慢髓細(xì)胞白血病CMLChronicmyelocyticleukemiaCML

慢髓細(xì)胞白血病CMLChronicmyelocyticleukemiaCML定義：造血系統(tǒng)惡性腫瘤之一，屬造血干細(xì)胞惡性克隆增生性疾病，臨床上癥狀輕微，以脾臟明顯腫大，甚至巨脾為首發(fā)表現(xiàn)，外周血中白細(xì)胞顯著增多為特征。一、臨床表現(xiàn)早期可無(wú)自覺(jué)癥狀全身癥狀：消瘦乏力，代謝亢進(jìn)，基礎(chǔ)代謝增高，多汗盜汗，低熱等，眼底出血滲血白細(xì)胞淤滯癥：白細(xì)胞極度增加>20萬(wàn)/ml時(shí)發(fā)生，表現(xiàn)為呼吸窘迫、頭暈、語(yǔ)言不清、CNS出血，陰莖異常勃起等肝脾淋巴結(jié)腫大：脾腫大最顯著的是慢粒骨骼疼痛：胸骨壓痛，肋骨等合并癥：慢粒急變+骨髓纖維化二、實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：1.貧血：早期無(wú)，輕—逐漸加重2.白細(xì)胞：增多，10～100萬(wàn)，各個(gè)階段都有，主要中幼以后，嗜酸嗜堿細(xì)胞增高，原始細(xì)胞<10%3.血小板：正?；蛟龆唷砥跍p少（白血病中只有慢粒血小板增多）骨髓：1.粒系極度度增生，最顯著（血液病中）：粒/紅比顯著增高10-50：12.各個(gè)階段都有，主要中幼以后，原始細(xì)胞<10%3.巨核細(xì)胞正?；蛟龆唷砥跍p少，紅系相對(duì)減少4.可見(jiàn)Gaucher樣細(xì)胞（噬血細(xì)胞）5.NAP下降：急變時(shí)升高PH’染色體：t（9，22）（q34：q11）→bcr/abl融合基因→P210→酪氨酸激酶活性約90%陽(yáng)性，陽(yáng)性預(yù)后好，陰性預(yù)后差，可以出現(xiàn)于其他細(xì)胞（幼紅，巨核），也可見(jiàn)于骨髓增殖性疾?。ü抢w，原發(fā)性血小板增多癥）NAP下降（AKP）三、診斷臨床表現(xiàn)血象、骨髓象NAP（AKP）ph’染色體分期標(biāo)準(zhǔn)（1989白血病會(huì)議）慢性期：1.臨床表現(xiàn)：無(wú)癥狀或有低熱乏力多汗體重減輕等癥狀和脾腫大2.血象：白細(xì)胞增加，中幼以后，原始細(xì)胞<5-10%,嗜酸嗜堿細(xì)胞增多，可有少量幼紅細(xì)胞3.骨髓：增生極度活躍，以粒系增生為主，中幼一下，原始細(xì)胞<10%4.有ph’染色體陽(yáng)性5.CFU-GM：集落和/或集簇較正常明顯增加加速期：具有下列之二者，考慮為加速期1.不明原因的發(fā)熱貧血出血加重，和/或骨骼疼痛2.脾臟進(jìn)行性腫大3.非藥物引起的血小板進(jìn)行性下降或增高4.原始細(xì)胞（I+II型）在血和/或骨髓中>10%5.外周血嗜堿細(xì)胞>20%6.骨髓中有顯著的膠原纖維增生7.出現(xiàn)ph’以外的其他染色體異常8.對(duì)傳統(tǒng)的抗慢粒藥物治療無(wú)效9.CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增加，或集簇/集落增加急變期：具有下列之一者1.原始細(xì)胞（I+II型）或原淋+幼淋或原單+幼單，在外周血或骨髓中>20%2.外周血中原粒+早幼粒>30%3.骨髓中原粒+早幼粒>50%4.有髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)四、鑒別診斷類(lèi)白血病反應(yīng)：1.可找到原發(fā)病如嚴(yán)重感染、腫瘤等，原發(fā)病清楚后類(lèi)白血病反應(yīng)消失2.白細(xì)胞增高往往<5萬(wàn)，可見(jiàn)中毒顆粒和空泡3.骨髓改變不大，接近成熟的幼稚細(xì)胞增多4.ph’染色體隱性5.NAP顯著增高骨髓纖維化：1.血象可見(jiàn)幼紅幼粒細(xì)胞甚至巨核細(xì)胞，成熟紅細(xì)胞異型性，可見(jiàn)淚滴樣紅細(xì)胞，白細(xì)胞往往<3萬(wàn)2.NAP增高3.骨髓表現(xiàn)干抽，活檢見(jiàn)大量膠原纖維增生4.脾穿刺顯示髓外造血其他原因引起脾腫大如肝硬化，瘧疾，脾亢等五、治療（中位生存期40個(gè)月）羥基脲：2～4g/d白細(xì)胞<2萬(wàn)則減半<1萬(wàn)則維持量0.5～1.0g/d(副作用小，作用于S期，抑制DNA合成，起效快，持續(xù)時(shí)間短)干擾素a：300萬(wàn)～900萬(wàn)U/d皮下或肌肉注射，每周3-7次，持續(xù)數(shù)月～2年格列衛(wèi)（STI571,伊馬替尼）：酪氨酸蛋白激酶抑制劑→逆轉(zhuǎn)bcr/abl基因→ph‘轉(zhuǎn)陰(療效：慢性期>加速期>急變期,劑量：300mg～800mg/d)造血干細(xì)胞移植：3-5年生存率60%慢粒急變：按急性白血病治療，仍預(yù)后差慢性粒細(xì)胞白血病治療2008CCNCML治療指南演變A伊馬替尼I類(lèi)推薦為CML的一線(xiàn)治療B干擾素不再推薦作為CML的主要治療選擇C刪去（2007NCCN）關(guān)于異基因造血干細(xì)胞移植作為CML一線(xiàn)治療的推薦D尼羅替尼作為CML二線(xiàn)治療的選擇停格列衛(wèi)治療后復(fù)發(fā)12例CML-CP患者獲得CMR后停藥，隨診中位時(shí)間15個(gè)月：6例停藥后5例分子學(xué)復(fù)發(fā)，6例仍處于CMR體外研究提示靜止期CML干細(xì)胞對(duì)IM耐藥目前認(rèn)為有效者應(yīng)持續(xù)用藥格列衛(wèi)耐藥的定義耐藥：指治療無(wú)效或獲效后繼續(xù)治療中復(fù)發(fā)者+3月未達(dá)CHR+6月未達(dá)MCyR+12月未達(dá)CCyR任何時(shí)間PH+↑>30%或Q-PCR↑1log或進(jìn)展格列衛(wèi)耐藥的機(jī)制Bcr/abl相關(guān)性：基因擴(kuò)增、基因突變Bcr/abl不相關(guān)性：附加染色體異常MDR-PGP高密度表達(dá)a1-酸性糖蛋白↑針對(duì)Bcr/abl異常擴(kuò)增的耐藥—增加劑量針對(duì)Bcr/abl突變引起的耐藥---DasatinibNilotinib格列衛(wèi)治療小結(jié)ACML-CP格列衛(wèi)首選BCML-AP、BP及格列衛(wèi)耐藥或不能耐受者首選Allo-HSCT或第二代酪氨酸激酶抑制劑C格列衛(wèi)安全性高，不良反應(yīng)大可恢復(fù)，但妊娠期，哺乳期婦女不宜D獲效后不宜停藥，合并免疫治療有望清除MRDAP和BP治療A首選伊馬替尼（IM）600-800mg/d，疾病控制后如有合適供者→盡早行allo-HSCTB若存在IM耐藥或無(wú)合適供體→按AL治療，但緩解率低，緩解期短。CML療效判斷標(biāo)準(zhǔn)血液學(xué)緩解細(xì)胞遺傳學(xué)緩解分子生物學(xué)緩解完全緩解（CHR）完全緩解（CCyR）：完全緩解（CMoR）：ph=0測(cè)不到Bcr/abl轉(zhuǎn)錄子WBC<10*109/L部分緩解（PCyR）：PLT<450*109/Lph1~35%外周血無(wú)髓性主要緩解（MCyR）：主要緩解（MMoR）：不成熟細(xì)胞CCyR+PCyR較治療前下降≥3log無(wú)癥狀及陽(yáng)性體征微緩解（minorCyR）：脾不可觸及ph36~90%慢性淋巴細(xì)胞白血病

