)是以下各項(xiàng)的組合：LewisIDNT主要終點(diǎn)

進(jìn)展至血肌酐升高一倍，ESRD或死亡的時(shí)間LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.患者比例(%)061218243036424854隨訪時(shí)間(月)60010203040506070厄貝沙坦氨氯地平對(duì)照組RRR20%

P=0.02P=NSRRR23%

P=0.006IDNT主要終點(diǎn)

進(jìn)展至血肌酐升高一倍，ESRD或死亡的時(shí)間IDNT

進(jìn)展至血肌酐升高一倍的時(shí)間LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.061218243036424854隨訪時(shí)間(月)60010203040506070厄貝沙坦氨氯地平對(duì)照組RRR33%

P=0.003P=NSRRR37%

P<0.001患者比例(%)IDNT

進(jìn)展至血肌酐升高一倍的時(shí)間LewisEJetIDNT小結(jié)厄貝沙坦成功地降低了腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)及總死亡率，且這一作用獨(dú)立于其降壓作用之外與對(duì)照組比較，主要終點(diǎn)事件減少了20%與氨氯地平比較，盡管目標(biāo)血壓相似，但主要終點(diǎn)事件減少了23%各組間心血管事件的發(fā)生無(wú)明顯差異樣本大小及研究周期可能是無(wú)法檢測(cè)出各組差別的原因所有活性對(duì)照的高血壓研究結(jié)果均為中性厄貝沙坦安全性高，耐受性良好厄貝沙坦組SAE發(fā)生率更低LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.IDNT小結(jié)厄貝沙坦成功地降低了腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)及總死亡PRIME

結(jié)論P(yáng)RIME是關(guān)于2型糖尿病高血壓患者的患病率/死亡率的綜合性研究IRMA2試驗(yàn)證明，厄貝沙坦能預(yù)防或延緩早期糖尿病腎病 進(jìn)展至明顯的腎臟病變IDNT試驗(yàn)證明，厄貝沙坦在糖尿病腎臟病變的晚期能阻止 腎臟病變的進(jìn)一步發(fā)展和死亡厄貝沙坦對(duì)腎臟保護(hù)作用獨(dú)立于其降壓作用之外ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.PRIME結(jié)論P(yáng)RIME是關(guān)于2型糖尿病高血壓患者的患對(duì)RAAS系統(tǒng)阻斷的差異：ACEIvs.ARBBalcellsE,etal.AmJPhysiol1997;273(4Pt2):H1769-H1774.PetrieMC,etal.JAmCollCardiol2001;37:1056-1061.對(duì)RAAS系統(tǒng)阻斷的差異：ACEIvs.ARBBalcel糖尿病腎病特征：早期出現(xiàn)白蛋白尿，高血壓，CVD高危。糖尿病腎病目標(biāo)血壓值<130/80mmHg。糖尿病腎病患者無(wú)論伴或不伴高血壓，應(yīng)該使用ACEI或ARB。糖尿病腎病ACEI/ARB應(yīng)用臨床實(shí)踐指南糖尿病腎病特征：早期出現(xiàn)白蛋白尿，高血壓，CVD高危。糖尿病臨床評(píng)價(jià)目標(biāo)血壓首選藥物其他藥物BP≥130/80mmHg<130/80mmHgACEI或ARB利尿劑，β-阻滯劑CCBBP<130/80mmHgACEI或ARB糖尿病腎病ACEI/ARB應(yīng)用臨床實(shí)踐指南臨床評(píng)價(jià)目標(biāo)血壓首選藥物其他藥物BP≥130/80mmHg<大多數(shù)糖尿病腎病患者均合并高血壓。(A)高血壓與病程快速進(jìn)展密切相關(guān)。(A)為達(dá)至靶目標(biāo)常需同時(shí)服用多種降壓藥。(A)ACEI/ARB可改善1型及2型糖尿病微量白蛋白尿(白蛋白/肌酐30-300mg/g)，延緩病程進(jìn)展。(A)糖尿病腎病ACEI/ARB應(yīng)用臨床實(shí)踐指南大多數(shù)糖尿病腎病患者均合并高血壓。(A)糖尿病腎病ACEI/伴有臨床蛋白尿(雙氫吡啶類CCB可加重蛋白尿，不宜單獨(dú)應(yīng)用，可在聯(lián)合ACE/ARB基礎(chǔ)上使用。(A)糖尿病腎病ACEI/ARB應(yīng)用臨床實(shí)踐指南伴有臨床蛋白尿(雙氫吡啶類CCB可加重蛋白尿，不宜單獨(dú)應(yīng)用，ACEI和ARB任何一種藥物不能耐受時(shí)，可以用另一種代替，應(yīng)使用中劑量至大劑量的ACEI和ARB。(A)對(duì)于>55歲、有或沒(méi)有高血壓的患者，只要存在一項(xiàng)心血管疾病危險(xiǎn)因素（CVD病史、血脂異常、微量蛋白尿，或抽煙），除非有禁忌證，均應(yīng)考慮應(yīng)用ACEI/ARB以降低心血管事件。(A)糖尿病腎病ACEI/ARB應(yīng)用臨床實(shí)踐指南ACEI和ARB任何一種藥物不能耐受時(shí)，可以用另一種代替，應(yīng)對(duì)于明顯蛋白尿患者(白蛋白/肌酐500-1000mg/g)進(jìn)一步降低收縮壓水平。增加ACEI和ARB的劑量?？陕?lián)合使用ACEI和ARB。加用另一種降壓藥(利尿劑，β受體阻滯劑或CCB)。糖尿病腎病ACEI/ARB應(yīng)用臨床實(shí)踐指南對(duì)于明顯蛋白尿患者(白蛋白/肌酐500-1000mg/g)使用ACEI或ARB治療的病人，應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，GFR和血鉀。監(jiān)測(cè)血壓，GFR和血鉀間隙時(shí)間取決于基線水平。出現(xiàn)以下情況時(shí)，可以繼續(xù)使用ACEI或ARB。

4個(gè)月以上，GFR較基線值下降<30%

血鉀<5.5mmol/L糖尿病腎病ACEI/ARB應(yīng)用臨床實(shí)踐指南使用ACEI或ARB治療的病人，應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，GFR和血鉀。糖不使用謹(jǐn)慎使用ACEI妊娠血管水腫史ACEI引起的咳嗽對(duì)ACEI或ARB過(guò)敏未實(shí)行避孕的婦女雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄引起高鉀血癥的藥物ARB對(duì)ACEI或ARB過(guò)敏妊娠由ARB引起的咳嗽雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄引起高鉀血癥的藥物未實(shí)行避孕的婦女ACEI引起的血管水腫糖尿病腎病ACEI/ARB應(yīng)用臨床實(shí)踐指南不應(yīng)該使用ACEI和ARB，或謹(jǐn)慎使用的某些情況不使用謹(jǐn)慎使用ACEI妊娠未實(shí)行避孕的婦女ARB對(duì)ACEI或謝謝!謝謝!ARB治療糖尿病腎病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)ARB治療糖尿病腎病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要內(nèi)容糖尿病腎病的流行病學(xué)糖尿病腎病的自然病程ARB治療糖尿病腎病的理論基礎(chǔ)ARB治療糖尿病腎病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)糖尿病腎病ARB應(yīng)用臨床實(shí)踐指南主要內(nèi)容糖尿病腎病的流行病學(xué)ARB的保護(hù)作用與阻斷RAS系統(tǒng)關(guān)系密切KlahrSandMorrisseyJJ.KidneyInt2000;57[Suppl75]:S7-14.ARB的保護(hù)作用與阻斷RAS系統(tǒng)關(guān)系密切KlahrSan在DN早期即出現(xiàn)腎臟組織RAS的激活和生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加血管緊張素Ⅱ和生長(zhǎng)因子可改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)，對(duì)腎臟細(xì)胞發(fā)揮促肥大作用，最終通過(guò)直接機(jī)制或通過(guò)釋放其它介質(zhì)導(dǎo)致纖維化RAS在糖尿病腎病進(jìn)展中的作用KidneyIntSuppl2002Dec;(82):8-11在DN早期即出現(xiàn)腎臟組織RAS的激活和生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加R血管緊張素II誘導(dǎo)的腎損傷的機(jī)制增高血壓、出球小動(dòng)脈壓力和腎小球囊內(nèi)壓增加腎小球系膜對(duì)大分子的內(nèi)流量增加蛋白尿小管-間質(zhì)損害增加醛固酮、鈉的重吸收刺激內(nèi)皮素，TGF-1、