chroniclymphocyticleukemiaCLLCLL是一種CD5+B淋巴細(xì)胞在外周血骨髓及淋巴結(jié)，肝脾聚集為特征的惡性血液病，是西方國(guó)家最常見(jiàn)的白血病WHO分型中，CLL一般僅限于腫瘤性B細(xì)胞疾病，而既往的T細(xì)胞CLL現(xiàn)稱(chēng)為T(mén)幼稚淋巴細(xì)胞白血病（T-PLL）臨床表現(xiàn)一、一般表現(xiàn)：疲倦，乏力，不適感→消瘦，發(fā)熱，盜汗等二、淋巴結(jié)和肝脾腫大三、自身免疫表現(xiàn)：AIHA，ITP，PRCA四、其他：腎病綜合癥等副腫瘤表現(xiàn)Richter綜合癥二重腫瘤如AML,MDS,肺癌等實(shí)驗(yàn)室檢查一、外周血象國(guó)際工作組（IWCLL）標(biāo)準(zhǔn)：淋巴細(xì)胞≥5*109/L，至少持續(xù)3個(gè)月以上白血病細(xì)胞形態(tài)特征為小的成熟淋巴細(xì)胞，偶見(jiàn)原始淋巴細(xì)胞，少量幼稚或不典型細(xì)胞，幼稚淋巴細(xì)胞最高可占淋巴細(xì)胞55%，若>55%,則診斷B細(xì)胞PLL（B-PLL）二、骨髓和淋巴結(jié)檢查BM常規(guī)：淋巴細(xì)胞≥40%，以成熟淋巴細(xì)胞為主BM活檢：CLL細(xì)胞浸潤(rùn)呈間質(zhì)型，結(jié)節(jié)型，混合型和彌漫型，混合型最常見(jiàn)，彌漫型預(yù)后最差淋巴結(jié)活檢：CLL細(xì)胞多呈彌漫性浸潤(rùn)三，免疫分型腫瘤性B淋巴細(xì)胞呈單克隆性，只表達(dá)κ或λ輕鏈中的一種CD5、CD19、CD23、CD27、CD43陽(yáng)性SmIg、CD20弱陽(yáng)性FMC7、CD22、CD79b弱陽(yáng)性或陰性CD10陰性CLL診斷的免疫表型積分系統(tǒng)