PDGF（血小板衍生生長(zhǎng)因子）、PAI-1（纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）刺激了原癌基因的生長(zhǎng)增加NH3

產(chǎn)物（生長(zhǎng)，補(bǔ)充）血管緊張素II誘導(dǎo)的腎損傷的機(jī)制增高血壓、出球小動(dòng)脈壓力和腎改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過(guò)改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)積聚（減少產(chǎn)生，促進(jìn)降解），拮抗腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化

ARB延緩腎損害進(jìn)展的機(jī)制療效已被許多臨床循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)驗(yàn)證ARB延緩腎損害進(jìn)展的機(jī)制療效已被許多臨床循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)ARB在糖尿病患者使用的優(yōu)點(diǎn)減少UAE，防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展增強(qiáng)胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖代謝ARB抑制AT-Ⅱ，從而抑制腎組織局部多種細(xì)胞因子如TGF-β，PDGF等抑制腎小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等負(fù)電荷丟失，減低膜通透性，減少UAE不影響性功能和自主神經(jīng)功能ARB在糖尿病患者使用的優(yōu)點(diǎn)減少UAE，防止或延緩糖尿病腎病預(yù)防糖尿病腎病進(jìn)展的策略主要治療策略控制血壓，減少尿蛋白

阻斷RAS系統(tǒng)藥物的潛在特殊優(yōu)勢(shì)控制血糖低蛋白飲食減少尿蛋白以減慢GFR的衰退評(píng)估治療效果的有效指標(biāo)預(yù)防糖尿病腎病進(jìn)展的策略主要治療策略-

嚴(yán)格血壓控制

目標(biāo)BP<130/85mmHg<125/75mmHg(蛋白尿>1g/d)BP:130/80mmHg-蛋白尿控制

理想=0mg/d糖尿病腎病腎臟保護(hù)靶目標(biāo)-嚴(yán)格血壓控制糖尿病腎病腎臟保護(hù)靶目標(biāo)選擇糖尿病腎病治療藥物的原則不應(yīng)僅僅選擇降血脂、血糖的藥物應(yīng)選擇降低發(fā)病率及死亡率的藥物應(yīng)選擇阻斷RAS系統(tǒng)的藥物應(yīng)選擇成本效益比較高的藥物ExpertOpinPharmacother2001Nov;2(11):1805-16.選擇糖尿病腎病治療藥物的原則不應(yīng)僅僅選擇降血脂、血糖的藥物E降壓藥的選擇ACEIARBCCB降低血壓，減少蛋白尿保護(hù)腎功能，首選二氫吡啶類：擴(kuò)張入球小A，腎小球內(nèi)壓 升高加重蛋白尿非二氫吡啶類： 如硫氮卓酮，尼卡地平 擴(kuò)張出球小A，腎小球內(nèi) 壓降低，減少蛋白尿降壓藥的選擇ACEIARBCCB降低血壓，減少蛋白尿二氫吡啶血壓控制腎病GFR的影響0-2-4-6-8-10-12-1493

9598101104107110113116119r=0.69;P<0.05JNCⅥ130/85(100)140/90(106.6)UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均動(dòng)脈壓

MAP(mmHg)JNCⅦ120/80(93)BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.血壓控制腎病GFR的影響093959蛋白尿的治療問(wèn)題近期的臨床研究證實(shí):蛋白尿較基線水平降低30%可顯著延緩腎病的進(jìn)展PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,Detection,Elimination)報(bào)告認(rèn)為:

降壓藥物應(yīng)同時(shí)具備降血壓和減少蛋白尿的雙重功效CCB宜在聯(lián)合ACE/ARB基礎(chǔ)上使用二氫吡啶類CCB在一項(xiàng)研究中不能降低CV事件,而在聯(lián)用ACE抑制劑的研究中能降低CV事件,可能與ACEI/ARB對(duì)蛋白尿的改善有關(guān)蛋白尿的治療問(wèn)題近期的臨床研究證實(shí):蛋白尿較基線水平降低30早期糖尿病腎病階段進(jìn)行干預(yù)治療的重要性1型及2型早期糖尿病腎病階段：血壓正常、微量白蛋白尿在早期DN階段進(jìn)行干預(yù)治療可阻止、延緩DN的發(fā)展治療目標(biāo)：－降低尿白蛋白排泄率