標(biāo)志積分10SmIg弱強(qiáng)CD5陽(yáng)性陰性CD23陽(yáng)性陰性FMC7陰性陽(yáng)性CD22或CD79b弱強(qiáng)注：CLL≥3分，其他B細(xì)胞腫瘤<3分CLL與其他淋巴瘤的免疫表型鑒別抗原CLLMCLSLVLFLCD5++++__CD10_+_++注：SLVL：伴循環(huán)或毛淋巴細(xì)胞的脾邊緣帶淋巴瘤四、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)

CLL的預(yù)后因素相關(guān)預(yù)后預(yù)后良好預(yù)后不良DNA測(cè)序IgVH突變>2%突變<2%流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD38>30%陰性陽(yáng)性ZAP-70陰性陽(yáng)性間期細(xì)胞遺傳學(xué)（FISH）預(yù)后不良預(yù)后中等預(yù)后良好t（11q；v）del（11q）del（17p）正常核型+12del（13q）診斷與鑒別診斷一、診斷IWCLL標(biāo)準(zhǔn)1、CLL時(shí)淋巴細(xì)胞絕對(duì)值≥5*109/L且至少持續(xù)3個(gè)月以上，具有CLL免疫表型特征2、雖然外周血淋巴細(xì)胞<5*109/L,但有典型骨髓浸潤(rùn)引起的血細(xì)胞減少及典型的CLL免疫表型特征二鑒別診斷1.反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增多癥2.淋巴瘤白血病3.幼淋巴細(xì)胞白血?。≒LL）4.毛細(xì)胞白血病（HCL）臨床分期Binet分期分期標(biāo)準(zhǔn)中位存活期（年）AHb≥100g/L，Plt≥100*109/L受累淋巴結(jié)區(qū)<3個(gè)>10BHb≥100g/L，Plt≥100*109/L受累淋巴結(jié)區(qū)≥3個(gè)7CHb<100g/L或Plt<100*109/L不考慮受累淋巴結(jié)區(qū)的數(shù)目2~5Rai分期分期標(biāo)準(zhǔn)危險(xiǎn)分級(jí)中位存活（年）0淋巴細(xì)胞增多，外周血淋巴細(xì)胞>5*109/L，骨髓淋巴細(xì)胞>40%低危>10I0期伴淋巴結(jié)腫大中危7~9II0~I期伴脾大、肝大或肝脾大中危7~9III0~II期伴Hb<110g/l或紅細(xì)胞壓積<33%高危1.5~5IV0~III期伴血小板<10萬(wàn)/ul高危1.5~5慢淋治療

CLL治療指證的建議

一般實(shí)踐臨床試驗(yàn)Rai0期治療不*RQBinetA期治療不*RQBinetB期或RaiI/II期治療可能*可能*BinetC期或RaiIII/IV期治療是是疾病活動(dòng)/進(jìn)展治療是是無(wú)疾病活動(dòng)/進(jìn)展治療不RQ注：RQ：根據(jù)研究要求；*如疾病活動(dòng)，則需要治療（一）化學(xué)治療1.烷化劑苯丁酸氮芥（CLB）環(huán)磷酰胺（CTX）2.核苷酸類(lèi)似物：氟達(dá)拉濱（FLU）3.聯(lián)合化療：COP,CHOP,FC（二）免疫治療1.利妥昔單抗（rituximab）抗CD20單抗2.阿侖單抗（cath-IH）抗CD52單抗（三）化學(xué)免疫治療：FR,FCR—療效最好（四）造血干細(xì)胞移植（HSCT）（五）放射治療：出現(xiàn)壓迫癥狀時(shí)（六）并發(fā)癥治療NCCN指南推薦方案

無(wú)del（17p）的CLL一線(xiàn)治療方案年齡≥70歲苯丁酸氮芥±強(qiáng)的松苯達(dá)莫司汀COP阿侖單抗利妥昔單抗F±R年齡<70歲或雖≥