－

防止微量白蛋白尿進(jìn)一步加重

－

將微量白蛋白尿降至正常范圍－延緩腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降速率早期糖尿病腎病階段進(jìn)行干預(yù)治療的重要性1型及2型早期糖尿病腎有效控制血壓明顯降低糖尿病患者蛋白尿延緩腎臟病變進(jìn)展減少糖尿病患者的心血管事件AmericanJournalofKidneyDisease,2000;36(3):646-661.ACEI/ARB延緩糖尿病患者腎臟損害共識(shí)有效控制血壓AmericanJournalofKidnPRIME厄貝沙坦發(fā)病率/死亡率評(píng)價(jià)項(xiàng)目PRogramforIrbesartanMortalityandMorbidityEvaluationsPRIME厄貝沙坦發(fā)病率/死亡率評(píng)價(jià)項(xiàng)目PRIME基本原理2型糖尿病患者的高血壓患病率高阻斷RAS對(duì)1型糖尿病腎病患者帶來(lái)的益處微量白蛋白尿是血管損傷的早期征象抗高血壓治療能減慢腎臟疾病的進(jìn)展，減少CVD的危險(xiǎn)性無(wú)明確資料顯示某一藥物類別有更明顯的優(yōu)勢(shì)在動(dòng)物模型中厄貝沙坦減輕腎小球損傷，保護(hù)腎功能臨床研究提示厄貝沙坦在2型糖尿病腎病患者中能有效控制血壓，保護(hù)腎功能以往的研究缺乏2型糖尿病腎病的硬終點(diǎn)資料PRIME基本原理2型糖尿病患者的高血壓患病率高PRIMEIRMA2IDNTAPRogramforIrbesartan

MortalityandMorbidityEvaluation微量白蛋白尿蛋白尿終末期腎病厄貝沙坦發(fā)病率／死亡率評(píng)價(jià)項(xiàng)目PRIMEIRMA2IDNTAPRogramforIPRIME

目的ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.IRMA2

證實(shí)厄貝沙坦預(yù)防或減慢對(duì)于早期的2型糖尿病腎病患者從微量白蛋白尿進(jìn)展到明顯的腎臟疾病的進(jìn)程IDNT

比較厄貝沙坦、氨氯地平和對(duì)照組對(duì)2型糖尿病腎病晚期患者的腎病進(jìn)展、總患病率和心血管事件死亡率的作用PRIME目的ParvingH-H,etal.N隨訪時(shí)間：2年厄貝沙坦150mg*厄貝沙坦300mg*對(duì)照組*IRMA2

研究設(shè)計(jì)590名高血壓、2型糖尿病和微量白蛋白尿

(白蛋白排泄率20~200μg/min)，腎功能正常的患者ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.治療(雙盲)5周初步篩選/入組* 聯(lián)用其它抗高血壓藥物治療(不包括ACEI，AIIRA和雙氫吡啶類CCB)以使各治療組獲得相同的目標(biāo)血壓隨訪時(shí)間：2年厄貝沙坦150mg*厄貝沙坦300IRMA2臨床終點(diǎn)評(píng)估ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.主要終點(diǎn)：出現(xiàn)明顯蛋白尿的時(shí)間(AER>200mg/min)次要終點(diǎn)：

AER改變尿白蛋白恢復(fù)正常(AER<20mg/min)

肌酐清除率改變凝血因子和脂質(zhì)代謝IRMA2臨床終點(diǎn)評(píng)估ParvingH-H,eta厄貝沙坦IRMA2的主要終點(diǎn)

明顯蛋白尿的進(jìn)展ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.141816121086420對(duì)照組

(n=201)150mg

(n=195)300mg

(n=194)9.75.214.9RRR=39%P=0.08RRR=70%P<0.001患者比例

(%)厄貝沙坦IRMA2的主要終點(diǎn)

明顯蛋白尿的進(jìn)展ParvinIRMA2

尿白蛋白排泄率恢復(fù)正常厄貝沙坦ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.354540302520151050對(duì)照組

(n=201)150mg

(n=195)300mg

(n=194)243421P=0.006患者比例

(%)IRMA2

尿白蛋白排泄率恢復(fù)正常厄貝沙坦ParvingIRMA2副作用心血管事件18(8.7)14(6.9)9(4.5)嚴(yán)重不良反應(yīng)47(22.8)32(15.8) 30(15.0)因副作用而中止試驗(yàn)19(9.2) 18(8.9) 11(5.5)對(duì)照組厄貝沙坦150mg厄貝沙坦300mg不良反應(yīng)發(fā)生率(%)ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.IRMA2副作用心血管事件IRMA2小結(jié)厄貝沙坦具有腎臟保護(hù)作用，且這一作用獨(dú)立于其降 壓作用之外厄貝沙坦300mg延緩從微量白蛋白尿發(fā)展到明顯 糖尿病腎病的危險(xiǎn)性降低70%厄貝沙坦300mg使更多患者尿白蛋白恢復(fù)正常厄貝沙坦安全性高，耐受性好厄貝沙坦組中非致命性心血管事件、嚴(yán)重的副作用的 發(fā)生率以及因嚴(yán)重副作用而中止試驗(yàn)的比例更低ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.IRMA2小結(jié)厄貝沙坦具有腎臟保護(hù)作用，且這一作用獨(dú)立于IDNT研究設(shè)計(jì)1,715名高血壓，2型糖尿病，尿蛋白3900mg/天的患者治療(雙盲)5周初篩/入選對(duì)照組*氨氯地平*最短隨訪時(shí)間：近2年

(平均隨訪時(shí)間為2.6年)厄貝沙坦** 聯(lián)用其它抗高血壓藥物治療(不包括ACEI，AIIRA，CCB)

以使得各治療組獲得相同的目標(biāo)血壓LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.IDNT研究設(shè)計(jì)1,715名高血壓，2型糖尿病，尿蛋IDNT臨床終點(diǎn)評(píng)估主要終點(diǎn)是以下各項(xiàng)的組合：血肌酐升高至基礎(chǔ)值的兩倍終末期腎病(透析，腎移植或血肌酐36mg/dL)各種原因?qū)е碌乃劳龃我K點(diǎn)是出現(xiàn)致死性或非致死性心血管事件的時(shí)間LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.IDNT臨床終點(diǎn)評(píng)估主要終點(diǎn)是以下各項(xiàng)的組合：LewisIDNT主要終點(diǎn)

進(jìn)展至血肌酐升高一倍，ESRD或死亡的時(shí)間LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.患者比例(%)061218243036424854隨訪時(shí)間(月)60010203040506070厄貝沙坦氨氯地平對(duì)照組RRR20%

P=0.02P=NSRRR23%

P=0.006IDNT主要終點(diǎn)

進(jìn)展至血肌酐升高一倍，ESRD或死亡的時(shí)間IDNT

進(jìn)展至血肌酐升高一倍的時(shí)間LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.061218243036424854隨訪時(shí)間(月)60010203040506070厄貝沙坦氨氯地平對(duì)照組RRR33%

P=0.003P=NSRRR37%

P<0.001患者比例(%)IDNT

進(jìn)展至血肌酐升高一倍的時(shí)間LewisEJetIDNT小結(jié)厄貝沙坦成功地降低了腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)及總死亡率，且這一作用獨(dú)立于其降壓作用之外與對(duì)照組比較，主要終點(diǎn)事件減少了20%與氨氯地平比較，盡管目標(biāo)血壓相似，但主要終點(diǎn)事件減少了23%各組間心血管事件的發(fā)生無(wú)明顯差異樣本大小及研究周期可能是無(wú)法檢測(cè)出各組差別的原因所有活性對(duì)照的高血壓研究結(jié)果均為中性厄貝沙坦安全性高，耐受性良好厄貝沙坦組SAE發(fā)生率更低LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.IDNT小結(jié)厄貝沙坦成功地降低了腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)及總死亡PRIME

結(jié)論P(yáng)RIME是關(guān)于2型糖尿病高血壓患者的患病率/死亡率的綜合性研究IRMA2試驗(yàn)證明，厄貝沙坦能預(yù)防或延緩早期糖尿病腎病 進(jìn)展至明顯的腎臟病變IDNT試驗(yàn)證明，厄貝沙坦在糖尿病腎臟病變的晚期能阻止 腎臟病變的進(jìn)一步發(fā)展和死亡厄貝沙坦對(duì)腎臟保護(hù)作用獨(dú)立于其降壓作用之外ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.PRIME結(jié)論P(yáng)RIME是關(guān)于2型糖尿病高血壓患者的患對(duì)RAAS系統(tǒng)阻斷的